TAKROZEM 0,1 %, pommade - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TAKROZEM 0,1%, pommade

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tacrolimusmono­hydraté......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...1,022 mg

Correspondant àtacrolimus..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1,0 mg

Pour 1 g de pommade

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Pommade.

Pommade blanche à légèrement jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TAKROZEM 0,1%, pommade est indiqué chez les adultes et les adolescents(16 ans et plus).

Traitement des poussées

Adultes et adolescents (16 ans et plus)

Traitement de la dermatite atopique modérée à sévère de l’adulte encas de réponse inadéquate ou d’intolérance aux traitements conventionnels,tels que les dermocorticoïdes.

Traitement d’entretien

Traitement de la dermatite atopique modérée à sévère pour la préventiondes poussées et la prolongation des intervalles sans poussées chez lespatients présentant des exacerbations très fréquentes de la maladie (au moins4 par an) qui ont eu une réponse initiale à un traitement par tacrolimuspommade 2 fois par jour pendant 6 semaines maximum (disparition ouquasi-disparition des lésions, ou lésions légères).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par TAKROZEM doit être instauré par des médecins possédantune expérience dans le diagnostic et le traitement de la dermatiteatopique.

Deux dosages de tacrolimus sont disponibles : tacrolimus 0,03 % ettacrolimus 0,1 % pommade.

Traitement des poussées

TAKROZEM peut être utilisé en cures courtes ou en traitement au long courtintermittent. Le traitement ne doit pas être continu.

Le traitement par TAKROZEM doit débuter dès l’apparition des premierssignes et symptômes. Chaque zone affectée de la peau sera traitée parTAKROZEM pommade jusqu’à disparition ou quasi-disparition des lésions oulésions légères. Par la suite, un traitement d’entretien peut êtreenvisagé, si approprié (voir ci-dessous). Dès les premiers signes deréapparition (poussées) des symptômes de la maladie, le traitement doit êtreredémarré.

Adultes et adolescents (16 ans et plus)

Le traitement doit être débuté avec TAKROZEM 0,1 % deux fois par jour etdoit être poursuivi jusqu’à guérison des lésions. Si les symptômesréap­paraissent, le traitement avec TAKROZEM 0,1 % deux fois par jour doitêtre redémarré. Une tentative peut être faite de réduire la fréquence desapplications ou de passer au dosage plus faible, tacrolimus 0,03 % pommade, sil’état clinique le permet.

Habituellement, une amélioration est observée au cours de la premièresemaine de traitement. Si aucune amélioration n’est observée après deuxsemaines de traitement, un autre traitement devra être envisagé.

Personnes âgées

Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les personnes âgées.Toutefois, l’expérience clinique dans cette population de patients n’a pasmontré la nécessité d’un ajustement posologique.

Population pédiatrique

Seul tacrolimus 0,03 % pommade doit être utilisé chez les enfants âgésde 2 à 16 ans.

TAKROZEM pommade ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de2 ans jusqu’à ce que des données complémentaires soient disponibles.

Traitement d’entretien

Un traitement d’entretien est approprié pour les patients qui répondentà un traitement par tacrolimus pommade 2 fois par jour pendant 6 semainesmaximum (disparition ou quasi-disparition des lésions, ou lésionslégères).

Adultes et adolescents (16 ans et plus)

Les patients adultes (16 ans et plus) doivent utiliser TAKROZEM 0,1%,pommade. TAKROZEM pommade doit être appliqué une fois par jour, deux fois parsemaine (par exemple le lundi et le jeudi) sur les zones habituellemen­taffectées par la dermatite atopique, pour prévenir l’apparition despoussées. Un délai de 2–3 jours sans traitement par TAKROZEM doit êtrerespecté entre les applications.

Au-delà de 12 mois de traitement, le patient doit être revu par lemédecin afin de décider de la poursuite du traitement d’entretien enl’absence de données de tolérance au-delà de 12 mois dans le traitementd’en­tretien.

Si des signes de poussées réapparaissent, un traitement bi-quotidien doitêtre redémarré (voir la rubrique « Traitement des poussées »ci-dessus).

Personnes âgées

Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les personnes âgées(voir la rubrique « Traitement des poussées » ci-dessus).

Population pédiatrique

Seul tacrolimus 0,03 % pommade doit être utilisé chez les enfants âgésde 2 à 16 ans.

TAKROZEM pommade ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de2 ans jusqu’à ce que des données complémentaires soient disponibles.

Appliquer TAKROZEM pommade en couche mince sur toutes les surfaces à traiterou habituellement affectées. TAKROZEM pommade peut être appliqué sur toutesles parties du corps, y compris le visage, le cou et les plis, à l’exceptiondes muqueuses. Ne pas appliquer TAKROZEM pommade sous pansement occlusif, car cemode d’administration n’a pas été étudié chez des patients (voirrubrique 4.4).

Il convient de recommander aux patients de ne pas prendre de bain, de doucheet de ne pas nager immédiatement après l’application de la pommade, l’eauétant susceptible d’éliminer le médicament.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux macrolides en général ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pendant toute la durée du traitement par TAKROZEM, il convient de réduirel’exposition de la peau au soleil, et d’éviter l’exposition auxultraviolets (UV) en solarium, ainsi qu’aux UVB ou UVA en association avec despsoralènes (PUVA-thérapie) (voir rubrique 5.3). Des méthodes de protectionsolaire appropriées doivent être recommandées par le médecin traitant, commela minimisation du temps passé au soleil, l’utilisation d’écrans solaireset la protection de la peau par des vêtements. TAKROZEM pommade ne doit pasêtre appliqué sur des lésions considérées comme étant potentiellemen­tmalignes ou précancéreuses.

L’apparition de toute nouvelle modification, différente de la dermatiteatopique initiale au niveau de la zone traitée doit être revue par lemédecin.

L’utilisation du tacrolimus pommade n’est pas recommandée chez lespatients atteints d’anomalies de la barrière cutanée, comme le syndrome deNetherton, l’ichtyose lamellaire, l’érythrodermie généralisée ou lamaladie cutanée du greffon contre l’hôte, en raison du risqued’augmen­tation de l’absorption systémique du tacrolimus. Des casd’augmentation du taux sanguin de tacrolimus ont été rapportés dans cesaffections depuis la mise sur le marché. TAKROZEM ne doit pas être utiliséchez les patients ayant un déficit immunitaire congénital ou acquis, ou chezles patients qui suivent un traitement entraînant une immunosuppression.

Il convient d’être prudent chez des patients appliquant TAKROZEM sur unesurface cutanée étendue et sur une longue durée, en particulier chez lesenfants (voir rubrique 4.2).

Pendant toute la durée du traitement par TAKROZEM, la réponse au traitementet la nécessité de continuer le traitement des patients et en particulier desenfants, doivent être évalués de façon continue. Après 12 mois, chez lesenfants, cette évaluation doit comprendre l’interruption du traitement parTAKROZEM (voir rubrique 4.2).

TAKROZEM contient la substance active, tacrolimus, un inhibiteur de lacalcineurine. Chez les patients transplantés, une exposition systémiqueprolongée à une forte immunosuppression, consécutive à l’administrati­onsystémique d’inhibiteurs de la calcineurine, est associée à un risque accrude développer des lymphomes et des lésions cutanées malignes.

Chez les patients ayant une dermatite atopique traitée par tacrolimus, iln’a pas été mis en évidence de taux sanguins significatifs de tacrolimus etune immunosuppression locale n’est pas connue.

D'après les résultats des études à long terme et de l'expérience liéeà l'utilisation du produit, aucun lien entre le traitement par le tacrolimuspommade et le développement d'affections malignes n'a été confirmé, mais desconclusions définitives ne peuvent être établies.

Il est recommandé d'utiliser le tacrolimus pommade au dosage le plus bas, àla fréquence la plus faible et pour une durée de traitement la plus courtenécessaire, tel que déterminé lors de l'examen clinique du médecin (voirrubrique 4.2).

De rares cas (0,8 %) de lymphadénopathies ont été observés au cours desessais cliniques. La majorité de ces cas était liée à des infections (peau,appareil respiratoire, dents) et ont disparu avec un traitement antibiotiqueap­proprié. Les patients transplantés recevant des traitementsim­munosuppresse­urs (par exemple, le tacrolimus par voie générale) présententun risque accru de développer des lymphomes : en conséquence, les patientstraités par TAKROZEM et qui développeraient une lymphadénopathie doiventêtre surveillés jusqu’à disparition complète de la lymphadénopathie.

Une lymphadénopathie présente à l’instauration du traitement doit êtreexaminée et surveillée. L’étiologie de toute lymphadénopathie persistantedevra être recherchée. En l’absence d’étiologie précise, ou en cas demononucléose infectieuse aiguë, l’arrêt de TAKROZEM devra êtreenvisagé.

Les patients souffrant de dermatite atopique sont susceptibles de développerdes infections cutanées superficielles.

L’efficacité et la tolérance de tacrolimus pommade n’ont pas étéévaluées au cours du traitement d’une dermatite atopique présentant dessignes cliniques d’infection. Tout signe clinique d’infection au niveau deszones à traiter nécessite un traitement préalable avant utilisation deTAKROZEM pommade. Les patients souffrant de dermatite atopique sont susceptiblesde développer des infections cutanées superficielles. Le traitement parTAKROZEM peut être associé à un risque accru de folliculite et d’infectionsà herpès virus (dermatite à herpès simplex [eczéma herpeticum], herpèssimplex [herpès labial], éruption varicelliforme de Kaposi) (voir rubrique4.8). En présence de ces infections, le rapport bénéfice/risque du traitementpar TAKROZEM doit être évalué.

Un délai de 2 heures doit être respecté en cas d’application depréparations émollientes sur la même zone que TAKROZEM pommade. L’usageconcomitant d’autres produits topiques n’a pas été évalué. Il n’existepas de données sur l’utilisation simultanée par voie générale destéroïdes ou de produits immunosuppresseurs.

Éviter tout contact avec les yeux et les muqueuses. En cas de contactaccidentel, essuyer et rincer la zone à l’eau soigneusement.

Aucune étude clinique sur l’utilisation de tacrolimus pommade sousocclusion n’a été menée. L’utilisation de pansements occlusifs n’estdonc pas recommandée.

Comme pour tout autre médicament topique, les patients doivent se laver lesmains après l’application de la pommade, sauf si les mains sont àtraiter.

Le tacrolimus est largement métabolisé par le foie et bien que lesconcentrations sanguines soient faibles après traitement topique, la pommadedevra être utilisée avec précaution chez les patients insuffisantshé­patiques (voir rubrique 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude formelle d’interaction avec d’autres médicaments topiquesn’a été réalisée avec tacrolimus pommade.

Le tacrolimus n’étant pas métabolisé par la peau, il n’y a pas derisque d’interaction percutanée qui pourrait affecter le métabolisme dutacrolimus.

Le tacrolimus circulant est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)au niveau hépatique. Après application cutanée de tacrolimus en pommade,l’expo­sition systémique est faible (< 1,0 ng/ml) et peu susceptibled’être affectée par l’utilisation concomitante de substances inhibitricesdu CYP3A4. Toutefois, d’éventuelles interactions médicamenteuses ne peuventêtre écartées, et l’administration systémique concomitante d’inhibiteursconnus du CYP3A4 (par exemple, érythromycine, itraconazole, kétoconazole etdiltiazem) chez des patients présentant une maladie généralisée et/ouérythroder­mique devra être prudente.

Les interactions avec des vaccins conjugués contre Neisseria meningitidis(sé­rogroupe C) ont été étudiées chez des enfants de 2 à 11 ans. Aucuneffet sur la réponse primaire à la vaccination, sur l’acquisition d’unemémoire immunitaire, ni sur l’immunité à médiation humorale et cellulairen’a été observé (voir rubrique 5.1).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernantl’u­tilisation de tacrolimus pommade chez la femme enceinte. Des étudeseffectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction lorsqu’il est administré par voie systémique (voir rubrique5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.

TAKROZEM pommade ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moinsd’une nécessité absolue.

Les informations disponibles chez l’homme montrent qu’aprèsadminis­tration systémique, le tacrolimus est excrété dans le lait maternel.Bien que l’absorption systémique de tacrolimus soit limitée aprèsapplication de tacrolimus pommade, l’allaitement est déconseillé pendant letraitement avec tacrolimus pommade.

Il n’y a aucune donnée disponible concernant la fécondité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

TAKROZEM pommade n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques, environ 50 % des patients ont présenté desirritations cutanées au site d’application. Sensation de brûlure et pruritont été très fréquents, habituellement de sévérité légère à modéréeet régressant dans la semaine suivant le début du traitement. Une irritationcutanée à type d’érythème a fréquemment été observée. Sensation dechaleur, douleur, paresthésie et éruption au site d’application ontégalement été fréquemment observées. Des intolérances à l’alcool(rougeur du visage ou irritation de la peau après consommation de boissonalcoolisée) ont été rapportées fréquemment.

Les patients traités peuvent présenter un risque accru de folliculite,d’acné et d’infections à herpès virus.

Les effets indésirables probablement imputables au traitement sont listésci-dessous par classes de systèmes d’organes. Les fréquences sont définiescomme très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence,les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissantde gravité.

* Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis lacommerciali­sation.

$ Ces effets indésirables ont été rapportés au cours des essais cliniquesde phase III portant sur TAKROZEM 0,1%, pommade.

Traitement d’entretien

Dans une étude en traitement d’entretien (traitement deux fois parsemaine) chez l’adulte et chez l’enfant avec une dermatite atopiquemodérée à sévère, les événements indésirables suivants ont été plusfréquemment rapportés que dans le groupe témoin : impétigo au sited’application (7,7 % chez l’enfant) et infections au site d’application(6,4 % chez l’enfant et 6,3 % chez l’adulte).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage suite à une application cutanée est peu probable.

En cas d’ingestion, une surveillance des signes vitaux et de l’étatclinique serait appropriée. Compte tenu de la nature des excipients, le lavagegastrique ou les vomissements provoqués ne sont pas recommandés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres médicaments dermatologiques, codeATC : D11AH01

Le mécanisme d’action du tacrolimus dans la dermatite atopique n’est pascomplètement élucidé. Bien que les mécanismes d’action décrits ci-dessousaient été observés, leur signification clinique dans la dermatite atopiquen’est pas connue.

Par sa liaison à une immunophiline cytoplasmique spécifique (FKBP12), letacrolimus inhibe les signaux de transduction calcium-dépendants deslymphocytes T, inhibant ainsi la transcription et la synthèse des IL-2, IL-3,IL-4, IL-5 et d’autres cytokines telles que le GM-CSF, le TNF-α etl’IFN-γ.

In vitro, sur les cellules de Langerhans isolées à partir de peau humainesaine, le tacrolimus réduit l’activité de stimulation des lymphocytes T. Ila également été démontré que le tacrolimus inhibe la libération desmédiateurs inflammatoires des mastocytes cutanés, basophiles etéosinophiles.

Chez l’animal, dans des modèles expérimentaux et spontanés de dermatitescom­parables aux dermatites atopiques de l’homme, le tacrolimus pommadesupprime les réactions inflammatoires. Le tacrolimus n’a pas entraîné deréduction de l’épaisseur de la peau, ni d’atrophie cutanée chezl’animal.

Chez les patients atteints de dermatite atopique, l’amélioration deslésions cutanées au cours du traitement par le tacrolimus pommade étaitassociée à une réduction de l’expression des récepteurs Fc des cellules deLangerhans, et à une réduction de leur activité d’hyperstimulation deslymphocytes T. Le tacrolimus pommade ne modifie pas la synthèse du collagènechez l’homme.

L’efficacité et la tolérance du tacrolimus pommade ont été évaluéeschez plus de 18 500 patients traités avec du tacrolimus pommade princeps dansles essais de phases I à III. Des données provenant de six essais principauxsont présentées ci-après.

Dans un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, de six mois, letacrolimus pommade à 0,1 % a été administré deux fois par jour à desadultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère et comparé à untraitement à base de dermocorticoïdes (butyrate d’hydrocortisone à 0,1% surle tronc et les extrémités, acétate d’hydrocortisone à 1 % sur le visageet le cou). Le critère principal était le taux de réponse à 3 mois, définipar la proportion de patients présentant au moins 60 % d’amélioration duscore mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) entre l’état initial et3 mois. Le taux de réponse dans le groupe tacrolimus à 0,1 % (71,6 %) aété significativement supérieur à celui du groupe recevant un traitement àbase de dermocorticoïdes (50,8 % ; p < 0,001 ; Tableau 1). Les taux deréponses à 6 mois ont été comparables aux résultats à 3 mois.

Tableau 1 Efficacité de la pommade à 0,1 % princeps par rapport auxdermocorticoïdes à 3 mois

§ Traitement à base de dermocorticoïdes = butyrate d’hydrocortisone à0,1 % sur le tronc et les extrémités, acétate d’hydrocortisone à 1 % surle visage et le cou

§§ Valeurs les plus élevées = amélioration la plus importante

L’incidence et la nature de la plupart des événements indésirables ontété similaires dans les deux groupes. Brûlures cutanées, herpès simplex,intolérance à l’alcool (rougeur du visage ou sensibilité cutanée accrueaprès consommation de boisson alcoolisée), picotements cutanés,hyperes­thésie, acné et dermatite fongique sont apparus plus fréquemment dansle groupe tacrolimus. Il n’y a pas eu, dans aucun des groupes au cours del’étude, de modification cliniquement significative des constantesbio­logiques ou des signes vitaux.

Dans le deuxième essai, des enfants âgés de 2 à 15 ans présentant unedermatite atopique modérée à sévère ont été traités deux fois par jourpendant trois semaines avec du tacrolimus pommade à 0,03 %, du tacrolimuspommade à 0,1 % ou de l’acétate d’hydrocortisone pommade à 1 %. Lecritère principal était l’aire sous la courbe (AUC) du score mEASI expriméen pourcentage par rapport à la valeur initiale pondérée sur la période detraitement. Les résultats de cet essai multicentrique, randomisé en doubleaveugle ont montré que le tacrolimus pommade à 0,03 % et à 0,1 % sontsignifica­tivement plus efficaces (p < 0,001 pour les deux dosages) quel’acétate d’hydrocortisone pommade à 1 % (Tableau 2).

Tableau 2 Efficacité des pommades princeps par rapport à l’acétated’hy­drocortisone en pommade à 1 % à la semaine 3

§ Valeurs les plus basses= amélioration la plus importante

L’incidence des brûlures cutanées localisées a été plus élevée dansles groupes tacrolimus que dans le groupe hydrocortisone. Le prurit a diminuéau cours du temps dans les groupes tacrolimus mais pas dans le groupehydrocor­tisone. Il n’y a pas eu, dans aucun des groupes au cours del’étude, de modification cliniquement significative des constantesbio­logiques ou des signes vitaux.

L’objectif de la troisième étude, multicentrique, randomisée, en doubleaveugle était d’évaluer l’efficacité et la tolérance du tacrolimuspommade à 0,03 % appliqué une ou deux fois par jour comparativement àl’administration deux fois par jour d’acétate d’hydrocortisone pommade à1 % chez des enfants atteints de dermatite atopique modérée à sévère. Ladurée du traitement était de trois semaines maximum.

Tableau 3 Efficacité des pommades princeps par rapport à l’acétated’hy­drocortisone en pommade à 1 % à la semaine 3

§ Valeurs les plus élevées = amélioration la plus importante

Le critère principal était défini comme le pourcentage de diminution duscore mEASI entre l’état initial et la fin du traitement. Une améliorationsu­périeure a été démontrée de façon statistiquement significative pour letacrolimus pommade à 0,03 %, appliqué une ou deux fois par jourcomparativement à l’acétate d’hydrocortisone deux fois par jour (p <0,001 pour les deux dosages). Tacrolimus pommade 0,03 % appliqué deux foispar jour a été plus efficace qu’une fois par jour (Tableau 3). L’incidencedes brûlures cutanées localisées a été plus élevée dans les groupestacrolimus que dans le groupe hydrocortisone. Il n’y a pas eu, dans aucun desgroupes au cours de l’étude, de modification cliniquement significative desconstantes biologiques ou des signes vitaux.

Dans la quatrième étude, environ 800 patients (âge ≥ 2 ans) ont reçudu tacrolimus pommade à 0,1 % de façon intermittente ou continue, au coursd’une étude ouverte de tolérance à long terme conduite pendant quatre ans,avec 300 patients recevant le traitement pendant au moins trois ans et79 patients recevant le traitement pendant au minimum 42 mois. D’après lesmodifications par rapport à l’état initial du score EASI et de la surfacecorporelle atteinte, la dermatite atopique des patients a été améliorée lorsde tous les contrôles successifs, indépendamment de leur âge. De plus, iln’a pas été mis en évidence de perte d’efficacité pendant la durée del’étude. Chez tous les patients, l’incidence globale des effetsindésirables a eu tendance à diminuer au fur et à mesure de l’avancement del’étude, et ceci indépendamment de l’âge. Les trois événementsindé­sirables les plus rapportés ont été des symptômes grippaux (rhume,rhume banal, grippe, infections respiratoires hautes, etc.), un prurit et desbrûlures cutanées. Dans cette étude à long terme, aucun événementindé­sirable non rapporté précédemment dans des études plus courtes et/ouantérieures n’a été observé.

L’efficacité et la tolérance de tacrolimus pommade dans le traitementd’en­tretien de la dermatite atopique modérée à sévère ont étéévaluées chez 524 patients au cours de deux études multicentriques de PhaseIII à la méthodologie similaire, l’une chez des patients adultes (≥16 ans) et l’autre chez des enfants (2 – 15 ans). Dans ces deux études,les patients en phase active de la maladie étaient inclus pendant une périodeen ouvert (PO) de 6 semaines maximum au cours de laquelle les lésions étaienttraitées par tacrolimus pommade deux fois par jour jusqu’à améliorationselon un score prédéfini (Evaluation globale de l’investigateur [IGA] ≤ 2,c’est-à-dire disparition ou quasi-disparition des lésions, ou dermatiteatopique légère). Par la suite, les patients continuaient par une période decontrôle de la maladie (PCM) en double aveugle jusqu’à 12 mois. Lespatients étaient randomisés pour recevoir soit tacrolimus pommade (0,1 % chezl’adulte ; 0,03 % chez l’enfant) soit l’excipient, une fois par jour deuxfois par semaine le lundi et le jeudi. Si une exacerbation de la maladiesurvenait, les patients étaient traités en ouvert par tacrolimus pommade deuxfois par jour pendant un maximum de 6 semaines jusqu’à ce que le score IGAredevienne ≤ 2.

Le critère principal de ces deux études était le nombre d’exacerbationsde la maladie nécessitant une « intervention thérapeutique substantielle »au cours de la PCM, défini comme une exacerbation avec un IGA entre 3 à 5(c’est-à-dire dermatite atopique modérée, sévère ou très sévère) lepremier jour de la poussée et nécessitant plus de 7 jours de traitement. Les2 études ont montré un avantage significatif du traitement par tacrolimuspommade deux fois par semaine en ce qui concerne le critère principal et lesprincipaux critères secondaires sur une période de 12 mois dans la populationpoolée de patients avec une dermatite atopique légère à sévère. Dans unesous-analyse de la population poolée de patients avec une dermatite atopiquemodérée à sévère, ces différences sont restées statistiquemen­tsignificatives (Tableau 4). Aucun événement indésirable autre que ceuxprécédemment rapportés n’a été observé dans ces études.

Tableau 4 Efficacité (sous-population présentant une dermatite atopiquemodérée à sévère) des pommades princeps par rapport à l’excipient

EM : exacerbation de la maladie

P < 0,001 en faveur du tacrolimus pommade 0,1 % (adulte) et 0,03 %(enfant) pour le critère principal et les principaux critères secondaires

Un essai clinique randomisé, en groupes parallèles, en double aveugle,d’une durée de sept mois, a été réalisé chez des enfants (2 à 11 ans)souffrant de dermatite atopique modérée à sévère. Dans un bras, lespatients ont été traités par tacrolimus pommade 0,03 % (n = 121) deux foispar jour pendant 3 semaines puis une fois par jour jusqu’à guérison. Dansle bras comparateur, les patients ont été traités par de l’acétated’hy­drocortisone pommade à 1 % (AH) sur le visage et le cou et par butyrated’hydro­cortisone pommade à 0,1 % sur le tronc et les extrêmités (n = 111)deux fois par jour pendant 2 semaines puis par AH deux fois par jour sur toutesles zones atteintes. Pendant cette période, tous les patients et des sujetstémoins (n = 44) ont reçu une immunisation primaire et un rappel avec unvaccin conjugué contre Neisseria meningitidis (sérogroupe C).

Le critère principal de cette étude était le taux de réponse à lavaccination, défini comme le pourcentage de patients présentant un titred’anticorps sériques bactéricides (ASB) ≥ 8 à la semaine 5. L’analyseà la semaine 5 a mis en évidence un taux de réponse équivalent entre lesgroupes de traitement (hydrocortisone 98,3 %, tacrolimus pommade 95,4 % ;7 à 11 ans : 100 % dans les deux bras). Dans le groupe témoin, lesrésultats étaient similaires.

La réponse primaire à la vaccination n’a pas été affectée.

Efficacité clinique et données de tolérance de TAKROZEM 0,1 % pommade

650 patients adultes présentant une dermatite atopique modérée àsévère ont été inclus dans un essai d’équivalence thérapeutique­multicentriqu­e, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, àtrois bras et en groupes parallèles. La durée du traitement était de6 semaines maximum. Au total, 650 patients ont été randomisés avec unrapport de 2:2:1 pour recevoir TAKROZEM 0,1%, pommade, le tacrolimus pommade à0,1 % princeps ou un placebo (excipient [la base de la pommade]). Les patientsrecevaient l’un des produits à l’étude deux fois par jour pendant6 semaines avec un rapport de 2:2:1. Le bras de traitement était déterminépar le calendrier de randomisation. Les patients se sont rendus à la cliniqueà 9 occasions différentes pour une évaluation comparative de la toléranceet de l’efficacité.

Les patients inclus dans les populations en per protocole (PP) et enintention de traiter (ITT) ont été utilisés pour l’évaluation du critèreprincipal et de tous les critères secondaires. Sur 650 patients, 547 ontété qualifiés pour faire partie de l’échantillon PP et 630 pour fairepartie de l’échantillon ITT. Le critère principal était défini comme lepourcentage moyen de modification par rapport à la valeur initiale (% MVI) duscore total EASI pour les échantillons PP et ITT.

Tableau 5 Score EASI moyen pour l’échantillon PP :

Tableau 6 Score EASI moyen pour l’échantillon ITT :

Tableau 7 Efficacité de TAKROZEM 0,1%, pommade par rapport à la pommade à0,1 % princeps à la semaine 6

Pour l’échantillon PP, l’IC à 95 % pour la différence dans lepourcentage moyen de modification du score total EASI par rapport àl’inclusion pour le produit testé versus le princeps se trouve dans la limiteprédéfinie (-15,00 %, 15,00 %) pour l’équivalence thérapeutique.

Tableau 8 Efficacité de TAKROZEM 0,1%, pommade et de la pommade à 0,1 %princeps par rapport au placebo à la semaine 6

La limite inférieure de l’IC à 97,5 % pour la différence dans lepourcentage moyen de modification du score total EASI par rapport à la valeurinitiale pour TAKROZEM 0,1%, pommade versus le placebo et pour la pommade à0,1 % princeps versus le placebo est supérieur à 0 pour l’échantillon PP,ce qui prouve la supériorité de TAKROZEM 0,1%, pommade et de la pommade à0,1 % princeps sur le placebo.

L’incidence et la nature de la plupart des événements indésirables ontété similaires dans les deux groupes de traitement par tacrolimus en pommade.Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient lesdouleurs au site d’application, le prurit au site d’application, le prurit,les sensations de brûlures cutanées, l’hypersensibilité au sited’application, les irritations cutanées, les papules au site d’application,la chaleur au site d’application et la dermatite atopique. Dans aucun desgroupes au cours de l’étude il n’a été observé de modificationscli­niquement significatives des valeurs biologiques ou des signes vitaux.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les données cliniques ont montré qu’après application cutanée detacrolimus, l’exposition systémique est faible et, lorsqu’elle estmesurable, transitoire.

Chez les sujets sains, après application topique unique ou répétée detacrolimus pommade, les taux systémiques ont été faibles voire nuls.

Les concentrations cibles pour obtenir une immunosuppression systémique avecle tacrolimus oral sont de 5 à 20 ng/ml chez les patients transplantés. Chezla plupart des patients (adultes et enfants) souffrant de dermatite atopiquetraités par application unique ou répétée de tacrolimus pommade (0,03 –0,1 %), et chez les nourrissons d’au moins 5 mois traités par tacrolimuspommade (0,03 %), les concentrations sanguines ont été inférieures à1,0 ng/ml. Lorsqu’elles ont été observées, des concentrations supérieuresà 1,0 ng/ml ont été transitoires. Plus la surface de la peau traitéeaugmente, plus l’exposition systémique augmente. Toutefois, l’étendue etle taux d’absorption percutanée du tacrolimus décroissent tous deux au furet à mesure de la disparition des lésions cutanées. Chez l’adulte etl’enfant avec environ 50 % de la surface corporelle traitée, l’expositionsys­témique (c’est-à-dire l’AUC) au tacrolimus pommade estapproximati­vement 30 fois inférieure à celle observée chez les patientstransplan­tés hépatiques ou rénaux recevant des doses immunosuppressives parvoie orale. La concentration sanguine minimale de tacrolimus pouvant provoquerdes effets systémiques n’est pas connue.

Aucune accumulation systémique de tacrolimus n’a été notée chez despatients (adultes et enfants) traités par tacrolimus pommade de façonprolongée (jusqu’à un an).

Compte tenu de la faible exposition systémique après application detacrolimus pommade, il n’est pas considéré que la forte fixation dutacrolimus aux protéines plasmatiques (> 98,8 %) ait une conséquencecli­nique.

Après application topique de tacrolimus pommade, le tacrolimus estsélectivement distribué dans la peau avec un passage minimum dans lacirculation générale.

Le métabolisme du tacrolimus par la peau n’est pas détectable. Letacrolimus systémique disponible est fortement métabolisé dans le foie par leCYP3A4.

Après administration intraveineuse, la clairance moyenne totale dutacrolimus est faible, en moyenne 2,25 l/h environ. La clairance hépatique dutacrolimus systémique disponible peut être réduite chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère, ou chez les patients traitéspar de puissants inhibiteurs du CYP3A4.

Après applications topiques répétées de la pommade, la demi-vie moyennedu tacrolimus est estimée à 75 heures chez l’adulte et 65 heures chezl’enfant.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques du tacrolimus après application topiquesont similaires à celles rapportées chez l’adulte : une absorptionsys­témique minime et aucune indication d’accumulation (voir ci-dessus).

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité subaiguë/chronique et tolérance locale

L’application cutanée répétée de tacrolimus pommade ou de l’excipientchez le rat, le lapin et le cochon nain a entraîné de faibles réactionscutanées telles que érythème, œdème et papules.

Chez le rat, le traitement à long terme avec tacrolimus pommade a conduit àune toxicité systémique avec des effets délétères sur les reins, lepancréas, les yeux et le système nerveux. Chez les rongeurs, une forteexposition systémique liée à une importante absorption transdermique dutacrolimus a été mise en cause dans les effets observés. Chez le cochon nain,le seul effet systémique observé a été une faible diminution du gain depoids chez les femelles après application de fortes concentrations detacrolimus pommade (3 %).

Le lapin s’est montré une espèce particulièrement sensible àl’administration intraveineuse de tacrolimus, des effets cardiotoxiques­réversibles ayant été observés.

Mutagénicité

Aucun potentiel mutagène n’a été relevé suite aux études in vitro etin vivo réalisées avec le tacrolimus.

Carcinogénicité

Aucun signe de potentialité carcinogène du tacrolimus n’a été observélors des études de carcinogénicité (souris : 18 mois, rat : 24 mois).

Au cours d’une étude de carcinogénicité par voie topique de 24 moisréalisée chez des souris avec une pommade à 0,1 %, aucune tumeur cutanéen’a été observée. Dans cette étude, une augmentation de la fréquence deslymphomes, liée à une forte exposition systémique, a été notée.

Dans une étude de photocarcinogé­nicité, des souris albinos nudes ontété traitées de façon chronique par le tacrolimus pommade et des rayons UV.Les animaux traités par le tacrolimus pommade ont montré une réductionstatis­tiquement significative du délai d’apparition de tumeur cutanée(épithélioma malpighien spino-cellulaire de la peau) et une augmentation dunombre de tumeurs. Cet effet est survenu avec des concentrations plus élevéesà 0,3 % et 1 %. La pertinence de ces données chez l'Homme n'est pas connueà ce jour. On ne sait pour l’instant pas si cet effet du tacrolimus est dûà une immunosuppression systémique ou à un effet local. Le risque pourl’homme ne peut pas être complètement exclu, car le potentield’im­munosuppressi­on locale avec l’utilisation au long cours du tacrolimuspommade est inconnu.

Reproduction

Une toxicité embryo/fœtale a été observée chez le rat et le lapin maisseulement à des doses entraînant une toxicité maternelle significative. Unealtération fonctionnelle des spermatozoïdes a été observée chez les ratsmâles à de fortes doses sous-cutanées de tacrolimus.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Vaseline blanche

Paraffine liquide

Carbonate de propylène

Cire d’abeille blanche

Paraffine solide

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans

Après ouverture : 90 jours

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Tube laminé en aluminium avec revêtement interne en polyéthylène bassedensité (PEBD) fermé par un bouchon à vis en polypropylène blan­c.

Tubes de 10 g, 30 g et 60 g.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PIERRE FABRE DERMATOLOGIE

45 PLACE ABEL GANCE

92100 BOULOGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 438 0 3 : Tube (PEBD) de 10 g. Boîte de 1

· 34009 301 438 1 0 : Tube (PEBD) de 30 g. Boîte de 1

· 34009 301 438 2 7 : Tube (PEBD) de 60 g. Boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Prescription réservée aux dermatologues et aux pédiatres.

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