TAMOXIFENE ZYDUS 20 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TAMOXIFENE ZYDUS 20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tamoxifène...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....20 mg

Sous forme de citrate de tamoxifène

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement du carcinome mammaire :

· soit en traitement adjuvant (traitement préventif des récidives),

· soit des formes évoluées avec progression locale et/oumétastatique.

L'efficacité de cette thérapeutique est plus importante chez les femmesdont la tumeur contient des récepteurs de l'estradiol et/ou de laprogestérone.

4.2. Posologie et mode d'administration

Dans l’indication traitement adjuvant, la dose recommandée est de 20 mgpar jour, en une ou deux prises. Il est actuellement recommandé de traiter5 ans

Dans le traitement des formes évoluées, des doses journalières comprisesentre 20 et 40 mg sont utilisées, à raison d’une ou deux prisespar jour.

La tolérance et l’efficacité de TAMOXIFENE ZYDUS n’ont pas étéétablies chez les enfants âgés de moins de 18 ans. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandationsur la posologie ne peut être donnée.

4.3. Contre-indications

· Grossesse.

· Allaitement.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le risque d'apparition d'un cancer de l'endomètre et d’un sarcome utérin(princi­palement des tumeurs malignes mullériennes mixtes) est augmenté dans lapopulation traitée par tamoxifène, comparativement à une population témoinnon traitée, et justifie une surveillance gynécologique attentive (voirrubrique 4.4 Précautions d'emploi).

La prévention primaire du cancer du sein par le tamoxifène (c'est-à-direl'adminis­tration du produit à des femmes non atteintes) ne se justifie pas enl'absence d'efficacité démontrée à ce jour.

Dans la littérature, il a été montré que les individus métaboliseurslents du CYP2D6 ont un taux plasmatique plus faible en endoxifène, un desmétabolites actifs les plus importants du tamoxifène (voir rubrique 5.2).

Des traitements concomitants qui inhibent le CYP2D6 peuvent conduire à desconcentrations réduites du métabolite actif, l’endoxifène. De ce fait lesinhibiteurs puissants du CYP2D6 (ex : paroxétine, fluoxétine, quinidine,cina­calcet ou bupropion) doivent être chaque fois que possible évités pendantle traitement par tamoxifène (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Chez l'ensemble des patientes traitées

· Une surveillance attentive est recommandée chez les patientes présentantun risque d’accidents thromboemboliques.

· En raison du risque de survenue d’hypertrigly­céridémie et depancréatite, une surveillance attentive est recommandée chez les patientesprésentant une hypertriglycé­ridémie.

· La détermination des taux de récepteurs de l'estradiol et/ou de laprogestérone dans la tumeur ou dans ses métastases, avant de débuter letraitement, a une valeur pronostique (voir rubrique 4.1).

· Un examen gynécologique complet, à la recherche d'une anomalieendomé­triale préexistante, est nécessaire avant la mise en route dutraitement, associé ensuite à une surveillance au moins annuelle.

· En outre, la patiente sera avertie de la nécessité d'une consultationrapide devant tout saignement vaginal anormal : des examens approfondis doiventêtre pratiqués. En effet, un accroissement de la fréquence des anomaliesendo­métriales (hyperplasies, polypes, cancers, voir rubriques 4.4 et 4.8.) aété observé, vraisemblablement lié à l'activité estrogénique dutamoxifène sur l'endomètre.

· En cas de reconstruction microchirurgicale mammaire différée, TAMOXIFENEZYDUS peut augmenter le risque de complications au niveau microvasculaire dulambeau.

· Effectuer une surveillance de la fonction hépatique au cours destraitements de longue durée (supérieure à 2 ans) (voir rubrique 5.3.).

Chez la femme non ménopausée

Le tamoxifène, en tant qu'anti-estrogène, peut occasionner de fortesélévations des concentrations plasmatiques d'estradiol (1000 à2000 picogrammes par millilitre).

La femme non ménopausée se trouve ainsi exposée :

· au maintien de sa fertilité, avec un risque de grossesse, théoriquementcontre-indiquée en cas de cancer mammaire,

· à la survenue de kystes fonctionnels de l'ovaire, deménométrorragies.

L'apparition de ces effets secondaires peut nécessiter la mise au repos del'ovaire.

L’utilisation de TAMOXIFENE ZYDUS n’est pas recommandée chez les enfantset les adolescents car la tolérance et l’efficacité n’ont pas étéétablies dans ce groupe de patients.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affectionstumo­rales. De surcroit, possible interaction entre les antivitamines K et lachimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

· Agents cytotoxiques

Risque d'augmentation des accidents thrombo-emboliques.

Une interaction pharmacocinétique avec les inhibiteurs du CYP2D6, montrantune réduction de 65–75% des taux plasmatiques de l’endoxifène, l’une desformes les plus actives du médicament, a été rapportée dans la littérature.Une diminution de l’efficacité du tamoxifène a été rapportée dansquelques études avec l’utilisation concomitante de certains antidépresseur­sISRS – inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (exparoxétine). Une réduction de l’effet du tamoxifène ne pouvant êtreexclue, une co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (ex :paroxétine, fluoxétine, quinidine, cinacalcet, terbinafine ou bupropion)doivent être évitée chaque fois que possible (voir rubriques4.4 et 5­.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison d'un effet malformatif du tamoxifène, retrouvé enexpérimentation animale, il convient d'éliminer, avant toute prescription etjusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement, la possibilité d'unegrossesse.

Assurer une contraception efficace, ne faisant pas appel à un dérivéestrogénique.

Le cancer du sein contre-indique l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il convient d’attirer l’attention des conducteurs ou utilisateurs demachines sur les risques de troubles visuels et de fatigue attachés àl’utilisation de ce médicament.

4.8. Effets indésirables

Chez l'ensemble des patientes traitées, il peut être observé :

· Un accroissement de la fréquence des anomalies endométriales (atrophiespseudo-hyperplasiques, hypertrophies, polypes, cancers) imposant une explorationrapide et approfondie de toute patiente signalant des métrorragies – (voirrubrique 4.4).

· Des incidences peu fréquentes des cancers de l’endomètre et des casrares de sarcomes utérins (principalement des tumeurs malignes mullériennesmixtes) ont été rapportées.

· Accidents cérébraux vasculaires ischémiques et accidentsthrombo-emboliques fréquents, incluant thrombose profonde, complicationsmi­crovasculaires au niveau du lambeau de reconstruction en cas de microchirurgi­ereconstructi­ve retardée (cf. : 4.4. „Mises en garde spéciales etprécautions d'emploi“) et embolie pulmonaire. Le risque thrombo-embolique estaugmenté en cas d’association aux agents cytotoxiques.

· Des troubles visuels incluant des cataractes fréquentes, desmodifications cornéennes rares et/ou des rétinopathies fréquentes, et pourlesquels un suivi ophtalmologique est recommandé.

· Des cas de neuropathies et de névrites optiques ont été rapportés chezdes patientes recevant du tamoxifène pouvant se compliquer par une cécitéuni- ou bilatérale.

· Fréquemment : Des paresthésies, des dysesthésies, des dysgueusies etdes neuropathies périphériques sensitives.

· Des bouffées de chaleur et un prurit vulvaire en rapport avec l'effetanti estrogène.

· Des phénomènes nauséeux rares cédant au fractionnement de lathérapeutique.

· Des leucorrhées peu importantes.

· Des manifestations cutanées : éruptions cutanées, urticaire. De rarescas de manifestations cutanées sévères, tels qu’érythème polymorphe,pem­phigus bulleux, syndrome de Stevens-Johnson, vascularites cutanées ont étédécrits.

· Fréquemment, des réactions allergiques dont des angioœdèmes.

· Une alopécie.

· Des céphalées.

· En début de traitement sont possibles mais rares : une aggravationtran­sitoire des symptômes du cancer (douleur et/ou augmentation du volumeapparent de la tumeur).

· En début de traitement, peu fréquemment, des patientes présentant desmétastases osseuses ont développé une hypercalcémie.

· Une leucopénie parfois associée à une anémie et/ou unethrombocyto­pénie, exceptionnellement une neutropénie sévère ; rarement descas d’agranulocytose ont été rapportés.

· Des modifications des enzymes hépatiques et des anomalies hépatiquesplus sévères, avec certaines d’évolution fatale, à type stéatose,choles­tase, hépatite, nécrose hépatique, cirrhose et insuffisancehé­patocellulaire.

· Rarement des douleurs au niveau de la tumeur et très rarement unerétention hydrosodée.

· Des cas fréquents d’hypertrigly­céridémie ou de pancréatite ontété rapportés (voir rubrique 4.4).

· Des pneumopathies interstitielles ont été signalées peufréquemment.

· Des cas fréquents d’arthralgie ont été rapportés.

· Des crampes des membres inférieurs et des myalgies ont été fréquemmentrap­portées.

· Rarement, une augmentation du volume de kystes ovariens.

· Rarement des polypes vaginaux ont été observés.

· Très rarement des cas de lupus cutané érythémateux ont étéobservés.

· Très rarement des cas de porphyrie cutanée tardive ont étéobservés.

· Des cas de fatigue ont été très fréquemment rapportés.

· Une résurgence des réactions radiques a été très rarement observéechez les patientes sous TAMOXIFENE ZYDUS.

Chez la femme non ménopausée, certains effets indésirables sont plusspécifiquement rapportés :

· Une aménorrhée ou des irrégularités du cycle.

· Une élévation éventuellement importante des taux d'estradiol circulant,associée à des kystes ovariens et/ou des ménométrorragies (voirrubrique 4.4).

Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence etpar Système Organe Classe (SOC).

Les fréquences d’apparition des effets indésirables sont définies commesuit :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (de ≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquent (de ≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (de ≥ 1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Sauf indication particulière, les fréquences ont été calculées à partirdu nombre d’évènements indésirables rapportés dans une large étude dephase III, réalisée chez 9366 patientes ménopausées présentant un cancerdu sein opérable traitées pendant 5 ans et sauf indication particulière, lafréquence au sein des groupes de traitement de comparaison ou l’existence,selon l’investigateur, d’un lien de causalité avec le médicament àl’étude n’ont pas été prises en compte.

a Cet effet indésirable n’a pas été rapporté dans le bras tamoxifène(n=3094) de l’étude ci-dessus, mais il a été rapporté dans d’autresessais ou d’autres sources. La fréquence a été calculée en utilisant lalimite supérieure de l’intervalle de confiance à 95% pour l’estimationpon­ctuelle (basé sur 3/X, où X représente la taille de l’échantillon totalpar exemple 3094). Elle est calculée comme 3/3094 ce qui correspond à lacatégorie de fréquence « rare ».

b Cet évènement n’a pas été observé dans d’autres études cliniquesmajeures. La fréquence a été calculée en utilisant la limite supérieure del’intervalle de confiance à 95% pour l’estimation ponctuelle (basé sur3/X, où X représente la taille de l’échantillon total de 13 357 patien­tesdans les études cliniques majeures). Elle est calculée comme 3/13 357 ce quicorrespond à la catégorie de fréquence « très rare ».

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas d'allongement de l'intervalle QT ont été observés aprèsl'adminis­tration de tamoxifène à des doses plusieurs fois supérieures à ladose recommandée, lors d'études cliniques.

Des manifestations neurologiques (tremblements, hyperréflexie, dysmétrie,vertiges, troubles de la marche, convulsions) ont été observées chez despatients recevant des fortes doses de tamoxifène lors d'études cliniques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTI-ESTROGENES, code ATC : L02BA01. (L :Antinéoplasique et Immunomodulateur)

Anti-estrogène par inhibition compétitive de la liaison de l'estradiol avecses récepteurs.

Par ailleurs, le tamoxifène possède un effet estrogénique sur plusieurstissus tels l'endomètre et l'os (diminution de la perte osseusepost-ménopausique) et sur les lipides sanguins (diminution du LDLcholestérol).

Chez les patientes dont la tumeur présente des récepteurs aux estrogènespositifs ou si ceux-ci sont inconnus, un traitement par le tamoxifène a montréune réduction significative des récidives de la maladie et une améliorationde la survie à 10 ans. L’effet est significativement supérieur pour untraitement de 5 ans par rapport à des traitements de 1 ou 2 ans. Cetteefficacité paraît indépendante de l’âge, du statut ménopausique, de ladose de tamoxifène et d’une éventuelle chimiothérapie additionnelle.

L’efficacité et la sécurité des effets à long terme du tamoxifènen’ont pas été étudiées.

Le statut du polymorphisme CYP2D6 peut être associé à une variabilité dela réponse clinique au tamoxifène. Le statut de métaboliseur lent peut êtreassocié à une réponse réduite. Les conséquences de ces constatations pourle traitement des métaboliseurs lents du CYP2D6 n’ont pas été complètementé­lucidées (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

Génotype CYP2D6

Les données cliniques disponibles suggèrent que les patients qui sonthomozygotes pour les allèles CYP2D6 non-fonctionnelles, peuvent présenter unediminution de l’effet du tamoxifène dans le traitement du cancer du sein. Lesétudes disponibles ont principalement été réalisées chez des femmesménopausées (voir les rubriques 4.4 et 5.2).

Un essai non contrôlé a été mené sur un groupe de 28 filles âgées de2 à 10 ans présentant un syndrome de McCune Albright (MAS) et ayant reçu20 mg de tamoxifène par jour pendant 12 mois. Une réduction de la fréquencedes épisodes de saignements vaginaux ainsi qu’une diminution de laprogression de la maturation osseuse et de la croissance ont été observées.Deux patientes ont présenté des effets indésirables liés au traitement(au­gmentation des transaminases et alopécie).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le pic de concentration sérique de tamoxifèneest atteint en 4 à 7 heures. Le produit est fortement lié aux protéinesplas­matiques (> 99 %).

La demi-vie de la molécule-mère est de 7 jours et l'équilibrephar­macocinétique des concentrations (plateau) est donc atteint après 5 à6 semaines de traitement environ.

Le métabolisme se fait par hydroxylation, déméthylation et conjugaison, cequi conduit à la formation de plusieurs métabolites. Le 4-hydroxytamoxifène­est un métabolite actif, à l'activité anti-estrogène puissante : sonaffinité pour les récepteurs de l'estradiol est en effet 100 fois supérieureà celle de la molécule-mère.

Le tamoxifène est principalement métabolisé par le CYP3A4 enN-desméthyl-tamoxifène, qui est ensuite métabolisé par le CYP2D6 en un autremétabolite actif l’endoxifène. Chez les patientes qui n’ont pas l’enzymeCYP2D6, les concentrations d’endoxifène sont inférieuresd’ap­proximativement 75% en comparaison aux patientes ayant une activitéCYP2D6 normale. L’administration d’inhibiteurs puissants du CYP2D6 réduitles taux d’endoxifène circulant à un niveau similaire.

L'excrétion se fait principalement dans les fèces après un cycleentéro-hépatique. A à l'arrêt du traitement, le tamoxifène est encoreprésent dans l'organisme pendant 5 à 6 semaines et cela en raison de salongue demi-vie.

Une analyse pharmacocinétique a été réalisée au cours de l’étudeclinique ayant inclus 28 filles âgées de 2 à 10 ans présentant lesyndrome de McCune Albright (MAS) qui ont reçu 20 mg de tamoxifène une foispar jour pendant 12 mois. Comparativement à une population de femmes adultesayant un cancer du sein, une baisse de la clairance (âge-dépendante) et uneaugmentation de l’exposition (Cmax et AUC) (avec des valeurs supérieures à50 % chez les plus jeunes patientes) ont été observées dans cette populationpédi­atrique

5.3. Données de sécurité préclinique

Selon les espèces animales et les tests employés, le tamoxifène s'estmontré irrégulièrement mutagène, carcinogène et tératogène(hé­patocarcinome chez le rongeur). Toutefois, en clinique, la responsabilitédu tamoxifène dans la survenue de cancers hépatiques n'est pas établie

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalli­ne,carboxymét­hylamidon sodique (type A), povidone, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Opadry OY-L-28900 (lactose monohydraté, dioxyde de titane(E171), hypromellose (E464), macrogol 4000).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC Les Hautes Pâtures

Parc d’Activité des Peupliers

25, rue des Peupliers

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 366 640–3 ou 34009 366 640 3 6 : 30 comprimés pelliculés sousplaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 566 067–5 ou 34009 566 067 5 7 : 100 comprimés pelliculés sousplaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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