TEGRETOL 20 mg/ml, suspension buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TEGRETOL 20 mg/ml, suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Carbamazépine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.2,00 g

Pour 100 ml de suspension buvable.

1 ml de suspension correspond à 20 mg de carbamazépine.

Excipients à effet notoire : sorbitol (175 mg de sorbitol par ml desuspension), parahydroxybenzoate de méthyle (E218) (1,2 mg deparahydroxy­benzoate de méthyle par ml de suspension), parahydroxybenzoate depropyle (0,3 mg de parahydroxybenzoate de propyle par ml de suspension) (E216),propylène­glycol (25 mg de propylèneglycol par ml de suspension).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension buvable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Epilepsies

Chez l’adulte

· soit en monothérapie ;

· soit en association à un autre traitement antiépileptique ;

· traitement des épilepsies partielles avec ou sans généralisation­secondaire ;

· traitement des épilepsies généralisées : crises tonico-cloniques.

Chez l’enfant

· soit en monothérapie ;

· soit en association à un autre traitement antiépileptique ;

· traitement des épilepsies partielles avec ou sans généralisation­secondaire ;

· traitement des épilepsies généralisées : crises tonico-cloniques.

Psychiatrie

· Prévention des rechutes dans le cadre des troubles bipolaires, notammentchez les patients présentant une résistance relative, des contre-indicationsou une intolérance au lithium.

· Traitement des états d’excitation maniaque ou hypomaniaque.

Douleurs

· Traitement des névralgies du trijumeau et du glossopharyngien.

· Traitement des douleurs neuropathiques de l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie strictement individuelle selon la réponse clinique, à administreren 2 ou 3 prises dans la journée.

La prescription de TEGRETOL suspension buvable doit être rédigée enmillilitres (se reporter au tableau de conversion ci-après qui donne laposologie en milligrammes et en millilitres). La dose prescrite en mL doit êtrearrondie au 0,25 mL le plus proche.

Une recherche des allèles HLA-B*1502 et HLA-A*3101 devrait être effectuéeautant que possible avant instauration d’un traitement par la carbamazépinechez certains patients (voir rubrique 4.4).

Une recherche de l’allèle HLA B*1502 devrait être effectuée autant quepossible avant instauration d’un traitement par carbamazépine chez les sujetsd’origines Thaïlandaise ou chinoise Han car cet allèle prédit fortement lerisque grave de syndromes de Steven Johnson associé à la carbamazépine (voirrubrique 4.4).

Epilepsies

La mise en place du traitement se fait de façon progressive, par paliers de2 à 5 jours, de façon à atteindre la dose optimale en 2 semainesenviron.

Chez l’adulte

10 à 15 mg/kg/jour en moyenne, en 2 ou 3 prises.

Population pédiatrique

Pour les enfants âgés de 4 ans ou moins, la dose initiale est de 20 à60 mg/jour en augmentant la dose de 20 à 60 mg tous les 2 jours.

Pour les enfants âgés de plus de 4 ans, la dose initiale peut être de100 mg/jour en augmentant la dose de 100 mg toutes les semaines.

Dose d’entretien : 10 à 20 mg/kg/jour en moyenne, à répartir enplusieurs prises au cours de la journée.

Dose maximale recommandée : La dose maximale recommandée est de35 mg/kg/jour pour un enfant de moins de 6 ans, de 1000 mg/jour pour unenfant âgé de 6 à 15 ans et de 1200 mg/jour à partir de 16 ans.

Lorsque l’on substitue la carbamazépine à un autre antiépileptiqu­e,réduire graduellement la dose de ce dernier.

Une monothérapie antiépileptique est recommandée chaque fois que possible.Le traitement antiépileptique doit être administré quotidiennement et defaçon prolongée parfois indéfiniment.

La prescription de carbamazépine nécessite une surveillance régulière.Toute modification posologique, toute substitution médicamenteuse doits’effectuer très progressivement (voir rubrique 4.4).

La dose de carbamazépine doit être adaptée aux besoins de chaque patientpour atteindre un contrôle suffisant des crises épileptiques.L’é­tablissement de la dose optimale de carbamazépine peut être rendu plusaisé par le dosage plasmatique, en particulier en cas de polythérapiean­tiépileptique. Dans le traitement de l’épilepsie, la dose efficacenécessite généralement d’atteindre des concentrations plasmatiques totalesde carbamazépine comprises entre 4 et 12 microgrammes/mL (17 à50 micromoles/L) (voir rubrique 5.1).

Psychiatrie

· Prévention des rechutes dans le cadre des troubles bipolaires :

400 à 800 mg/jour en 2 ou 3 prises.

· Traitement des états d’excitation maniaques ou hypomaniaques :

600 à 1200 mg/jour en 2 ou 3 prises.

Douleurs

La posologie initiale est de 200 à 400 mg/jour, en 2 ou 3 prises.

Augmenter les doses jusqu’à suppression de la douleur.

Dans la névralgie du trijumeau ou du glossopharyngien, la dose maximalerecommandée est de 1200 mg/jour. Lorsque la douleur est soulagée, l’arrêtprogressif du traitement doit être réalisé, jusqu’à la survenue d’unnouvel épisode douloureux.

Populations spéciales

Sujets âgés (65 ans ou plus)

En raison de possible interactions médicamenteuses et des différences depropriétés pharmacocinétiques entre les antiépileptiques, la posologie deTEGRETOL doit être choisie avec prudence chez le sujet âgé.

Chez le sujet âgé, il est recommandé d’initier le traitement à la dosede 100 mg deux fois par jour. Cette dose initiale peut être augmentéelégèrement chaque jour jusqu’au soulagement de la douleur (habituellemen­tobtenu à 200 mg 3 à 4 fois par jour).

Insuffisance rénale/insuffiance hépatique

Il n’existe pas de données concernant la pharmacocinétique de lacarbamazépine chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques.

Avaler la suspension, pendant ou après le repas, avec un peu d’eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Bloc auriculo-ventriculaire.

· Antécédents d’hypoplasie médullaire.

· Antécédents de porphyrie hépatique (ex : porphyrie aiguëintermittente, porphyrie variegata, porphyrie cutanée tardive).

· Traitement par le cobicistat, le dasabuvir, le délamanid, l’association­grazoprevir + elbasvir, l’isavuconazole, le lédipasvir, la lurasidone, lamidostaurine, l’association ombitasvir + paritaprévir, la rilpivirine, lesofosbuvir, le velpatasvir, le voriconazole (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Tout patient prenant ce médicament doit être informé que l’apparition defièvre, d’angine ou d’une autre infection impose d’avertir tout de suitele médecin traitant et de contrôler immédiatement l’hémogramme (voirPrécautions d’emploi).

Réactions dermatologiques sévères

Des réactions dermatologiques sévères et parfois fatales incluant desNécroses Epidermiques Toxiques (NET appelé également syndrome de Lyell) etdes syndromes de Stevens Johnson (SJS) ont été rapportées très rarement avecTEGRETOL. Les patients devront être informés des signes et symptômes etdevront surveiller étroitement toute réaction cutanée. Si des signes ousymptômes évocateurs d’un SJS ou d’un NET apparaissent (p.ex. éruptionprogres­sive, souvent associée à des cloques ou à des lésions des muqueuses),TEGRETOL doit être arrêté immédiatement.

Les meilleurs résultats lors de la prise en charge d’un SJS ou d’une NETsont liés à un diagnostic précoce et à un arrêt immédiat du médicamentsuspecté. L’arrêt précoce du médicament est associé à un meilleurpronostic.

Si le patient a développé un SJS ou une NET sous carbamazépine, aucunmédicament contenant de la carbamazépine ne devra être réintroduit chez cepatient, et ce tout au long de sa vie.

La survenue, en début de traitement, d’un érythème généraliséfébrile associé à des pustules doit faire suspecter une pustuloseexan­thématique généralisée (voir rubrique 4.8) ; elle impose l’arrêt dutraitement et contre-indique toute nouvelle administration de TEGRETOL et desspécialités contenant de la carbamazépine.

L’apparition de ces réactions est estimée à 1–6 pour 10 000 nouveau­xpatients exposés dans les pays où la population Caucasienne estprépondérante, mais le risque dans certains pays d’Asie est estimé comme10 fois plus important.

Pharmacogénomique

II existe de plus en plus de données mettant en évidence le rôle desdifférents allèles HLA (antigène leucocytaire humain) chez les patientsprédisposés aux réactions indésirables à médiation immunitaire.

Les fréquences alléliques citées ici représentent le pourcentage dechromosomes porteurs de l’allèle d’intérêt dans la populationspé­cifiée. Ceci signifie que le pourcentage des patients porteurs d’unecopie de l’allèle sur au moins un de leur deux chromosomes (c’est-à-direla « fréquence des porteurs ») est presque deux fois plus élevé que lafréquence allélique. Ainsi, le pourcentage des patients potentiellement àrisque est presque le double de la fréquence de l’allèle.

Association avec HLA-B*1502 chez les populations d’origine thaïlandaise,Chi­noise Han et d’Asie du Sud-Est

Il a été observé que la présence de l’allèle HLA B*1502 chez lessujets d’origine thaïlandaise ou Chinoise Han était fortement associée aurisque de réaction cutanée sévère de type SJS ou NET lors d’un traitementpar la carbamazépine. La fréquence de l’allèle HLA B*1502 est autour de 8%chez les sujets d’origine thaïlandaise et est comprise entre 2 et 12% dansla population Chinoise Han.

Il est recommandé d’effectuer, dans la mesure du possible, une recherchede cet allèle chez ces sujets avant l’instauration d’un traitement parcarbamazépine (voir rubrique 4.2). Si le résultat de ce test est positif, lacarbamazépine ne devrait pas être instaurée chez ces patients, àl’exception des situations où aucune autre alternative thérapeutique n’estenvisageable.

Les patients pour lesquels la recherche de l’allèle HLA B*1502 estnégative ont un risque faible de développer une réaction de type SJS ouLyell, mais ce risque ne doit pas être négligé car ces réactions bien querares peuvent toujours survenir.

Il existe des données suggérant une majoration du risque de SJS ou NETassociés à la carbamazépine chez les populations asiatiques. Du fait de lafréquence de cet allèle chez les autres populations asiatiques (p.ex. plus de15% aux Philippines et dans certaines populations de Malaisie, jusqu’à 2 et6% en Corée et en Inde, respectivement), le test génétique détectantl’allèle HLA-B*1502 doit être envisagé chez ces populations à risque.

La fréquence de l’allèle HLA-B*1502 est négligeable dans les populationséchan­tillonnées d’origine européenne et hispanique, certaines populationsafri­caines, les populations natives d’Amérique et chez lesjaponais (<1%).

Association avec HLA-A*3101 chez les populations d’origine européenne etjaponaise

Il existe des données suggérant que l’allèle HLA-A*3101 est associé àune majoration du risque de réactions cutanées induites par la carbamazépine­incluant SJS, NET, DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques), ou PEAG (pustulose exanthématiqueaiguë généralisée) ou éruption maculopapulaire (voir rubrique 4.8) chez lespopulations d’origine européenne et japonaise. Toutefois, les données sontinsuffisantes pour recommander un dépistage de l’allèle HLA-A*3101 avantl’instauration du traitement.

La fréquence de l’allèle HLA-A*3101 varie considérablement selon lespopulations ethniques. L’allèle HLA-A*3101 a une fréquence de 2 à 5% dansles populations européennes et environ 10% dans la population japonaise.

La présence de l’allèle HLA-A*3101 peut augmenter le risque de réactionscutanées (généralement moins sévères) de 5,0% dans la population généraleà 26,0% chez les sujets originaires du Nord de l’Europe, alors que sonabsence peut réduire le risque de 5,0% à 3,8 %. Si les patients d’origineeuropéenne ou japonaise sont connus pour être positifs pour l’allèleHLA-A*3101, l’utilisation de la carbamazépine peut être envisagée si lebénéfice prévaut sur le risque encouru.

Syndrome DRESS

La carbamazépine peut entraîner des réactions d’hypersensibilité dontle syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques), hypersensibilité multi-viscéraleretardée pouvant être accompagnée de fièvre, rash, vascularite,po­lyadénopathie, pseudo-lymphome, arthralgie, leucopénie, éosinophilie,hé­patosplénoméga­lie, troubles de la fonction hépatique et syndrome dedisparition des canaux biliaires (destruction et disparition des canauxintrahé­patiques biliaires). D’autres organes peuvent également êtreaffectés (ex : poumons, reins, pancréas, myocarde, colon) (voirrubrique 4.8).

L’existence de rares cas de réactions croisées entre la carbamazépine etles médicaments antiépileptiques aromatiques tels que la phénytoïne, laprimidone et le phénobarbital doit rendre prudent le remplacement de lacarbamazépine par l’une ou l’autre de ces molécules.

Des réactions d’hypersensibilité croisée sont décrites entre lacarbamazépine et l’oxcarbazépine.

Crises d’épilepsie

La carbamazépine n’est pas efficace dans les absences et les crisesmyocloniques qui peuvent parfois être aggravées.

L’introduction d’un médicament antiépileptique peut, rarement, êtresuivie d’une recrudescence des crises ou de l’apparition d’un nouveau typede crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées danscertaines maladies épileptiques. En ce qui concerne la carbamazépine, lescauses de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament malapproprié vis-à-vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, unemodification du traitement antiépileptique concomitant ou une interactionphar­macocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pasy avoir d’autre explication qu’une réaction paradoxale.

Fonction hépatique

Hémogrammes et bilans hépatiques seront réalisés avant le début dutraitement, une fois par semaine le premier mois, puis devant tout signeclinique d’appel.

Hyponatrémie

Il est bien établi qu’une hyponatrémie peut survenir avec lacarbamazépine. Chez les patients présentant une atteinte rénaleprééxistante avec une natrémie basse ou chez les patients traités de façonconcomitante avec des médicaments hyponatrémiants (ex : les diurétiques, lesmédicaments associés à une sécrétion inappropriée d’hormoneanti-diurétique [ADH]), la natrémie doit être mesurée avant l’initiationd’un traitement par la carbamazépine puis renouvelée environ 2 semainesaprès et ensuite à intervalles d’un mois durant les trois premiers mois detraitement, ou selon l’état clinique du patient. Ces facteurs de risquesconcernent particulièrement les patients âgés. Lorsqu’une hyponatrémie estobservée, la restriction hydrique est une mesure corrective majeure si lasituation clinique l’indique.

Hypothyroïdie

Chez les patients ayant une hypothyroïdie, la carbamazépine peut réduireles concentrations plasmatiques d’hormones thyroïdiennes, via une inductionenzy­matique, nécessitant une augmentation de la posologie del’hormonothérapie thyroïdienne substitutive. Un contrôle de la fonctionthyroïdi­enne est recommandé afin d’ajuster la posologie del’hormonothérapie thyroïdienne substitutive.

Risque suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez despatients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Uneméta-analyse d’essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur desantiépileptiques a également montré une légère augmentation du risqued’idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pasconnues et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’uneaugmentation de ce risque pour la carbamazépine.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour toutsigne d’idées et de comportements suicidaires et un traitement appropriédoit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnelsoignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d’idéeset de comportements suicidaires.

La carbamazépine peut provoquer des lésions fœtales lorsqu’elle estadministrée à une femme enceinte. L’exposition prénatale à lacarbamazépine peut augmenter les risques de malformations congénitalesma­jeures et d’autres effets indésirables sur le développement (voirrubrique 4.6).

La carbamazépine ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge deprocréer, à moins que le bénéfice ne soit jugé supérieur aux risquesaprès un examen attentif des alternatives thérapeutiques disponibles.

Les femmes en âge de procréer doivent être pleinement informées du risquepotentiel pour le fœtus de l’utilisation de la carbamazépine pendant lagrossesse.

Avant l’instauration d’un traitement par la carbamazépine chez une femmeen âge de procréer, un test de grossesse doit être envisagé.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement et jusqu’à deux semaines après l’arrêt dutraitement. En raison de l’effet inducteur enzymatique de la carbamazépine,le traitement par TEGRETOL peut conduire à un échec des contraceptifshor­monaux. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent êtreconseillées sur l’utilisation d’autres méthodes contraceptives efficaces(voir rubriques 4.5 et 4.6).

Les femmes en âge de procréer doivent être informées sur la nécessitéde consulter leur médecin dès qu’elles envisagent une grossesse afin dediscuter du recours à d’autres traitements antiépileptiques alternatifsavant la conception et avant l’interruption de la contraception (voirrubrique 4.6).

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer traitées par de lacarbamazépine de contacter immédiatement leur médecin si elles sont enceintesou si elles pensent l’être.

Surveillance des taux plasmatiques

La survenue d’effets indésirables spécifiques au SNC peut être due à unsurdosage relatif ou à une variation significative des taux plasmatiques. Dansde tels cas, il est conseillé de surveiller les taux plasmatiques (voirrubriques 4.8 et 4.9).

Diminution de la dose et effets du sevrage

L’arrêt brutal de la carbamazépine peut précipiter les crises, parconséquent la carbamazépine doit être arrêtée progressivement sur unepériode de 6 mois. Selon les cas, un traitement transitoire par unantiépileptique à effet rapide peut s’avérer nécessaire.

Interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5)

L’association de carbamazépine est déconseillée avec l’abiratérone,a­pixaban, aprémilast, aprépitant, bédaquiline, bictégravir, bosentan,clozapine, cyclophosphamide, cyprotérone, dabigatran, docétaxel,dolu­tégravir, dronédarone, érythromycine, estroprogestatifs et progestatifs(con­traceptifs), étoposide, fentanyl, idélalisib, inhibiteurs de la 5-alpharéductase, inhibiteurs de tyrosines kinases métabolisés, irinotécan,iso­niazide, itraconazole, ivacaftor, lithium, macitentan, mianserine,mi­llepertuis, naloxégol, nimodipine, olaparib, oxycodone, paclitaxel,pam­plemousse (jus et fruit), praziquantel, quétiapine, ranolazine,ré­gorafenib, rivaroxaban, rolapitant, sertraline, simvastatine,té­lithromycine, ténofovir alafénamide, ticagrelor, tramadol, ulipristal,vé­murafénib, vinca-alcaloides cytotoxiques, vismodégib.

Chutes

Le traitement par TEGRETOL a été associé aux effets indésirables suivants: ataxie, sensations vertigineuses, somnolence, hypotension, état confusionnel,sé­dation (voir rubrique 4.8), pouvant entrainer des chutes et par conséquentdes fractures ou autres blessures. Chez les patients dont la maladie ou la prisede médicaments est susceptible d’exacerber ces effets, une analyse complètedu risque de chute devra être régulièrement effectuée en cas de traitementau long cours par TEGRETOL.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient 175 mg de sorbitol par ml de suspension.

Le sorbitol est une source de fructose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance à certains sucres ou ayant uneintolérance héréditaire au fructose (IHF), un trouble génétique rarecaractérisé par l'incapacité à décomposer le fructose.

Le sorbitol peut causer une gêne gastro-intestinale et un effet laxatifmodéré.

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et duparahydroxy­benzoate de propyle (E216) et peut provoquer des réactionsaller­giques (éventuellement retardées).

Ce médicament contient 25 mg de propylène glycol par ml de suspension.

L’administration concomitante avec n’importe quel substrat pourl’alcool déshydrogénase comme l’éthanol ou le propylène glycol peutinduire des effets indésirables graves chez les nouveau-nés.

· La carbamazépine ne doit être utilisée que sous surveillance médicalestricte.

· Surveillance particulière en cas de glaucome, de rétention urinaire,d’af­fections hépatiques ou rénales, d’insuffisance cardiaque et chez lessujets âgés. La posologie de carbamazépine doit être adaptée àchaque cas.

· L’administration de la carbamazépine sera interrompue en cas demanifestations cutanées allergiques, d’altération de la fonction hépatiqueou de modification franche de l’hémogramme faisant craindre l’apparitiond’une agranulocytose ou d’une aplasie médullaire (rares).

· La prise de boissons alcoolisées est formellement déconseillée, lacarbamazépine risquant d’en majorer les effets.

· Le médicament ne devra pas être administré à une dose supérieure à200 mg par jour aux enfants de moins de 3 ans et, plus généralement, à doseélevée sans une étude préalable de la tolérance individuelle (voirrubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Agents pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du métabolite actifcarbamazépine-10,11-époxide :

Étant donné que des taux plasmatiques élevés decarbamazépine-10,11-époxide peuvent entraîner des effets indésirables (parexemple, vertiges, somnolence, ataxie, diplopie), la dose de carbamazépine doitêtre ajustée en conséquence et/ou les taux plasmatiques doivent êtresurveillés en cas d’utilisation concomitante avec les substances décritesci-dessous :

Antiépileptiques : progabide, acide valproïque, valnoctamide, valpromide,pri­midone, brivaracétam.

+ Cobicistat

Risque de diminution de l’efficacité du cobicistat par augmentation de sonmétabolisme par la carbamazépine.

+ Dasabuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir par lacarbamazépine.

+ Délamanid

Diminution des concentrations plasmatiques de délamanid par augmentation deson métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Grazoprevir + Elbasvir

Risque de diminution des concentrations de grazoprévir et d’elbasvir parla carbamazépine, avec possible retentissement sur l’efficacité.

+ Isavuconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d’isavuconazole par augmentationde son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Lédipasvir

Diminution importante des concentrations plasmatiques du lédipasvir paraugmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Lurasidone

Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentationde son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Midostaurine

Diminution des concentrations de midostaurine par la carbamazépine.

+ Ombitasvir + Paritaprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de la bithérapie par augmentationde son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Rilpivirine

Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine paraugmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Sofosbuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir pardiminution de son absorption intestinale par la carbamazépine.

+ Velpatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de velpatasvir par lacarbamazépine, avec possible retentissement sur l’efficacité.

+ Voriconazole

Risque de baisse de l’efficacité du voriconazole par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Abiratérone

Diminution notable des concentrations plasmatiques de l’abiratérone, avecrisque de moindre efficacité.

+ Apixaban

Diminution des concentrations plasmatiques de l’apixaban par lacarbamazépine, avec risque de diminution de l’effet thérapeutique.

+ Aprémilast

Diminution des concentrations plasmatiques d’aprémilast par diminution deson métabolisme par la carbamazépine.

+ Aprépitant

Risque de diminution très importante des concentrations d’aprépitant.

+ Bédaquiline

Diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentationde son métabolisme par la carbamazépine.

+ Bictégravir

Risque de perte d’efficacité par diminution, éventuellement importante,des concentrations de bictégravir.

+ Bosentan

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bosentan.

+ Clozapine

Diminution des concentrations plasmatiques de clozapine avec risque de perted’efficacité.

Risque de majoration des effets hématologiques graves.

+ Cyclophosphamide

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actifdu cyclophosphamide par la carbamazépine, et donc de sa toxicité.

+ Cyprotérone (+ voir Associations faisant l’objet de précautionsd’em­ploi)

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.

Association déconseillée dans son utilisation comme contraceptif hormonal:utiliser de préférence une autre méthode de contraception en particulier detype mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Dabigatran

Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque dediminution de l’effet thérapeutique.

+ Docetaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par la carbamazépine, avec risque de moindre efficacité.

+ Dolutégravir (+ voir Associations faisant l’objet de précautionsd’em­ploi)

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentationde son métabolisme par la carbamazépine.

Association déconseillée en cas de résistance à la classe des inhibiteursd'in­tégrase.

+ Dronédarone

Diminution importante des concentrations de dronadérone par augmentation deson métabolisme, sans modification notable du métabolite actif.

+ Erythromycine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes desurdosage par inhibition de son métabolisme hépatique.

+ Estroprogestatifs et progestatifs (contraceptifs)

Diminution de l’efficacité contraceptive, par augmentation du métabolismehé­patique du contraceptif hormonal par la carbamazépine.

Si l’association s’avère nécessaire, utiliser une méthodeadditi­onnelle de contraception, de type mécanique (par exemple un préservatif)pendant la durée du traitement par carbamazépine, et pendant un cyclemenstruel suivant l’arrêt de la carbamazépine.

+ Etoposide

Diminution des concentrations plasmatiques d’étoposide par lacarbamazépine.

Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique et adaptationéven­tuelle de la posologie d’étoposide pendant l’association, et 1 à2 semaines après l’arrêt de la carbamazépine.

+ Fentanyl

Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation deson métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Préférer un autre morphinique.

+ Idélalisib

Diminution des concentrations plasmatiques d’idélalisib par augmentationde son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Inhibiteurs de la 5-alpha réductase

Diminution des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de la 5– alpharéductase par la carbamazépine.

Si l’association ne peut être évitée, surveillance cliniqueétroite.

+ Inhibiteurs des tyrosines kinases métabolisés

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité del’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par lacarbamazépine.

+ Irinotécan

Diminution probable des concentrations plasmatiques du métabolite actif del'irinotécan, avec risque d'échec du traitement cytotoxique.

+ Isoniazide

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes desurdosage par inhibition de son métabolisme hépatique.

+ Itraconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d’itraconazole, avec risque deperte d’efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par lacarbamazépine.

+ Ivacaftor

Diminution importante des concentrations de l’ivacaftor, avec risque deperte d’efficacité.

+ Lithium

Risque de neurotoxicité se manifestant par des troubles cérébelleux,con­fusion, somnolence, ataxie. Ces troubles sont réversibles à l’arrêt dutraitement par le lithium.

+ Macitentan

Diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation deson métabolisme par la carbamazépine.

+ Miansérine

Risque d’inefficacité de la miansérine.

+ Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité dela carbamazépine.

+ Naloxégol

Diminution des concentrations de naloxégol par la carbamazépine.

+ Nimodipine

Diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del’antagoniste du calcium pendant le traitement par la carbamazépine et aprèsson arrêt.

+ Olaparib

Diminution des concentrations plasmatiques de l’olaparib par augmentationde son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Oxycodone

Diminution des concentrations plasmatiques de l’oxycodone par augmentationde son métabolisme par la carbamazépine.

Adaptation éventuelle de la posologie d’oxycodone.

+ Paclitaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par la carbamazépine, avec risque de moindre efficacité.

+ Pamplemousse (jus et fruit)

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine, avec risquede surdosage, par inhibition de son métabolisme par le pamplemousse.

+ Praziquantel

Diminution très importante des concentrations plasmatiques du praziquantel,avec risque d’échec du traitement, par augmentation de son métabolismehé­patique par la carbamazépine.

+ Quétiapine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de quétiapinepar augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine, avecrisque d’inefficacité.

+ Ranolazine

Risque de diminution importante des concentrations de ranolazine.

+ Régorafénib

Diminution des concentrations plasmatiques de régorafenib par augmentationde son métabolisme par la carbamazépine.

+ Rivaroxaban

Diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec risque dediminution de l'effet thérapeutique.

+ Rolapitant

Diminution très importante des concentrations de rolapitant avec risque deperte d’efficacité.

+ Sertraline

Risque d’inefficacité du traitement antidépresseur.

+ Simvastatine

Diminution importante des concentrations plasmatiques de simvastatine, paraugmentation de son métabolisme hépatique.

+ Télithromycine

Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risqued’échec du traitement anti-infectieux, par augmentation de son métabolismehé­patique par la carbamazépine.

+ Ténofovir alafénamide

Diminution des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide pardiminution de son absorption par la carbamazépine.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique pendantl’asso­ciation et 1 à 2 semaines après l’arrêt de la carbamazépine.

+ Ticagrelor

Diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrelor paraugmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine, avec risquede diminution de l’effet thérapeutique.

+ Tramadol

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du tramadol.

+ Ulipristal

Risque de diminution de l’effet de l’ulipristal, par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la carbamazépine.

Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations du vémurafénib, avec moindreefficacité.

+ Vinca-alcaloïdes cytotoxiques

Diminution des concentrations plasmatiques du vinca-alcaloïde par lacarbamazépine, avec possible retentissement sur l’efficacité.

+ Vismodégib

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodégib paraugmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

+ Acétazolamide

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes desurdosage.

Surveillance clinique et, si besoin, contrôle des concentration­splasmatiques de carbamazépine et réduction éventuelle de sa posologie.

+ Acide valproïque et, par extrapolation, valpromide

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de lacarbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentration­splasmatiques d’acide valproïque par augmentation de son métabolismehé­patique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation de la posologie desdeux anticonvulsivants.

+ Afatinib

Diminution des concentrations plasmatiques de l’afatinib par augmentationde son métabolisme par la carbamazépine.

Surveillance clinique pendant l’association et 1 à 2 semaines aprèsarrêt de la carbamazépine.

+ Albendazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques de l’albendazole etde son métabolite actif par la carbamazépine, avec risque de baisse de sonefficacité.

Surveillance clinique de la réponse thérapeutique et adaptation éventuellede la posologie de l’albendazole pendant le traitement avec la carbamazépineet après son arrêt.

+ Aminosides (en cas d’administration chronique de carbamazépine)

Potentialisation des curares lorsque l’antibiotique est administré parvoie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l’agentcurarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d’anesthésie.

+ Androgènes

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'androgène et parconséquent de son efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatiquepar la carbamazépine.

Surveillance clinique et biologique pendant l’association et 1 à2 semaines après l’arrêt de la carbamazépine.

+ Antagonistes des canaux calciques (voir association déconseillée pour lanimodipine)

Diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del’antagoniste du calcium pendant le traitement par la carbamazépine et aprèsson arrêt.

+ Antiarythmiques classe IA (disopyramide, hydroquinidine, quinidine)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité del’antiarythmique, par augmentation de son métabolisme hépatique par lacarbamazépine.

Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques ; sibesoin, adaptation de la posologie de l’antiarythmique pendant le traitementpar la carbamazépine et après son arrêt.

+ Antivitamines K

Diminution de l’effet de l’antivitamine K par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la carbamazépine.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par la carbamazépine et 8 joursaprès son arrêt.

+ Aripiprazole

Diminution des concentrations plasmatiques de l’aripiprazole.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del’aripiprazole pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêtde la carbamazépine.

+ Bazédoxifène

Diminution des concentrations plasmatiques de bazédoxifène par lacarbamazépine.

Surveillance d’éventuels signes évocateurs d’une perte d’efficacité(sa­ignements).

+ Caspofungine

Diminution des concentrations plasmatiques de caspofungine.

En cas de traitement par la carbamazépine, maintenir la posologie à 70 mgpar jour dès le 2e jour.

+ Certains antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine) (voir associationdé­conseillée pour la sertraline)

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes desurdosage.

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques decarbamazépine et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine­pendant le traitement par l’antidépresseur sérotoninergique et aprèsson arrêt.

+ Cimétidine ≥ 800 mg/j

En début de traitement, augmentation des concentrations plasmatiques decarbamazépine par inhibition de son métabolisme hépatique par lacimétidine.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de lacarbamazépine, spécialement pendant les premiers jours de traitement par lacimétidine.

+ Clarithromycine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes desurdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de lacarbamazépine.

+ Clonazépam

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de lacarbamazépine. De plus, diminution des concentrations plasmatiques duclonazépam par augmentation de son métabolisme hépatique par lacarbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle desposologies des deux anticonvulsivants.

+ Colistine (en cas d’administration chronique de carbamazépine)

Potentialisation des curares lorsque l’antibiotique est administré parvoie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l’agentcurarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d’anesthésie.

+ Corticoïdes (gluco-, minéralo-) (voie générale) (sauf hydrocortisone entraitement substitutif)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par lacarbamazépine : les conséquences sont particulièrement importantes chez lesaddisoniens traités par l’hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie descorticoïdes pendant le traitement par la carbamazépine et aprèsson arrêt.

+ Cyprotérone (+ voir Associations déconseillées)

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.

Dans ses indications comme anti-androgène: surveillance clinique etadaptation éventuelle de la posologie de la cyprotérone pendant l'associationet après son arrêt.

+ Danazol

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine, avec signesde surdosage.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de lacarbamazépine.

+ Déférasirox

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de déférasirox.

Surveiller la ferritinémie pendant et après le traitement par lacarbamazépine. Si besoin, adaptation de la posologie de déférasirox.

+ Digoxine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine et diminutionde la digoxinémie.

Prudence dans l’interprétation des concentrations plasmatiques.

+ Disopyramide

Risque de diminution des concentrations du disopyramide par lacarbamazépine.

Surveillance clinique et éventuellement adaptation de la posologie dudisopyramide pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt dela carbamazépine.

+ Diurétiques hypokaliémiants (alitizide, bendroflumethi­azide,bumetani­de, chlortalidone, cicletanine, clopamide, furosemide,hy­drochlorothia­zide, indapamide, methylclothiazide, piretanide)

Risque d’hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classede diurétiques.

+ Dolutégravir (+ voir Associations déconseillées)

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentationde son métabolisme par la carbamazépine.

En l'absence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase,a­daptation de la posologie de dolutégravir à 50 mg 2 fois par jour pendantl’asso­ciation et une semaine après son arrêt.

+ Doxycycline

Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentationde son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de ladoxycycline.

+ Estrogènes non contraceptifs et progestatifs non contraceptifs, associésou non à un estrogène

Diminution de l’efficacité de l’estrogène ou du progestatif.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitementhormonal pendant l’administration de la carbamazépine et aprèsson arrêt.

+ Ethosuximide

Diminution des concentrations plasmatiques d’éthosuximide.

Surveillance clinique, dosage plasmatique de l’éthosuximide etaugmentation éventuelle de sa posologie.

+ Felbamate

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de lacarbamazépine. De plus, diminution des concentrations plasmatiques de felbamatepar augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle desposologies des deux anticonvulsivants.

+ Fluconazole ≥ 200 mg/j

Augmentation possible des effets indésirables de la carbamazépine.

Adapter la posologie de carbamazépine, pendant et après l’arrêt dutraitement antifongique.

+ Halopéridol

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l’halopéridol etde son efficacité thérapeutique, par augmentation de son métabolismehé­patique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et, si besoin, adaptation posologique pendant letraitement par la carbamazépine et après son arrêt.

+ Hormones thyroïdiennes

Risque d’hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, paraugmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, sibesoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par lacarbamazépine et après son arrêt.

+ Hydrocortisone

Risque de diminution de l’efficacité de l’hydrocortisone (augmentationde son métabolisme) ; les conséquences sont graves lorsque l’hydrocortisoneest administrée en traitement substitutif ou en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie del’hydrocortisone pendant l’association et après l’arrêt de lacarbamazépine.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus,tem­sirolimus)

Diminution des concentrations sanguines et de l’efficacité del’immunosup­presseur, par augmentation de son métabolisme hépatique par lacarbamazépine.

Augmentation de la posologie de l’immunosuppresseur sous contrôle desconcentrations sanguines. Réduction de la posologie après l’arrêt de lacarbamazépine.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Risque de baisse de l’efficacité de l’inhibiteur de protéases paraugmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd’association.

+ Ivabradine

Risque de diminution de l’efficacité de l’ivabradine, par augmentationde son métabolisme par la carbamazépine.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’ivabradine pendantl’asso­ciation et après l’arrêt de la carbamazépine.

+ Josamycine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes desurdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et, si besoin, dosage plasmatique et réductionéventuelle de la posologie de la carbamazépine.

+ Lamotrigine

Risque d’augmentation des effets neurologiques (vertiges, ataxie, diplopie)de la carbamazépine lors de l’introduction de la lamotrigine.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de lacarbamazépine.

+ Levonorgestrel

Avec le lévonorgestrel utilisé dans l’indication contraception­d’urgence, diminution importante des concentrations plasmatiques delévonorgestrel, avec risque d’inefficacité.

En cas de prise de carbamazépine dans les 4 dernières semaines,l’uti­lisation d’une contraception d’urgence non hormonale (DIU au cuivre)devrait s’envisager.

Si ce n’est pas possible, le doublement de la dose de lévonorgestrel estune autre option.

+ Lincosanides (en cas d’administration chronique de carbamazépine)

Potentialisation des curares lorsque l’antibiotique est administré parvoie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l’agentcurarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d’anesthésie.

+ Maraviroc

En l’absence de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4,diminution des concentrations de maraviroc par la carbamazépine.

La dose de maraviroc doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour danscette situation.

+ Méthadone

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risqued’apparition d’un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolismehé­patique.

Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour aulieu d’une fois par jour).

+ Métronidazole

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentationde son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie dumétronidazole pendant le traitement par la carbamazépine et aprèsson arrêt.

+ Montélukast

Risque de baisse de l’efficacité du montélukast par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del’antiasthmatique pendant le traitement par la carbamazépine et aprèsson arrêt.

+ Nintédanib

Diminution des concentrations plasmatiques du nintédanib par diminution deson absorption par la carbamazépine.

Surveillance clinique pendant l’association.

+ Olanzapine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l’olanzapine et deson efficacité thérapeutique, par augmentation de son métabolisme hépatiquepar la carbamazépine.

Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologique del’olanzapine.

+ Polymyxine B (en cas d’administration chronique de carbamazépine)

Potentialisation des curares lorsque l’antibiotique est administré parvoie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l’agentcurarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d’anesthésie.

+ Posaconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité duposaconazole.

Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques du posaconazole etadaptation éventuelle de sa posologie.

+ Propafénone

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone paraugmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et ECG. S’il y a lieu, adaptation de la posologie dela propafénone pendant l’association et après l’arrêt de lacarbamazépine.

+ Quinine

Risque de perte de l’efficacité de la quinine par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la quinine pendant letraitement par la carbamazépine et après son arrêt.

+ Rifabutine (+ voir Associations à prendre en compte)

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, paraugmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, sibesoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par larifabutine et après son arrêt.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de lacarbamazépine par augmentation de son métabolisme hépatique par larifampicine.

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques etadaptation de la posologie de la carbamazépine pendant le traitement par larifampicine et après son arrêt.

+ Rispéridone

Risque de diminution de la fraction active de rispéridone et de sonefficacité thérapeutique par augmentation de son métabolisme hépatique parla carbamazépine.

Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologique de larispéridone.

+ Stiripentol

Augmentation des concentrations plasmatiques de la carbamazépine, avecrisque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique par lestiripentol.

Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, de lacarbamazépine associée au stiripentol et adaptation éventuelle de saposologie.

+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de lathéophylline par augmentation de son métabolisme hépatique par lacarbamazépine.

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptationéven­tuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement par lacarbamazépine et après son arrêt.

+ Tiagabine

Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentationde son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Une augmentation de la posologie de tiagabine peut s’avérer nécessaire encas d’association à la carbamazépine.

+ Topiramate

Diminution des concentrations du topiramate avec risque de moindreefficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par lacarbamazépine.

Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologique du topiramatependant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

+ Vitamine D

Diminution des concentrations de vitamine D plus marquée qu’en l’absencede carbamazépine.

Dosage des concentrations de vitamine D et supplémentation sinécessaire.

+ Atorvastatine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et/ou de l’efficacitéde ces molécules par la carbamazépine.

Si nécessaire, adaptation de la posologie de ces molécules pendant letraitement par la carbamazépine.

+ Autres médicaments hyponatrémiants

Majoration du risque d’hyponatrémie.

+ Bortezomib

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par la carbamazépine, avec risque de moindre efficacité.

+ Cabazitaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par la carbamazépine, avec risque de moindre efficacité.

+ Midazolam

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du midazolam par lacarbamazépine.

+ Pérampanel

Diminution importante (jusqu’aux deux-tiers) des concentrations depérampanel.

+ Phénobarbital (et par extrapolation, primidone)

Diminution progressive des concentrations plasmatiques de carbamazépine sansmodification apparente de l’efficacité anticomitiale.

Prudence quant à l’interprétation des concentrations plasmatiques.

+ Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne)

Réduction réciproque des concentrations plasmatiques (augmentation dumétabolisme sans modification apparente de l’efficacité anticomitiale).

Prudence dans l’interprétation des concentrations plasmatiques.

Afin d’éviter la survenue d’une intoxication par la phénytoïne et deconcentrations infra-thérapeutiques de carbamazépine, il est recommandéd’ajuster la concentration plasmatique de phénytoïne à 13 microgrammes/mLa­vant d‘ajouter le traitement par la carbamazépine.

+ Procarbazine

Augmentation des réactions d’hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash),par augmentation du métabolisme de la procarbazine par la carbamazépine.

+ Rifabutine (+ voir Associations faisant l’objet de précautionsd’em­ploi)

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et/ou de l’efficacitéde la rifabutine par la carbamazépine.

Si nécessaire, adaptation de la posologie de la rifabutine pendant letraitement par la carbamazépine.

+ Tamoxifène

Risque d’inefficacité du tamoxifène par augmentation de son métabolismepar la carbamazépine.

L’utilisation concomitante de carbamazépine avec les anticoagulants orauxd’action directe (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, et edoxaban) peutconduire à une diminution des concentrations plasmatiques de ces derniers, etdonc se traduire par un risque de thrombose. C’est pourquoi, en cas denécessité d’administration concomitante, une surveillance étroite del’apparition de signes et symptômes d’une thrombose est recommandée.

La carbamazépine peut interférer avec les analyses de type HPLC(chromato­graphie liquide haute performance) résultant en des concentration­splasmatiques de perphénazine faussement positives.

La carbamazépine et son métabolite 10,11-époxyde peuvent interférer avecles méthodes de dosage immunologique par polarisation de fluorescenceré­sultant en des concentrations plasmatiques d’antidépresseurs tricycliquesfau­ssement positives.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Risque lié aux médicaments antiépileptiques en général

Un avis médical spécialisé concernant les risques potentiels pour lefœtus causés à la fois par les crises d’épilepsie et par le traitementanti­épileptique doit être donné à toutes les femmes en âge de procréer quiprennent un traitement antiépileptique, en particulier aux femmes quiplanifient une grossesse et aux femmes enceintes.

L’arrêt brutal d’un traitement par un médicament antiépileptique doitêtre évité car il peut entraîner des crises susceptibles d’avoir desconséquences graves pour la femme et l’enfant à naître.

La monothérapie doit être privilégiée pour le traitement del’épilepsie pendant la grossesse, dans la mesure du possible. En effet, unepolythérapie antiépileptique peut être associée à un risque plus élevé demalformations congénitales que la monothérapie ; ce risque varie selon lesantiépileptiques co-administrés.

Risques liés à la carbamazépine

Dans l’espèce humaine, la carbamazépine traverse le placenta.L’ex­position prénatale à la carbamazépine peut augmenter les risques demalformations congénitales et d’autres effets néfastes sur ledéveloppement. Dans l’espèce humaine, l'exposition à la carbamazépine­pendant la grossesse est associée à une fréquence de malformationscon­génitales majeures 2 à 3 fois supérieure à celle de la populationgénérale, qui est de 2 à 3 %. Les malformations les plus souventrencontrées sont des anomalies du tube neural (spina bifida), des anomaliescrânio-faciales (dont les fentes labiales/pala­tines), des malformationscar­diovasculaires, des hypospadias, une hypoplasie des doigts et d’autresanomalies impliquant différents organes ont été rapportées chez les enfantsde femmes traitées par carbamazépine pendant la grossesse. Une surveillancepré­natale spécialisée de ces malformations est recommandée.

Des troubles du développement neurologique ont été rapportés chez desenfants nés de femmes épileptiques prenant de la carbamazépine seule ou enassociation avec d’autres antiépileptiques pendant la grossesse. Les étudesrelatives au risque de troubles neuro-développementaux chez les enfantsexposés à la carbamazépine pendant la grossesse sont contradictoires et nepermettent pas d’exclure un risque.

La carbamazépine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, à moinsque le bénéfice ne soit jugé supérieur aux risques après un examen attentifdes alternatives thérapeutiques disponibles. La femme doit être pleinementinformée et comprendre les risques liés à la prise de carbamazépine pendantla grossesse.

Les données disponibles suggèrent que le risque de malformation associé àla carbamazépine peut être dose-dépendant. Si, sur la base d’uneévaluation minutieuse des risques et des bénéfices, aucune alternativethé­rapeutique n’est appropriée, et le traitement par la carbamazépine estpoursuivi, une monothérapie et la dose efficace la plus faible decarbamazépine doivent être utilisées et une surveillance des tauxplasmatiques est recommandée. La concentration plasmatique pourrait êtremaintenue dans la partie inférieure de l’intervalle thérapeutique allant de4 à 12 microgrammes/mL, à condition que le contrôle des crises soitmaintenu.

Il a été rapporté que certains médicaments antiépileptiques, comme lacarbamazépine, diminuent les taux sériques de folate. Ce déficit peutcontribuer à l’incidence accrue de malformations congénitales dans ladescendance des femmes épileptiques traitées. Une supplémentation en acidefolique est recommandée avant et pendant la grossesse. Afin de prévenir lestroubles hémorragiques dans la descendance, il a également été recommandéd’ad­ministrer de la vitamine K1 à la mère au cours des dernières semainesde grossesse, ainsi qu’au nouveau-né.

Si une femme envisage une grossesse, tous les efforts doivent être faitspour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et avantl’interruption de la contraception. Si une femme devient enceinte alorsqu’elle prend de la carbamazépine, elle doit être orientée vers unspécialiste afin de réévaluer le traitement par la carbamazépine etd’envisager des alternatives thérapeutiques.

Femmes en âge de procréer

La carbamazépine ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge deprocréer, à moins que le bénéfice potentiel ne soit jugé supérieur auxrisques après un examen attentif des alternatives thérapeutiques disponibles.La femme doit être pleinement informée et comprendre le risque d’atteintepoten­tielle du fœtus si la carbamazépine est prise pendant la grossesse et,par conséquent, l’importance de prévoir une grossesse. Un test de grossessechez les femmes en âge de procréer doit être envisagé avant l’instaurationdu traitement par la carbamazépine.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement et pendant deux semaines après l’arrêt du traitement.En raison de l’effet inducteur enzymatique de la carbamazépine, le traitementpar TEGRETOL peut conduire à un échec des contraceptifs hormonaux (voirrubrique 4.5).

Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent être conseilléessur l’utilisation d’autres méthodes contraceptives efficaces. Au moins uneméthode de contraception efficace (comme un dispositif intra-utérin) ou deuxformes de contraception complémentaires, y compris une méthode decontraception de type mécanique (par exemple un préservatif), doivent êtreutilisées. Les conditions individuelles doivent être évaluées dans chaquecas, en impliquant la patiente dans la discussion, lors du choix de la méthodede contraception.

Avant l’accouchement / Chez le nouveau-né :

Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent parfois provoquer chezle nouveau-né de mère traitée :

· un syndrome hémorragique pouvant survenir lors de l’accouchement oudans les premiers jours de vie. Une prévention par vitamine K1 per os chez lamère dans le mois précédant l’accouchement et l’administration devitamine K1 par voie parentérale (IM ou IV lente) à la naissance, chez lenouveau-né semblent efficaces. Un bilan d’hémostase normal chez la mère nepermet pas d’éliminer des anomalies de l’hémostase chez lenouveau-né.

· des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisatio­nosseuse, qu’une supplémentation de la mère en vitamine D au cours du 3èmetrimestre semble pouvoir prévenir.

Suivi post natal / Chez l’enfant : en cas d’exposition pendant lagrossesse, un suivi rapproché du développement neurocomportemental del’enfant est à instaurer et une prise en charge adaptée doit être mise enplace au plus tôt en cas de nécessité.

L’allaitement est déconseillé en raison du passage non négligeable de lacarbamazépine dans le lait maternel et de la possibilité de survenue detroubles hépatiques chez les nouveau-nés allaités.

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

TEGRETOL 20 mg/ml, suspension buvable a une influence modérée surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

L’attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules etles utilisateurs de machines, sur les risques liés aux crises d’épilepsie,ainsi qu’aux effets indésirables suivants : étourdissement, somnolence,sen­sations vertigineuses, ataxie, troubles de l’accommodation, diplopie etvision trouble, associés à l’emploi de la carbamazépine.

4.8. Effets indésirables

Dans les situations particulières, comme l’instauration du traitement parcarbamazépine, une dose initiale trop élevée ou chez les personnes âgées,certains types d’effets indésirables surviennent fréquemment ou trèsfréquemment tels que des effets indésirables spécifiques au SNC (sensationsver­tigineuses, céphalées, ataxie, somnolence, fatigue, diplopie, troubles del’accommodation, confusion, agitation), gastro-intestinaux (nausées,vomis­sement, diarrhée, constipation, anorexie, sécheresse de la bouche) ainsique des réactions allergiques cutanées.

Ces manifestations doses-dépendantes s’atténuent habituellement enquelques jours, soit spontanément, soit après une diminution posologiquetran­sitoire.

Les effets graves intéressant les systèmes hématologique, hépatique,der­matologique, cardiovasculaire (voir rubrique 4.9) ainsi que les réactionsd’hy­persensibilité imposent l’arrêt du traitement.

Les effets indésirables issus des essais cliniques (Tableau 1) sont listésselon la terminologie MedDRA par classes de systèmes d'organes. Dans chaqueclasse de systèmes d’organes, les effets indésirables sont rangés parfréquence, du plus fréquent au moins fréquent. A l’intérieur de chaquegroupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordredécroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont basées sur laconvention suivante (CIOMS III) : très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100et <1/10), peu fréquent (³1/1 000 et <1/100), rare (³1/10 000 et­<1/1 000), très rare (<1/10 000).

Tableau 1. Effets indésirables issus des études cliniques et denotifications spontanées

Infections et infestations

Réactivation d’une infection au virus de l’herpès humain detype 6.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperammoniémie.

Affections du système nerveux

Sédation, troubles mnésiques.

Affections gastro-intestinales

Colite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Kératose lichénoïde, onychomadèse.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Il a été rapporté des cas de diminution de la densité osseuse,d’osté­opénie, d’ostéoporose et de fractures chez les patients traités aulong cours par la carbamazépine. Le mécanisme des effets osseux n’a pasété élucidé à ce jour.

Affections congénitales, familiales et génétiques :

Malformations congénitales, autres anomalies du développement (voirrubriques 4.4 et 4.6).

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Chute (liée aux effets indésirables suivants pouvant être associés autraitement par TEGRETOL : ataxie, sensations vertigineuses, somnolence,hy­potension, état confusionnel et sédation) (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le dosage plasmatique permet de confirmer l’intoxication par lacarbamazépine mais les taux ne sont pas toujours corrélés à la gravité del’intoxication.

Les signes et symptômes de surdosage sont habituellement neuromusculai­res,cardiovas­culaires et respiratoires, ou peuvent correspondre aux effetsindésirables mentionnés en rubrique 4.8.

Troubles de la conscience pouvant évoluer à bas bruit et conduire à uncoma profond, convulsions, dyskinésies et dystonies, signes anticholinergi­ques.L’intoxi­cation peut se compliquer, dans les cas sévères, par une dépressionres­piratoire.

Tachycardie, bradycardie, hypotension, modifications del’électrocar­diogramme (troubles de la conduction auriculo-ventriculaire etintra-ventriculaire, allongement du QT), pouvant conduire à un collapsus, unedéfaillance et un arrêt cardiaque.

Effets musculo-squelettiques

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors d’une intoxication parla carbamazépine.

Principalement hypokaliémie, hyponatrémie, acidose métabolique.

Il n’y a pas de traitement antidote spécifique. Les mesuresthérape­utiques doivent être adaptées à l’état clinique du patient.

Le traitement d’une intoxication grave doit être assuré dans une unitéde soins intensifs avec surveillance du niveau de conscience, des paramètrescar­diovasculaires (monitoring cardiaque), des signes vitaux et correction desdésordres électrolytiques.

L’hémodialyse constitue une mesure efficace de traitement du surdosage decarbamazépine.

La durée de la surveillance doit prendre en compte la possibilité d’uneapparition tardive des symptômes ou d’une ré-aggravation secondaire enraison d’une absorption retardée, ce risque étant majoré pour les formes àlibération prolongée. L’évacuation digestive, qui ne sera pas conseilléede façon systématique, prendra cependant en compte, pour son délai de mise enœuvre, ce retard à l’absorption ; de même, l’utilisation de charbonactivé per os, pourra être répétée, dans la limite du respect de leurscontre-indications.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIEPILEPTIQUE, dérivé du carboxamide,code ATC : N03AF01

Dérivé de la dibenzazépine.

La carbamazépine agit principalement sur les canaux sodiques voltagedépendant ; les autres mécanismes d’action étant partiellementé­lucidés.

Par ailleurs, la diminution de la libération du glutamate et lastabilisation des membranes neuronales peuvent essentiellement expliquer leseffets antiépileptiques.

Les propriétés antimaniaques de la carbamazépine semblent être dues àl’effet dépressif sur la régénération de la dopamine et de lanoradrénaline.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2 heures aprèsadministration de la suspension buvable.

Le taux de liaison de la carbamazépine aux protéines plasmatiques est de70 à 80%.

L’activité est généralement observée pour des concentration­splasmatiques à l’équilibre (soit au bout d’une semaine de traitement) de4 à 12 microgrammes/mL (soit 17 à 50 micromoles/L), et les réactionstoxiques surviennent pour des concentrations supérieures à15 microgrammes/mL.

La substance active traverse le placenta. En outre, pendant la grossesse, lafraction libre est augmentée.

La substance active passe aussi dans le lait maternel, où elle est deux foismoins concentrée.

La quasi-totalité de la substance active est métabolisée par le foie. Leprincipal métabolite est le 10,11-époxy-carbamazépine, pharmacologiqu­ementactif. Le cytochrome P450 3A4 a été identifié comme le principal enzymeresponsable de la formation de ce métabolite.

La carbamazépine est un puissant inducteur enzymatique et donne lieu à denombreuses interactions médicamenteuses.

En monothérapie, la demi-vie d’élimination est de l’ordre de 16 à24 heures en moyenne. Chez des patients recevant en même temps d’autresantié­pileptiques inducteurs enzymatiques, la durée de la demi-vie de lacarbamazépine peut être abaissée. 2 % de la dose de carbamazépine sontéliminés dans l’urine sous forme inchangée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration unique ou répétée, génotoxicité et cancérogénèsen’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme. Cependant lesrésultats des études chez l’animal sont insuffisants pour exclure un effettératogène de la carbamazépine.

D’après les preuves cumulées issues des différentes études réaliséeschez la Souris, le Rat et le Lapin, le potentiel tératogène de lacarbamazépine est faible ou nul aux posologies utilisées chez l’Homme.Toutefois, les résultats des études chez l’animal ne permettent pasd’exclure totalement un effet tératogène de la carbamazépine. Dans uneétude de la reproduction chez le Rat, il a été observé une diminution de laprise de poids chez les petits des mères traitées à la dose de192 mg/kg/j.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Stéarate de macrogol 400, cellulose microcristalline, sorbitol à 70 pourcent, parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle,saccharine sodique, hydroxyéthylce­llulose, acide sorbique, propylèneglycol,arôme caramel 52 929 A*, eau purifiée.

* Composition de l’arôme caramel n° 52 929 A : extrait naturel decacao, alcool benzylique, vanilline, furfural, acétylméthylcar­binol, acidelactique, furoate de méthyle, delta decalactone.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre brun) de 100 mL, 150 mL, ou 200 mL avec seringue pouradministration orale (polyéthylène) de 10 mL.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 34009 315 244 3 4 :100 ml en flacon (verre brun) + seringue pouradministra­tion orale

· CIP 34009 329 563 9 5 :150 ml en flacon (verre brun) + seringue pouradministra­tion orale

· CIP 34009 329 564 5 6 :200 ml en flacon (verre brun) + seringue pouradministra­tion orale

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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