TAKADOL 100 mg, comprimé effervescent sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TAKADOL 100 mg, comprimé effervescent sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate detramadol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......100 mg

Pour un comprimé effervescent sécable.

Excipients à effet notoire : aspartam, lactose et sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé effervescent sécable.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des douleurs modérées à intenses de l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose devra être adaptée à l’intensité de la douleur et à lasensibilité individuelle de chaque patient.

La posologie minimale efficace doit généralement être utilisée.

Ce médicament contenant 100 mg de tramadol est indiqué en premier lieudans les douleurs intenses. En cas de douleurs moins intenses, il estrecommandé de prendre 50 mg de tramadol, soit un demi-comprimé.

Douleurs aiguës :

La dose d’attaque est de 100 mg (1 comprimé effervescent) suivie de50 ou 100 mg (1/2 ou 1 comprimé effervescent) toutes les 4–6 heures sansdépasser 400 mg/24 h (4 comprimés effervescents).

Douleurs chroniques :

La dose d'attaque est de 50 ou 100 mg (1/2 ou 1 comprimé effervescent)suivie de 50 ou 100 mg (1/2 ou 1 comprimé effervescent) toutes les 4–6heures sans dépasser 400 mg/24 h (4 comprimés effervescents).

Patients âgés

Une adaptation posologique n'est habituellement pas nécessaire chez lespatients âgés de moins de 75 ans, en l’absence d'insuffisance hépatique ourénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans,l’élimi­nation du produit peut être retardée. C’est pourquoi l'intervallepo­sologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction des besoins dupatient.

Insuffisance rénale/dialyse et insuffisance hépatique

L'élimination du tramadol est retardée chez les insuffisants rénaux et/ouhépatiques. Chez ces patients, une augmentation de l'intervalle entre lesprises doit être envisagée en fonction des besoins du patient.

Population pédiatrique

TAKADOL est contre-indiqué chez les enfants âgés de moins de 15 ans (voirrubrique 4.3).

Dissoudre le comprimé effervescent dans un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

TAKADOL est contre-indiqué :

· en cas d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· lors des intoxications aiguës par l'alcool, les hypnotiques, lesanalgésiques, les opioïdes ou d'autres psychotropes ;

· chez les patients qui sont traités simultanément ou qui ont ététraités dans les 14 jours précédents par les inhibiteurs de la MAO,notamment avec le linézolide et le bleu de méthylène (voir rubrique4.5) ;

· en cas d'insuffisance respiratoire sévère ;

· chez l'enfant de moins de 15 ans ;

· en cas d'épilepsie non contrôlée par un traitement (voir rubrique4.4) ;

· dans le traitement de sevrage des toxicomanes ;

· en cas de phénylcétonurie, en raison de la présence d'aspartam. Cemédicament contient 20 mg d’aspartam par comprimé.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé :

· pendant la grossesse.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

TAKADOL doit être utilisé avec prudence chez les patients dépendants auxopioïdes, chez les patients prédisposés aux convulsions ou chez les patientsprésentant un traumatisme crânien, un état de choc, une altération de laconscience sans cause évidente, des troubles centraux ou périphériques de lafonction respiratoire ou une augmentation de la pression intracrânienne.

Chez les patients dépendants aux opioïdes et chez les patients ayant desantécédents d'abus ou de dépendance, le traitement devra être de courtedurée et sous surveillance médicale stricte.

Le tramadol n'est pas adapté au traitement de substitution chez les patientsprésentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu’agoniste des opioïdes, letramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage des morphiniques.

Une tolérance, ainsi qu’une dépendance physique et psychique peuventsurvenir même aux doses thérapeutiques, particulièrement après uneutilisation au long cours. La nécessité clinique d’un traitement antalgiquedevra être réévaluée de façon régulière (voir rubrique 4.2). Des cas dedépendance et d'abus ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Des symptômes de sevrage, similaires à ceux qui surviennent lors d'unsevrage aux opioïdes pourraient survenir même aux doses thérapeutiques etpour des traitements de courte durée (voir rubrique 4.8). En cas d’arrêt detraitement par tramadol, il est conseillé de réduire progressivement la doseafin d’éviter les symptômes de sevrage.

Une attention particulière devra être portée lors du traitement despatients souffrant d'insuffisance respiratoire ou traités par dépresseurscentraux (voir rubrique 4.5), ou si la dose recommandée est largementdépassée (voir rubrique 4.9) : un risque de dépression respiratoire ne peutêtre exclu dans ces situations.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesutilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

L’association du tramadol avec les agonistes-antagonistes morphiniques(bu­prénorphine, nalbuphine, pentazocine), et la carbamazepine sontdéconseillés (voir rubrique 4.5).

La prise d'alcool pendant le traitement est déconseillée.

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadolaux doses recommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses dechlorhydrate de tramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidiennere­commandée (400 mg). Le tramadol peut en outre accroître le risque deconvulsions chez les patients prenant d'autres produits qui abaissent le seuilépileptogène (voir rubrique 4.5). Les patients épileptiques ou les patientssuscep­tibles de présenter des convulsions ne devront être traités partramadol qu'en cas de nécessité absolue.

Syndrome sérotoninergique

Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, aété rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avecd’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques4.5, 4.8 et 4.9).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre desmodifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomaliesneuro­musculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apportegénéralement une amélioration rapide.

Insuffisance surrénalienne

Les antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer uneinsuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et untraitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes d'insuffisance­surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par exemple, douleur abdominalesévère, nausées et vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême,diminution de l’appétit et perte de poids.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Métabolisme par le CYP2D6

Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzymehépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzymechez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Ilest estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenterce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, ilexiste un risque, même à dose recommandée, de manifestation d’effetsindési­rables liés à la toxicité des opiacés.

Les symptômes généraux de toxicité des opiacés incluent une confusionmentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupillescontrac­tées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perted’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter lessymptômes d’une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager lepronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas.

Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentespo­pulations sont résumées ci-dessous :

Utilisation postopératoire chez les enfants

La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants enpostopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans lecadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à desévénements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital.L’adminis­tration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleursposto­pératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doits’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec latoxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfantsprésentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficitneuromus­culaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères,d’infec­tions des voies aériennes supérieures ou des poumons, depolytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sontsusceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.

Le tramadol ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse durapport bénéfice-risque, suivant l'origine de la douleur et le profil dupatient (voir rubrique 5.3).

Le tramadol doit être utilisé avec précaution chez le patient âgé, dufait du risque de chute et de perte de connaissance.

Ce médicament contient 428 mg de sodium par unité de prise, ce quiéquivaut à environ 21% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandépar l’OMS de 2 g de sodium par adulte. La posologie maximale quotidienne dece médicament est équivalente à 86% de l’apport alimentaire quotidienmaximal recommandé par l’OMS pour le sodium. TAKADOL contient une teneurélevée en sodium. A prendre en compte chez les patients suivant un régimehyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études pharmacocinétiques, réalisées à ce jour, ont montré quel'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteuren­zymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquementper­tinentes.

Médicaments à l'origine d'un syndrome sérotoninergique

Le tramadol peut provoquer des convulsions et augmenter le potentielépilep­togène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de l'adrénaline(IRSA), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autresmédicaments abaissant le seuil épileptogène (tels que le bupropion, lamirtazapine, le tetrahydrocan­nabinol).

L'utilisation concomitante de tramadol et de produits sérotoninergi­ques,tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS),les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de I'adrénaline (IRSA),les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), les antidépresseurs tricycliqueset la mirtazapine peut entraîner un syndrome sérotoninergique, une affectionpoten­tiellement mortelle (voir rubriques 4.4 et 4.8).

D'autres médicaments, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que lekétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme dutramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme dumétabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interactionn'a pas fait l’objet d'études (voir rubrique 4.8).

Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L’utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant leseuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de lasévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment parla plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines etbutyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

+ IMAO irréversibles (iproniazide)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, sueurs,tremble­ments, confusion voire coma.

Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de I'IMAO et le début del'autre traitement, et d'au moins une semaine entre l'arrêt de l'autretraitement et le début de l'IMAO.

+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine)

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiquesmor­phiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Carbamazépine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de tramadol.

L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteurenzy­matique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la duréed'action du tramadol.

+ IMAO sélectifs A y compris linézolide et bleu de méthylène

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,sueurs, tremblements, confusion voire coma.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique trèsétroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.

+ Morphiniques antagonistes partiels

Risque de diminution de l'effet antalgique.

+ Naltrexone

Risque de diminution de l'effet antalgique.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

+ Antivitamine K

Risque d'augmentation de l'effet de I'antivitamine K et du risquehémorragique. Contrôle plus fréquent de I'lNR. Adaptation éventuelle de laposologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le tramadol et aprèsson arrêt.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes, antitussifs morphine-like(dextromét­horphane, noscapine, pholcodine), antitussifs morphiniques vrais(codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène

Risque accru de convulsions.

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

+ Benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ IMAO-B

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

+ lnhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram,es­citalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline)

Risque d'apparition de convulsions et/ou d'un syndrome sérotoninergique.

+ Venlafaxine

Risque d'apparition de convulsions et/ou d'un syndrome sérotoninergique.

+ Buproprion

Augmentation des concentrations plasmatiques du tramadol par diminution deson métabolisme hépatique par le bupropion. De plus, risque de convulsions paraddition des effets des deux médicaments.

+ Ondansétron

Diminution de l'intensité et de la durée de l'effet analgésique dutramadol et risque de diminution de l'effet antiémétique del'ondansétron.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études animales, utilisant le tramadol, ont montré à des doses trèsélevées des effets sur le développement des organes, l'ossification et lamortalité néonatale. Des effets tératogènes n'ont pas été mis enévidence. Le tramadol traverse la barrière placentaire. On ne dispose pas depreuves suffisantes, concernant la sécurité d'emploi du tramadol pendant lagrossesse dans l'espèce humaine. TAKADOL ne doit donc pas être utilisé chezles femmes enceintes.

Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas lacontractilité utérine.

Le tramadol peut provoquer chez les nouveau-nés des modifications de lafréquence respiratoire, qui sont généralement sans conséquences cliniquespréju­diciables. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entraînerun syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Environ 0,1% de la dose de tramadol administrée à la mère est excrétédans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat, une priseorale quotidienne jusqu’à 400 mg de tramadol par la mère correspond à unequantité moyenne de tramadol ingérée par le nourrisson allaité de 3% de ladose prise par la mère ajustée au poids corporel. Ainsi, il convient soit dene pas utiliser le tramadol pendant la lactation, soit d’interromprel’a­llaitement lors d’un traitement par tramadol. L’interruption del’allaitement n’est généralement pas nécessaire à la suite d’une priseunique de tramadol.

Les études après-commercialisation n'ont pas mis en évidence d'effet dutramadol sur la fertilité. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effetdu tramadol sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Même pris en respectant les recommandations, TAKADOL peut entraîner deseffets à type de somnolence, vision floue, vertige, et peut, par conséquent,diminuer les réactions des conducteurs de véhicules et des utilisateurs demachines. Cette considération s'applique en particulier en cas d'associationavec l'alcool ou d'autres psychotropes.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des nauséeset des vertiges qui sont observés chez plus de 10 % des patients.

Les fréquences sont définies comme suit :

· Très fréquents : ≥ 1/10.

· Fréquents : ≥ 1/100 à < 1/10.

· Peu fréquents : ≥ 1/1 000 à < 1/100.

· Rares : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000.

· Très rares : < 1/10 000.

· Fréquence indéterminée : ne peut pas être estimée à partir desdonnées disponibles.

Rares : réactions allergiques (par exemple, dyspnée, bronchospasme,sif­flement, œdème de Quincke) et anaphylaxie.

Rares : hallucinations, confusion, troubles du sommeil, délire, anxiété etcauchemars. On peut également observer après l'administration de TAKADOLdifférents effets secondaires psychiques dont l'intensité et la nature varientd'un patient à l'autre (en fonction de la réactivité individuelle et de ladurée du traitement). On peut aussi observer des troubles de l'humeur(habi­tuellement une exaltation, occasionnellement une dysphorie), desmodifications de l'activité (habituellement diminution de l'activité,oc­casionnellement un accroissement) et des modifications des capacitéscognitive et sensorielle (par exemple, la capacité décisionnelle, des troublesde la perception).

Des cas d'abus et de dépendance ont été rapportés ainsi que des cas desyndrome de sevrage.

Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage auxopiacés, peuvent survenir tels que agitation, anxiété, nervosité, insomnie,hyper­kinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

D'autres symptômes de sevrage ont été très rarement rapportés, incluant: attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies,a­couphènes, autres troubles du SNC (comme par exemple confusion, délire,déperson­nalisation, déréalisation, paranoïa).

Très fréquents : vertiges.

Fréquents : céphalées, somnolence.

Rares : paresthésie, tremblements, convulsions, contractions musculairesin­volontaires, anomalie de la coordination, syncope, trouble del'élocution.

Des convulsions sont survenues principalement après administration de dosesélevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicamentsqui peuvent abaisser le seuil convulsivant (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Fréquence indéterminée : syndrome sérotoninergique, pertes deconnaissance.

Rare : modification de l'appétit.

Fréquence indéterminée : hypoglycémie.

Rares : myosis, vision floue, mydriase.

Peu fréquents : effets sur la régulation cardiovasculaire (palpitations,tachy­cardie). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier aprèsune administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stressphysique.

Rares : bradycardie.

Peu fréquents : effets sur la régulation cardiovasculaire (hypotensionar­térielle orthostatique ou collapsus cardiovasculaire). Ces effetsindésirables peuvent survenir en particulier après une administratio­nintraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.

Rares : dépression respiratoire, dyspnée.

Une dépression respiratoire peut survenir, si les doses administréesdé­passent largement les doses recommandées et si d'autres médicamentsdé­presseurs centraux sont administrés de façon concomitante (voirrubrique 4.5).

L'aggravation d'un asthme a été également signalée, bien qu'une relationde causalité n'ait pas été établie.

Fréquence indéterminée : hoquet.

Très fréquents : nausées.

Fréquents : constipation, sécheresse de la bouche, vomissements.

Peu fréquents : haut-le-cœur, inconfort gastro-intestinal (sensation depesanteur gastrique, flatulences), diarrhées.

Dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques a étérapportée lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol.

Fréquents : hyperhidrose.

Peu fréquents : réactions cutanées (par exemple, prurit, éruptioncutanée, urticaire).

Rares : faiblesse musculaire.

Rares : troubles mictionnels (dysurie et rétention urinaire).

Fréquents : asthénie.

Rares : augmentation de la pression artérielle

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

En principe, lors d'une intoxication par le tramadol, des symptômesanalogues à ceux provoqués par d'autres analgésiques à action centrale(opioïdes) sont attendus. Il s'agit en particulier d'un myosis, devomissements, d'un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscienceallant jusqu'au coma, de convulsions et d'une dépression respiratoire allantjusqu’à l'arrêt respiratoire.

Le syndrome sérotoninergique a également été rapporté.

Prendre les mesures d'urgence générales habituelles. Assurer la libertédes voies respiratoires (aspiration), maintenir la ventilation et la circulationen fonction des symptômes. L'antidote en cas de dépression respiratoire est lanaloxone. En expérimentation animale, la naloxone n'a exercé aucun effet surles convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré par voieintraveineuse.

En cas d'intoxication par des formes orales, l'éliminationgastro-intestinale au charbon actif ou par lavage gastrique est recommandéeuni­quement dans les 2 heures après la prise de tramadol. Passé ce délai, unedécontamination gastro-intestinale peut-être utile en cas d'intoxication pardes quantités exceptionnellement importantes de tramadol ou par des formes àlibération prolongée.

Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou parhémofiltration. C'est pourquoi le traitement d'une intoxication aiguë àTAKADOL à l'aide d'une hémodialyse ou d'une hémofiltration seule n'est pasapproprié à une désintoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres opioïdes antalgiques, code ATC :N02AX02.

Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. Il s'agit d'unagoniste partiel et non sélectif des récepteurs morphiniques µ, δ, et κavec une affinité plus élevée pour les récepteurs µ. D'autres mécanismesqui contribuent aux effets analgésiques du produit sont l'inhibition de larecapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de la libération desérotonine.

Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, une largegamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseurres­piratoire. La motilité gastro-intestinale n'est pas non plus influencée.Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être peu marqués.La puissance du tramadol serait 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale unique d’une dose de 50 à 100 mg, labiodisponibilité est comprise entre 70 et 90 %.

Après administration orale, répétée toutes les 6 heures, de 50 à100 mg, l’état d’équilibre est rapidement atteint en 36 heures environet la biodisponibilité augmente, dépassant 90 %.

Le pic sérique après administration orale de 100 mg de tramadol estd’environ 300 ng/ml (Cmax) et est atteint après environ 2 h (tmax).

La liaison aux protéines plasmatiques est de 20 %, et le volume dedistribution est important (3 à 4 l/kg).

Le tramadol traverse la barrière placentaire et passe en très faiblequantité dans le lait maternel (environ 0,1 % de la dose maternelleadmi­nistrée).

La demi-vie d’élimination est comprise entre 5 et 7 h chez le volontairesain ; 90 % du tramadol est métabolisé, principalement au niveau du foie ; undes métabolites deméthylés possède un effet analgésique ; sa demi-vie estdu même ordre que celle du tramadol.

L’inhibition de l’un ou des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 participantà la biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatiquedu tramadol ou de ses métabolites actifs.

Le tramadol et ses métabolites sont presque totalement excrétés par voierénale (95 %). Le reste est éliminé dans les fécès.

La pharmacocinétique du tramadol n’est que très peu modifiée parl’âge du patient ; chez le sujet âgé de plus de 75 ans, la demi-vie estlégèrement augmentée.

Chez l’insuffisant rénal, la clairance du tramadol est diminuéeparallèle­ment à la clairance de la créatinine ; la demi-vie est en moyenne de12 heures.

Chez l’insuffisant hépatique, la clairance du tramadol est diminuée, enfonction de la sévérité de l’insuffisance hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Après administration orale et parentérale répétée de tramadol pendant6 à 26 semaines chez le rat et chez le chien et après administration oralependant 12 mois chez le chien, aucun changement lié au principe actif n'aété observé sur les paramètres hématologiques, biochimiques ethistologiques. Des effets neurologiques centraux ont été observés uniquementaprès des doses élevées, considérablement supérieures aux dosesthérapeutiques : agitation, salivation, convulsions et réduction de la prisede poids. Les rats et les chiens ont respectivement toléré des doses orales de20 mg/kg et 10 mg/kg, et les chiens des doses rectales de 20 mg/kg, sansprésenter de réactions anormales.

Chez le rat, des doses de tramadol supérieures ou égales à 50 mg/kg/jouront provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et une augmentationde la mortalité néonatale. Des retards de croissance se traduisant par desanomalies de l’ossification et des retards de l'ouverture du vagin et desyeux, ont été observés chez la descendance. La fertilité des mâles et desfemelles n'a pas été altérée.

Chez le lapin, des effets maternotoxiques ont été rapportés à des dosessupérieures ou égales à 125 mg/kg ainsi que des anomalies squelettiques dansla descendance.

Un effet mutagène a été observé dans certains tests in vitro. Les étudesin vivo n'ont pas montré de tels effets. Au stade des connaissances actuelles,le tramadol peut être considéré comme non mutagène.

Des études évaluant le potentiel cancérogène du chlorhydrate de tramadolont été conduites chez le rat et la souris. Dans l'étude chez le rat, aucuneaugmentation de l'incidence des tumeurs liée au principe actif n'a étérapportée. Dans l'étude chez la souris, ont été observées une augmentationde l'incidence des adénomes hépatocellulaires chez les mâles (augmentationdose-dépendante non significative à partir de 15 mg/kg) et une augmentationde l'incidence des tumeurs pulmonaires chez les femelles pour tous les groupestraités (augmentation significative, mais non dose-dépendante).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique anhydre, bicarbonate de sodium, sulfate de sodium anhydre,lactose monohydraté, macrogol 6000, carbonate de sodium anhydre, cyclamate desodium, povidone K25, aspartam, arôme naturel d’orange (préparationsa­romatisantes, substances aromatisantes naturelles, maltodextrine (maïs), gommearabique, acide citrique monohydraté, butylhydroxya­nisole), émulsion desiméticone (poly(diméthyl-siloxane), silice colloïdale anhydre,méthyl­cellulose, acide sorbique, eau purifiée).

Traces de stéarate de magnésium (agent de lubrification).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés en tubes (Polypropylène) avec bouchon (PE) contenant unecartouche déshydratante (gel de silice).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES EXPANSCIENCE

1 PLACE DES SAISONS

92048 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 355 316 5 0 : 30 comprimés en tubes (Polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription limitée à 12 semaines.

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