TAMSULOSINE MYLAN L.P. 0,4 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TAMSULOSINE MYLAN L.P. 0,4 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate detamsulosine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......0,4 mg

Pour une gélule à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de laprostate.

4.2. Posologie et mode d'administration

Une gélule par jour, à heure fixe, de préférence à la fin d'un petitdéjeuner consistant (ou à défaut à la fin d'un autre repas).

La gélule doit être avalée avec un verre d'eau sans être croquée nimâchée.

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire en cas d’insuffisance­rénale.

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients avec uneinsuffisance hépatique peu sévère à modérée (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité d’emploi de la tamsulosine ne sont pasétablies chez les enfants de moins de 18 ans. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites dans la rubrique 5.1.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce produit ne doit pas être administré dans les situations suivantes :

· Antécédents d'hypotension orthostatique

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· Antécédents d'angio-œdème avec la tamsulosine

· Insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification deCHILD-PUGH qui implique la présence simultanée et d'expression marquée, d'aumoins quatre des cinq signes suivants : encéphalopathie, ascite,hyperbi­lirubinémie, hypoalbuminémie, allongement du temps de prothrombine;elle indique un risque opératoire élevé lors du traitement chirurgical del'hypertension portale).

Ce médicament est généralement déconseillé en cas d'antécédent desyncope mictionnelle.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avant de débuter un traitement par TAMSULOSINE MYLAN, un examen du patientdevra être réalisé afin d’exclure d’autres causes à l’origine desmêmes symptômes que ceux de l’hypertrophie bénigne de la prostate. Untoucher rectal ainsi que, si nécessaire, un dosage de l’antigène prostatiquespé­cifique (PSA) devra être réalisé avant l’instauration du traitement et,ensuite à intervalles réguliers.

Risque d'hypotension orthostatique :

Comme avec d'autres antagonistes des récepteurs α1-adrenergiques, unediminution de la pression artérielle peut se produire dans des cas particulierslors de l'utilisation de tamsulosine, ce qui peut conduire très rarement à unesyncope. En cas de symptômes prémonitoires d’hypotension orthostatique(sen­sations vertigineuses, faiblesse, fatigue, sueurs), le malade devras’asseoir ou s’allonger jusqu'à leur disparition complète.

Ces phénomènes, en général transitoires surviennent en début detraitement et n'empêchent pas sa poursuite. Le patient devra être clairementinformé de leur survenue.

Angioedèmes :

Un œdème de la peau ou des muqueuses a été très rarement signalé. Dansce cas, ce médicament doit être immédiatement arrêté et le patient traitéet surveillé jusqu'à disparition de l'œdème. La prescription de tamsulosinene doit pas être reprise chez ces patients.

Syndrome de l'iris flasque per-opératoire (SIFP) :

Le « Syndrome de l'iris flasque per-opératoire » (SIFP, une variante dusyndrome de pupille étroite) a été observé au cours d'intervention­schirurgicales de la cataracte et du glaucome chez certains patients traités ouprécédemment traités par le chlorhydrate de tamsulosine. Le SIFP peutaugmenter le risque de complications oculaires pendant et aprèsl’opération.

Interrompre le chlorhydrate de tamsulosine 1 à 2 semaines avant uneintervention chirurgicale de la cataracte ou du glaucome peut être considéréutile mais le bénéfice de l'interruption du traitement n’a pas étéétabli. Le SIFP a également été rapporté chez des patients qui avaientinterrompu la tamsulosine pendant une plus longue période avant cettechirurgie.

L’initiation d’un traitement par le chlorhydrate de tamsulosine chez despatients pour lesquels une intervention chirurgicale de cataracte et de glaucomeest programmée n’est pas recommandée. Au cours de la consultationpré-opératoire, les chirurgiens et leur équipe doivent vérifier si lespatients qui vont être opérés de la cataracte ou du glaucome sont ou ontété traités par tamsulosine afin de s’assurer que des mesures appropriéesseront mises en place pour prendre en charge la survenue d’un SIFP au cours del’intervention chirurgicale.

Le chlorhydrate de tamsulosine ne doit pas être associé à des inhibiteurspu­issants du CYP3A4 chez des métaboliseurs lents avec un phénotype CYP2D6.

Il convient d’être prudent en cas d’administration de chlorhydrate detamsulosine en association avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4(voir rubrique 4.5).

· La prudence s'impose chez les sujets traités par des médicamentsan­tihypertenseurs et notamment avec les antagonistes du calcium qui peuventprovoquer des hypotensions sévères.

· Il convient de tenir compte de la potentialisation qui peut en résulteret de réduire la posologie des antihypertenseurs en conséquence.

· Chez les coronariens, le traitement spécifique de l'insuffisance­coronaire peut être poursuivi ; mais, en cas de réapparition ou d'aggravationd'un angor, le traitement par la tamsulosine devra être interrompu.

· Chez l'insuffisant rénal chronique, l'insuffisance rénale entraîne uneaugmentation modérée des taux sanguins sans qu'une incidence accrue des effetsindésirables ait été relevée lors des études cliniques. Il ne semble pasnécessaire d'adapter la posologie de la tamsulosine chez les sujets dont laclairance de la créatinine est supérieure à 10 ml/mn.

En revanche, la prudence s'impose chez l'insuffisant rénal sévère(clairance de la créatinine < 10 ml/min) car ces patients n'ont pas étéétudiés.

· Chez le sujet âgé de plus de 65 ans, il convient de plusparticulière­ment prendre en compte la survenue d'une hypotensionor­thostatique.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études d’interactions ont été menées uniquement chez lesadultes.

Aucune interaction n’a été observée lors de l’administrati­onconcomitante du chlorhydrate de tamsulosine avec de l’aténolol, ou del’énalapril ou de la théophylline.

La prise concomitante de cimétidine augmente les concentrations plasmatiquesde tamsulosine, la prise de furosémide diminue cette concentration, cependantles concentrations restent dans la fenêtre posologique, aucune adaptationn’est nécessaire.

Lors des tests in vitro, ni le diazépam, ou le propranolol, letrichlormét­hiazide, le chlormadinone, l’amitriptyline, le diclofénac, leglibenclamide, la simvastatine ou la warfarine, ne modifient la fraction librede tamsulosine dans le plasma humain.

De même, la tamsulosine ne modifie pas la fraction libre du diazépam, dupropranolol, du trichlorméthiazide et de la chlormadinone.

Cependant le diclofénac et la warfarine peuvent augmenter l’éliminationde la tamsulosine.

L’administration concomitante de chlorhydrate de tamsulosine avec desinhibiteurs forts du CYP3A4 peut conduire à une augmentation de l’expositionau chlorhydrate de tamsulosine. L’administration concomitante avec lekétoconazole (connu comme un inhibiteur puissant du CYP3A4) a entrainé uneaugmentation de l’ASC et de la Cmax du chlorhydrate de tamsulosine d’unfacteur 2,8 et 2,2 respectivement. Le chlorhydrate de tamsulosine ne doit pasêtre administré de façon concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A4chez les patients métaboliseurs lents avec un phénotype CYP2D6.

Le chlorhydrate de tamsulosine doit être utilisé avec précaution enassociation avec des inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4.

L’administration concomitante du chlorhydrate de tamsulosine avec laparoxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6 a entrainé une augmentation de laCmax et de l’ASC du chlorhydrate de tamsulosine d’un facteur 1,3 et1,6 res­pectivement, mais ces augmentations ne sont pas considérées commeétant cliniquement significatives.

L’administration concomitante avec d’autres alpha1-bloquants peutentrainer des effets hypotenseurs.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

TAMSULOSINE MYLAN L.P. 0,4 mg, gélule à libération prolongée n’est pasindiqué pour une utilisation chez la femme.L'innocuité du chlorhydrate detamsulosine au cours de la grossesse et le passage du chlorhydrate detamsulosine dans le lait maternel ne sont pas connus.

Fécondité

Des troubles de l'éjaculation ont été observés dans des études cliniquesà court terme et à long terme avec la tamsulosine.

Des troubles de l’éjaculation, une éjaculation rétrograde et unediminution ou une absence d’éjaculat ont été rapportés aprèscommerci­alisation.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de la tamsulosine sur l’aptitude à conduire des véhicules ouà utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Toutefois, les patients doivent être conscients qu’une prudenceparti­culière devra être observée par les conducteurs d'automobiles et lesutilisateurs de machines en raison du risque d'hypotension orthostatique et durisque de vertiges, surtout en début de traitement par la tamsulosine.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par fréquence comme suit : Trèsfréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 <1/10); peu fréquent (≥1/1,000<1/100); rare (≥1/10,000 <1/1,000); très rare (≥1/10,000), nondéterminé (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables observés sont repris dans le tableau suivant :

* : Observés après commercialisation

Expérience après commercialisation :

Au cours d'interventions chirurgicales de la cataracte ou du glaucome, descas de pupille étroite, connue sous le nom de syndrome de l'iris flasqueperopé­ratoire (SIFP), ont été associés à la tamsulosine (voir également larubrique 4.4).

En plus des événements indésirables mentionnés ci-dessus, unefibrillation auriculaire, une arythmie, une tachycardie et une dyspnée ontété rapportées lors de l'utilisation de la tamsulosine. Ces évènementsétant rapportés de façon spontanée après la commercialisation au niveaumondial, leur fréquence et le rôle de la tamsulosine dans leur survenue nepeuvent être déterminés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage pourrait donner lieu à une hypotension systémiquesévère.

Des effets hypotenseurs sévères ont été observés à différents niveauxde surdosage.

En cas d’hypotension aiguë à la suite d’un surdosage de tamsulosine,les mesures destinées à soutenir l’appareil cardiovasculaire sont depremière importance.

Dans ce cas, mettre le patient en position déclive afin de restaurer lapression artérielle et normaliser le rythme cardiaque et, éventuellemen­t,mettre en place une surveillance des paramètres cardio-vasculaires et rénauxavec restauration de la volémie et utilisation de sympathomimétiques et, aubesoin, instaurer des mesures de soutien.

Des mesures, telles que la provocation de vomissements, peuvent être prisespour limiter l'absorption. Si une grande quantité a été ingérée, un lavagegastrique peut être effectué, et du charbon activé et un laxatif osmotique,tel que le sulfate de sodium, peuvent être administrés.

En cas de surdosage, la résorption digestive du médicament peut êtrediminuée par des vomissements provoqués, un lavage gastrique, l'utilisation decharbon activé et par un laxatif osmotique tel que le sulfate de sodium.

Il semble inutile, par contre, de procéder à la mise sous dialyse,compte-tenu de la liaison très forte de la tamsulosine aux protéinesplas­matiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : alpha-bloquants / médicaments utilisésdans l’hypertrophie bénigne de la prostate, code ATC : G04CA02.

La tamsulosine est un antagoniste des récepteurs α1-adrénergiquespost-synaptiques sélectif des sous-types de récepteurs α1A et α1D. Cespropriétés se traduisent par une relaxation du muscle lisse de la prostate etde l'urètre.

La tamsulosine augmente le débit urinaire et améliore les syndromesobstruc­tifs par la relaxation exercée sur les muscles lisses prostatiques eturétraux.

Les effets de la tamsulosine sur l'obstruction et la miction sont maintenuslors du traitement à long terme.

Les α1-bloquants peuvent entraîner une diminution de la pressionartérielle par un mécanisme de diminution des résistances vasculairespé­riphériques. Au cours des essais cliniques avec la tamsulosine, il n'a pasété rapporté de diminution de la pression artérielle cliniquementsig­nificative.

Une étude en double aveugle, randomisée, de recherche de doses etcontrôlée par placebo, a été réalisée chez des enfants porteurs d’unevessie neurologique. Un total de 161 enfants (âgés de 2 à 16 ans) a étérandomisé et traité soit par l’une des 3 posologies de tamsulosine (faible[0,001 à 0,002 mg/kg], moyenne [0,002 à 0,004 mg/kg], et forte [0,004 à0,008 m­g/kg]), soit par un placebo. Le critère principal était le nombre depatients qui ont eu une diminution de leur « pression détrusorienne de fuite» (PDF) à une valeur <40 cm d’eau, lors de deux évaluations effectuéesle même jour. Les critères secondaires étaient : la valeur et le pourcentagede la variation de la pression détrusorienne de fuite par rapport au début dutraitement, l’amélioration ou la stabilisation de l’hydronéphrose et del’hydro-uretère, la variation du volume urinaire mesuré par cathétérismeet le nombre de fois où les protections étaient humides au moment descathétérismes, comme rapporté par le calendrier colligeant lescathétérismes. Aucune différence statistiquement significative n’a ététrouvée entre le groupe placebo et l’un des 3 groupes de posologie detamsulosine, que ce soit pour le critère principal ou pour les critèressecon­daires. Aucune réponse n’a été observée quelle que soit la posologieutilisée (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les microgranules contenues dans la gélule de chlorhydrate de tamsulosinelibèrent le principe actif de façon progressive et programmée.

Cette propriété permet de maintenir à l'équilibre des taux plasmatiquesef­ficaces pendant tout le nycthémère, autorisant ainsi la prise unique d'unegélule par 24 heures.

Le chlorhydrate de tamsulosine est rapidement et totalement absorbé (99%) auniveau du tractus intestinal.

La biodisponibilité du chlorhydrate de tamsulosine est diminuée au momentdes repas, mais peut être rendue uniforme par la prise régulière à la fin dupetit-déjeuner.

La pharmacocinétique des microgranules de chlorhydrate de tamsulosine estlinéaire.

Après administration d'une dose unique au moment d'un repas standard, le picplasmatique (Cmax) est atteint 6 heures après la prise.

Après administrations réitérées, l'état d'équilibre plasmatique estatteint au 5ème jour et la concentration maximale est environ supérieure de2/3 à la concentration maximale initiale.

Il existe une importante variation interindividuelle des concentration­splasmatiques atteintes, que ce soit après prise unique ou prises répétées ;les taux sanguins sont généralement inférieurs à 20 ng/ml, ils peuventcependant parfois dépasser 30 ng/ml.

Chez l'homme, le chlorhydrate de tamsulosine est presque totalement lié auxprotéines plasmatiques et a donc un faible volume de distribution (environ0,2 L/kg).

L'effet de premier passage du chlorhydrate de tamsulosine est faible ; lamolécule est en grande quantité présente dans le plasma sous forme inchangéeet est métabolisée lentement au niveau du foie.

Chez le rat, pratiquement aucune induction des enzymes hépatiquesmicro­somales liée à la tamsulosine n’a été observée.

Les résultats in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2D6 sont impliquésdans le métabolisme du chlorhydrate de tamsulosine, avec l’intervention­possible mineure d'autres isoenzymes CYP. L'inhibition des enzymes CYP3A4 etCYP2D6 responsables du métabolisme des médicaments pourrait entraîner uneaugmentation de l'exposition au chlorhydrate de tamsulosine (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Aucun des métabolites obtenus n'est plus actif ou plus toxique que lamolécule initiale.

Le chlorhydrate de tamsulosine et ses métabolites sont principalemen­téliminés dans les urines.

Environ 9% de la dose absorbée sont excrétés sous forme inchangée.

Chez les patients, après prise unique d'une gélule de tamsulosine au momentd'un repas, d'une part, et à l'état d'équilibre plasmatique, d'autre part, lademi-vie d'élimination est respectivement d'environ 10 et 13 heures.

La demi-vie terminale, après prise unique d'une gélule de tamsulosine, esten moyenne de 22 heures.

Chez le sujet âgé, l'insuffisant rénal (clairance de la créatinine >10 ml/min) et l'insuffisant hépatique (classe A et B de CHILD-PUGH), ilexiste une augmentation modérée des taux sanguins de chlorhydrate detamsulosine qui ne justifie pas d'adaptation de la posologie.

Cependant, la prudence s'impose chez ce type de patients (voirrubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les essais de toxicité aigüe permettent d'évaluer une DL 50 per osd'environ 700 mg/kg chez le rat et 1100 mg/kg chez la souris.

Les principaux risques d'intoxication sont de nature neurovégétative :

· les doses sans effet toxique chez le rat sont de :

o 70 mg/kg/jour pour 3 mois de traitement,

o 5 mg/kg/jour pour 12 mois de traitement,

· les systèmes et organes cibles sont de 3 ordres :

o effets proprement pharmacologiques,

o effets sur la sphère génitale,

o effets fonctionnels hépatiques,

· les essais de génotoxicité se sont révélés négatifs,

· les fonctions de reproduction ne sont pas altérées,

· les études de cancérogénèse montrent une hyperplasie des glandesmammaires en rapport avec l'hyperprolac­tinémie provoquée par le chlorhydratede tamsulosine chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylated'éthyle (copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle,lauril­sulfate de sodium et polysorbate 80), citrate de triéthyle, talc.

Enveloppe de la gélule : oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune(E172), oxyde de fer noir (E172), dioxyde de titane (E171), indigotine (E132),gélatine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 ou 200 gélules sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 ou 200 en flacon (PEHD) avecfermeture sécurité enfant (PP).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 370 764 5 6 : 10 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Alu).

· 34009 370 765 1 7 : 14 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Alu).

· 34009 370 766 8 5 : 20 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Alu).

· 34009 370 767 4 6 : 28 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Alu).

· 34009 370 768 0 7 : 30 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Alu).

· 34009 567 714 4 8 : 50 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Alu).

· 34009 567 715 0 9 : 56 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Alu).

· 34009 567 716 7 7 : 60 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Alu).

· 34009 567 717 3 8 : 90 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Alu).

· 34009 567 719 6 7 : 100 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Alu).

· 34009 567 720 4 9: 200 gélules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Alu).

· 370 769–7 ou 34009 370 769 7 5 : 10 gélules en flacon (PEHD).

· 370 770–5 ou 34009 370 770 5 7 : 14 gélules en flacon (PEHD).

· 370 771–1 ou 34009 370 771 1 8 : 20 gélules en flacon (PEHD).

· 370 572–9 ou 34009 370 572 9 5 : 28 gélules en flacon (PEHD).

· 370 573–5 ou 34009 370 573 5 6 : 30 gélules en flacon (PEHD).

· 567 721–0 ou 34009 567 721 0 0 : 50 gélules en flacon (PEHD).

· 567 722–7 ou 34009 567 722 7 8 : 56 gélules en flacon (PEHD).

· 567 723–3 ou 34009 567 723 3 9 : 60 gélules en flacon (PEHD).

· 567 725–6 ou 34009 567 725 6 8 : 90 gélules en flacon (PEHD).

· 567 726–2 ou 34009 567 726 2 9 : 100 gélules en flacon (PEHD).

· 567 727–9 ou 34009 567 727 9 7 : 200 gélules en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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