Résumé des caractéristiques - TEGRETOL L.P. 200 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
TEGRETOL L.P. 200 mg, comprimŽ pelliculŽ sŽcable ˆ libŽrationprolongŽe
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
CarbamazŽpine.....................................................................................................................200 mg
Pour un comprimŽ pelliculŽ sŽcable ˆ libŽration prolongŽe.
Excipient ˆ effet notoire : hydroxystŽarate de macrogolglycŽrol(0,22 mg).
Pour la liste compl�te des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
ComprimŽ pelliculŽ sŽcable ˆ libŽration prolongŽe.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thŽrapeutiques
Epilepsies
Chez lÕadulte
á soit en monothŽrapie ;
á soit en association ˆ un autre traitement antiŽpileptique ;
á traitement des Žpilepsies partielles avec ou sans gŽnŽralisationsecondaire ;
á traitement des Žpilepsies gŽnŽralisŽes : crises tonico-cloniques.
Chez lÕenfant
á soit en monothŽrapie ;
á soit en association ˆ un autre traitement antiŽpileptique ;
á traitement des Žpilepsies partielles avec ou sans gŽnŽralisationsecondaire ;
á traitement des Žpilepsies gŽnŽralisŽes : crises tonico-cloniques.
Psychiatrie
á PrŽvention des rechutes dans le cadre des troubles bipolaires, notammentchez les patients prŽsentant une rŽsistance relative, des contre-indicationsou une intolŽrance au lithium.
á Traitement des Žtats dÕexcitation maniaque ou hypomaniaque.
Douleurs
á Traitement des nŽvralgies du trijumeau et du glossopharyngien.
á Traitement des douleurs neuropathiques de lÕadulte.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologiePosologie strictement individuelle selon la rŽponse clinique, ˆ administreren 2 ou 3 prises dans la journŽe.
Les comprimŽs de TEGRETOL L.P. 200 mg et 400 mg ˆ libŽration prolongŽesont sŽcables. Le choix du dosage sera fait en fonction de la posologieprescrite.
Une recherche des all�les HLA-B*1502 et HLA-A*3101 devrait �treeffectuŽe autant que possible avant instauration dÕun traitement par lacarbamazŽpine chez certains patients (voir rubrique 4.4).
Une recherche de lÕall�le HLA B*1502 devrait �tre effectuŽe autant quepossible avant instauration dÕun traitement par carbamazŽpine chez les sujetsdÕorigines Tha•landaise ou chinoise Han car cet all�le prŽdit fortement lerisque grave de syndromes de Steven Johnson associŽ ˆ la carbamazŽpine (voirrubrique 4.4).
Epilepsies
La sŽcabilitŽ des comprimŽs ˆ libŽration prolongŽe dosŽs ˆ 200 mgpermet une mise en place du traitement tr�s progressive, par paliers de 2 ˆ5 jours, de fa�on ˆ atteindre la dose optimale en 2 semaines environ.
Chez lÕadulte
10 ˆ 15 mg/kg/jour en moyenne, en 2 ou 3 prises.
Population pŽdiatrique
Pour les enfants ‰gŽs de 4 ans ou moins, la dose initiale est de 20 ˆ60 mg/jour en augmentant la dose de 20 ˆ 60 mg tous les 2 jours.
Pour les enfants ‰gŽs de plus de 4 ans, la dose initiale peut �tre de100 mg/jour en augmentant la dose de 100 mg toutes les semaines.
Dose dÕentretien : 10 ˆ 20 mg/kg/jour en moyenne, ˆ rŽpartir enplusieurs prises au cours de la journŽe.
Dose maximale recommandŽe : La dose maximale recommandŽe est de35 mg/kg/jour pour un enfant de moins de 6 ans, de 1000 mg/jour pour unenfant ‰gŽ de 6 ˆ 15 ans et de 1200 mg/jour ˆ partir de 16 ans.
Lorsque lÕon substitue la carbamazŽpine ˆ un autre antiŽpileptique,rŽduire graduellement la dose de ce dernier.
Une monothŽrapie antiŽpileptique est recommandŽe chaque fois que possible.Le traitement antiŽpileptique doit �tre administrŽ quotidiennement et defa�on prolongŽe parfois indŽfiniment. La prescription de carbamazŽpinenŽcessite une surveillance rŽguli�re. Toute modification posologique, toutesubstitution mŽdicamenteuse doit sÕeffectuer tr�s progressivement (voirrubrique 4.4).
La dose de carbamazŽpine doit �tre adaptŽe aux besoins de chaque patientpour atteindre un contr™le suffisant des crises Žpileptiques.LÕŽtablissement de la dose optimale de carbamazŽpine peut �tre rendu plusaisŽ par le dosage plasmatique, en particulier en cas de polythŽrapieantiŽpileptique. Dans le traitement de lÕŽpilepsie, la dose efficacenŽcessite gŽnŽralement dÕatteindre des concentrations plasmatiques totalesde carbamazŽpine comprises entre 4 et 12 microgrammes/mL (17 ˆ50 micromoles/L) (voir rubrique 5.1).
Psychiatrie
á PrŽvention des rechutes dans le cadre des troubles bipolaires :
1 ˆ 2 comprimŽs ˆ libŽration prolongŽe dosŽ ˆ 200 mg, 2 fois parjour, soit 400 ˆ 800 mg/jour en moyenne.
á Traitement des Žtats dÕexcitation maniaques ou hypomaniaques :
1,5 ˆ 3 comprimŽs ˆ libŽration prolongŽe dosŽ ˆ 200 mg, 2 fois parjour, soit 600 ˆ 1200 mg/jour.
Douleurs
La posologie initiale est de 200 ˆ 400 mg/jour, en 2 prises.
Augmenter les doses jusquÕˆ suppression de la douleur.
Dans la nŽvralgie du trijumeau ou du glossopharyngien, la dose maximalerecommandŽe est de 1200 mg/jour. Lorsque la douleur est soulagŽe, lÕarr�tprogressif du traitement doit �tre rŽalisŽ, jusquÕˆ la survenue dÕunnouvel Žpisode douloureux.
Populations spŽciales
Sujets ‰gŽs (65 ans ou plus)
En raison de possible interactions mŽdicamenteuses et des diffŽrences depropriŽtŽs pharmacocinŽtiques entre les antiŽpileptiques, la posologie deTEGRETOL doit �tre choisie avec prudence chez le sujet ‰gŽ.
Chez le sujet ‰gŽ, il est recommandŽ dÕinitier le traitement ˆ la dosede 100 mg deux fois par jour. Cette dose initiale peut �tre augmentŽelŽg�rement chaque jour jusquÕau soulagement de la douleur (habituellementobtenu ˆ 200 mg 3 ˆ 4 fois par jour).
Insuffisance rŽnale/insuffiance hŽpatique
Il nÕexiste pas de donnŽes concernant la pharmacocinŽtique de lacarbamazŽpine chez les patients insuffisants rŽnaux ou hŽpatiques.
Mode dÕadministrationAvaler les comprimŽs, pendant ou apr�s le repas, avec un peu dÕeau.
Ne pas les croquer, ni les Žcraser.
La forme comprimŽ nÕest pas adaptŽe ˆ lÕenfant de moins de 6 ans(risque de fausse route).
La forme suspension buvable est plus adaptŽe chez lÕenfant de moins de6 ans.
4.3. Contre-indications
á HypersensibilitŽ ˆ la substance active ou ˆ lÕun des excipientsmentionnŽs ˆ la rubrique 6.1.
á Bloc auriculo-ventriculaire.
á AntŽcŽdents dÕhypoplasie mŽdullaire.
á AntŽcŽdents de porphyrie hŽpatique (ex : porphyrie aigu‘intermittente, porphyrie variegata, porphyrie cutanŽe tardive).
á Traitement par le cobicistat, le dasabuvir, le dŽlamanid, lÕassociationgrazoprevir + elbasvir, lÕisavuconazole, le lŽdipasvir, la lurasidone, lamidostaurine, lÕassociation ombitasvir + paritaprŽvir, la rilpivirine, lesofosbuvir, le velpatasvir, le voriconazole (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spŽciales et prŽcautions d'emploi
Mises en garde spŽcialesTout patient prenant ce mŽdicament doit �tre informŽ que lÕapparition defi�vre, dÕangine ou dÕune autre infection impose dÕavertir tout de suite lemŽdecin traitant et de contr™ler immŽdiatement lÕhŽmogramme (voirPrŽcautions dÕemploi).
RŽactions dermatologiques sŽv�res
Des rŽactions dermatologiques sŽv�res et parfois fatales incluant desNŽcroses Epidermiques Toxiques (NET appelŽ Žgalement syndrome de Lyell) etdes syndromes de Stevens Johnson (SJS) ont ŽtŽ rapportŽes tr�s rarementavec TEGRETOL. Les patients devront �tre informŽs des signes et sympt™meset devront surveiller Žtroitement toute rŽaction cutanŽe. Si des signes ousympt™mes Žvocateurs dÕun SJS ou dÕun NET apparaissent (p.ex. Žruptionprogressive, souvent associŽe ˆ des cloques ou ˆ des lŽsions des muqueuses),TEGRETOL doit �tre arr�tŽ immŽdiatement.
Les meilleurs rŽsultats lors de la prise en charge dÕun SJS ou dÕune NETsont liŽs ˆ un diagnostic prŽcoce et ˆ un arr�t immŽdiat du mŽdicamentsuspectŽ. LÕarr�t prŽcoce du mŽdicament est associŽ ˆ un meilleurpronostic.
Si le patient a dŽveloppŽ un SJS ou une NET sous carbamazŽpine, aucunmŽdicament contenant de la carbamazŽpine ne devra �tre rŽintroduit chez cepatient, et ce tout au long de sa vie.
La survenue, en dŽbut de traitement, dÕun Žryth�me gŽnŽralisŽfŽbrile associŽ ˆ des pustules doit faire suspecter une pustuloseexanthŽmatique gŽnŽralisŽe (voir rubrique 4.8) ; elle impose lÕarr�t dutraitement et contre-indique toute nouvelle administration de TEGRETOL et desspŽcialitŽs contenant de la carbamazŽpine.
LÕapparition de ces rŽactions est estimŽe ˆ 1–6 pour 10 000 nouveauxpatients exposŽs dans les pays o� la population Caucasienne estprŽpondŽrante, mais le risque dans certains pays dÕAsie est estimŽ comme10 fois plus important.
PharmacogŽnomique
II existe de plus en plus de donnŽes mettant en Žvidence le r™le desdiffŽrents all�les HLA (antig�ne leucocytaire humain) chez les patientsprŽdisposŽs aux rŽactions indŽsirables ˆ mŽdiation immunitaire.
Les frŽquences allŽliques citŽes ici reprŽsentent le pourcentage dechromosomes porteurs de lÕall�le dÕintŽr�t dans la populationspŽcifiŽe. Ceci signifie que le pourcentage des patients porteurs dÕune copiede lÕall�le sur au moins un de leur deux chromosomes (cÕest-ˆ-dire la ÇfrŽquence des porteurs È) est presque deux fois plus ŽlevŽ que la frŽquenceallŽlique. Ainsi, le pourcentage des patients potentiellement ˆ risque estpresque le double de la frŽquence de lÕall�le.
Association avec HLA-B*1502 chez les populations dÕorigine tha•landaise,Chinoise Han et dÕAsie du Sud-Est
Il a ŽtŽ observŽ que la prŽsence de lÕall�le HLA B*1502 chez lessujets dÕorigine tha•landaise ou Chinoise Han Žtait fortement associŽe aurisque de rŽaction cutanŽe sŽv�re de type SJS ou NET lors dÕun traitementpar la carbamazŽpine. La frŽquence de lÕall�le HLA B*1502 est autour de 8%chez les sujets dÕorigine tha•landaise et est comprise entre 2 et 12% dansla population Chinoise Han.
Il est recommandŽ dÕeffectuer, dans la mesure du possible, une recherche decet all�le chez ces sujets avant lÕinstauration dÕun traitement parcarbamazŽpine (voir rubrique 4.2). Si le rŽsultat de ce test est positif, lacarbamazŽpine ne devrait pas �tre instaurŽe chez ces patients, ˆlÕexception des situations o� aucune autre alternative thŽrapeutique nÕestenvisageable.
Les patients pour lesquels la recherche de lÕall�le HLA B*1502 estnŽgative ont un risque faible de dŽvelopper une rŽaction de type SJS ouLyell, mais ce risque ne doit pas �tre nŽgligŽ car ces rŽactions bien querares peuvent toujours survenir.
Il existe des donnŽes suggŽrant une majoration du risque de SJS ou NETassociŽs ˆ la carbamazŽpine chez les populations asiatiques. Du fait de lafrŽquence de cet all�le chez les autres populations asiatiques (p.ex. plus de15% aux Philippines et dans certaines populations de Malaisie, jusquÕˆ 2 et6% en CorŽe et en Inde, respectivement), le test gŽnŽtique dŽtectantlÕall�le HLA-B*1502 doit �tre envisagŽ chez ces populations ˆ risque.
La frŽquence de lÕall�le HLA-B*1502 est nŽgligeable dans les populationsŽchantillonnŽes dÕorigine europŽenne et hispanique, certaines populationsafricaines, les populations natives dÕAmŽrique et chez lesjaponais (<1%).
Association avec HLA-A*3101 chez les populations dÕorigine europŽenne etjaponaise
Il existe des donnŽes suggŽrant que lÕall�le HLA-A*3101 est associŽ ˆune majoration du risque de rŽactions cutanŽes induites par la carbamazŽpineincluant SJS, NET, DRESS (syndrome dÕhypersensibilitŽ mŽdicamenteuse avecŽosinophilie et sympt™mes systŽmiques), ou PEAG (pustulose exanthŽmatiqueaigu‘ gŽnŽralisŽe) ou Žruption maculopapulaire (voir rubrique 4.8) chezles populations dÕorigine europŽenne et japonaise. Toutefois, les donnŽessont insuffisantes pour recommander un dŽpistage de lÕall�le HLA-A*3101avant lÕinstauration du traitement.
La frŽquence de lÕall�le HLA-A*3101 varie considŽrablement selon lespopulations ethniques. LÕall�le HLA-A*3101 a une frŽquence de 2 ˆ 5% dansles populations europŽennes et environ 10% dans la population japonaise.
La prŽsence de lÕall�le HLA-A*3101 peut augmenter le risque de rŽactionscutanŽes (gŽnŽralement moins sŽv�res) de 5,0% dans la populationgŽnŽrale ˆ 26,0% chez les sujets originaires du Nord de lÕEurope, alors queson absence peut rŽduire le risque de 5,0% ˆ 3,8 %. Si les patientsdÕorigine europŽenne ou japonaise sont connus pour �tre positifs pourlÕall�le HLA-A*3101, lÕutilisation de la carbamazŽpine peut �treenvisagŽe si le bŽnŽfice prŽvaut sur le risque encouru.
Syndrome DRESS
La carbamazŽpine peut entra”ner des rŽactions dÕhypersensibilitŽ dontle syndrome DRESS (syndrome dÕhypersensibilitŽ mŽdicamenteuse avecŽosinophilie et sympt™mes systŽmiques), hypersensibilitŽ multi-viscŽraleretardŽe pouvant �tre accompagnŽe de fi�vre, rash, vascularite,polyadŽnopathie, pseudo-lymphome, arthralgie, leucopŽnie, Žosinophilie,hŽpatosplŽnomŽgalie, troubles de la fonction hŽpatique et syndrome dedisparition des canaux biliaires (destruction et disparition des canauxintrahŽpatiques biliaires). DÕautres organes peuvent Žgalement �treaffectŽs (ex : poumons, reins, pancrŽas, myocarde, colon) (voirrubrique 4.8).
LÕexistence de rares cas de rŽactions croisŽes entre la carbamazŽpine etles mŽdicaments antiŽpileptiques aromatiques tels que la phŽnyto•ne, laprimidone et le phŽnobarbital doit rendre prudent le remplacement de lacarbamazŽpine par lÕune ou lÕautre de ces molŽcules.
Des rŽactions dÕhypersensibilitŽ croisŽe sont dŽcrites entre lacarbamazŽpine et lÕoxcarbazŽpine.
Crises dÕŽpilepsie
La carbamazŽpine nÕest pas efficace dans les absences et les crisesmyocloniques qui peuvent parfois �tre aggravŽes.
LÕintroduction dÕun mŽdicament antiŽpileptique peut, rarement, �tresuivie dÕune recrudescence des crises ou de lÕapparition dÕun nouveau type decrise chez le patient, et ce indŽpendamment des fluctuations observŽes danscertaines maladies Žpileptiques.
En ce qui concerne la carbamazŽpine, les causes de ces aggravations peuvent�tre : un choix de mŽdicament mal appropriŽ vis-ˆ-vis des crises ou dusyndrome Žpileptique du patient, une modification du traitementantiŽpileptique concomitant ou une interaction pharmacocinŽtique aveccelui-ci, une toxicitŽ ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir dÕautreexplication quÕune rŽaction paradoxale.
Fonction hŽpatique
HŽmogrammes et bilans hŽpatiques seront rŽalisŽs avant le dŽbut dutraitement, une fois par semaine le premier mois, puis devant tout signeclinique dÕappel.
HyponatrŽmie
Il est bien Žtabli quÕune hyponatrŽmie peut survenir avec lacarbamazŽpine. Chez les patients prŽsentant une atteinte rŽnaleprŽŽxistante avec une natrŽmie basse ou chez les patients traitŽs de fa�onconcomitante avec des mŽdicaments hyponatrŽmiants (ex : les diurŽtiques, lesmŽdicaments associŽs ˆ une sŽcrŽtion inappropriŽe dÕhormoneanti-diurŽtique [ADH]), la natrŽmie doit �tre mesurŽe avant lÕinitiationdÕun traitement par la carbamazŽpine puis renouvelŽe environ 2 semainesapr�s et ensuite ˆ intervalles dÕun mois durant les trois premiers mois detraitement, ou selon lÕŽtat clinique du patient. Ces facteurs de risquesconcernent particuli�rement les patients ‰gŽs. LorsquÕune hyponatrŽmieest observŽe, la restriction hydrique est une mesure corrective majeure si lasituation clinique lÕindique.
Hypothyro•die
Chez les patients ayant une hypothyro•die, la carbamazŽpine peut rŽduireles concentrations plasmatiques dÕhormones thyro•diennes, via une inductionenzymatique, nŽcessitant une augmentation de la posologie delÕhormonothŽrapie thyro•dienne substitutive. Un contr™le de la fonctionthyro•dienne est recommandŽ afin dÕajuster la posologie delÕhormonothŽrapie thyro•dienne substitutive.
Risque suicidaire
Des idŽes et comportements suicidaires ont ŽtŽ rapportŽs chez despatients traitŽs par des antiŽpileptiques dans plusieurs indications. UnemŽta-analyse dÕessais randomisŽs, contr™lŽs versus placebo portant sur desantiŽpileptiques a Žgalement montrŽ une lŽg�re augmentation du risquedÕidŽes et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pasconnues et les donnŽes disponibles nÕexcluent pas la possibilitŽ dÕuneaugmentation de ce risque pour la carbamazŽpine.
Par consŽquent les patients doivent �tre Žtroitement surveillŽs pourtout signe dÕidŽes et de comportements suicidaires et un traitement appropriŽdoit �tre envisagŽ. Il doit �tre recommandŽ aux patients (et leurpersonnel soignant) de demander un avis mŽdical en cas de survenue de signesdÕidŽes et de comportements suicidaires.
Femmes en ‰ge de procrŽerLa carbamazŽpine peut provoquer des lŽsions fÏtales lorsquÕelle estadministrŽe ˆ une femme enceinte. LÕexposition prŽnatale ˆ lacarbamazŽpine peut augmenter les risques de malformations congŽnitalesmajeures et dÕautres effets indŽsirables sur le dŽveloppement (voirrubrique 4.6).
La carbamazŽpine ne doit pas �tre utilisŽe chez les femmes en ‰ge deprocrŽer, ˆ moins que le bŽnŽfice ne soit jugŽ supŽrieur aux risquesapr�s un examen attentif des alternatives thŽrapeutiques disponibles.
Les femmes en ‰ge de procrŽer doivent �tre pleinement informŽes durisque potentiel pour le fÏtus de lÕutilisation de la carbamazŽpine pendantla grossesse.
Avant lÕinstauration dÕun traitement par la carbamazŽpine chez une femmeen ‰ge de procrŽer, un test de grossesse doit �tre envisagŽ.
Les femmes en ‰ge de procrŽer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement et jusquÕˆ deux semaines apr�s lÕarr�t dutraitement. En raison de lÕeffet inducteur enzymatique de la carbamazŽpine, letraitement par TEGRETOL peut conduire ˆ un Žchec des contraceptifs hormonaux.Par consŽquent, les femmes en ‰ge de procrŽer doivent �tre conseillŽessur lÕutilisation dÕautres mŽthodes contraceptives efficaces (voir rubriques4.5 et 4.6).
Les femmes en ‰ge de procrŽer doivent �tre informŽes sur la nŽcessitŽde consulter leur mŽdecin d�s quÕelles envisagent une grossesse afin dediscuter du recours ˆ dÕautres traitements antiŽpileptiques alternatifs avantla conception et avant lÕinterruption de la contraception (voirrubrique 4.6).
Il faut conseiller aux femmes en ‰ge de procrŽer traitŽes par de lacarbamazŽpine de contacter immŽdiatement leur mŽdecin si elles sont enceintesou si elles pensent lÕ�tre.
Surveillance des taux plasmatiques
La survenue dÕeffets indŽsirables spŽcifiques au SNC peut �tre due ˆ unsurdosage relatif ou ˆ une variation significative des taux plasmatiques. Dansde tels cas, il est conseillŽ de surveiller les taux plasmatiques (voirrubriques 4.8 et 4.9).
Diminution de la dose et effets du sevrage
LÕarr�t brutal de la carbamazŽpine peut prŽcipiter les crises, parconsŽquent la carbamazŽpine doit �tre arr�tŽe progressivement sur unepŽriode de 6 mois. Selon les cas, un traitement transitoire par unantiŽpileptique ˆ effet rapide peut sÕavŽrer nŽcessaire.
Interactions mŽdicamenteuses (voir rubrique 4.5)
LÕassociation de carbamazŽpine est dŽconseillŽe avec lÕabiratŽrone,apixaban, aprŽmilast, aprŽpitant, bŽdaquiline, bictŽgravir, bosentan,clozapine, cyclophosphamide, cyprotŽrone, dabigatran, docŽtaxel,dolutŽgravir, dronŽdarone, Žrythromycine, estroprogestatifs et progestatifs(contraceptifs), Žtoposide, fentanyl, idŽlalisib, inhibiteurs de la 5-alpharŽductase, inhibiteurs de tyrosines kinases mŽtabolisŽs, irinotŽcan,isoniazide, itraconazole, ivacaftor, lithium, macitentan, mianserine,millepertuis, naloxŽgol, nimodipine, olaparib, oxycodone, paclitaxel,pamplemousse (jus et fruit), praziquantel, quŽtiapine, ranolazine,rŽgorafenib, rivaroxaban, rolapitant, sertraline, simvastatine,tŽlithromycine, tŽnofovir alafŽnamide, ticagrelor, tramadol, ulipristal,vŽmurafŽnib, vinca-alcaloides cytotoxiques, vismodŽgib.
Chutes
Le traitement par TEGRETOL a ŽtŽ associŽ aux effets indŽsirables suivants: ataxie, sensations vertigineuses, somnolence, hypotension, Žtat confusionnel,sŽdation (voir rubrique 4.8), pouvant entrainer des chutes et par consŽquentdes fractures ou autres blessures. Chez les patients dont la maladie ou la prisede mŽdicaments est susceptible dÕexacerber ces effets, une analyse compl�tedu risque de chute devra �tre rŽguli�rement effectuŽe en cas de traitementau long cours par TEGRETOL.
Excipients ˆ effet notoireCe mŽdicament contient de lÕhydroxystŽarate de macrogolglycŽrol qui peutcauser des maux dÕestomac et des diarrhŽes.
Ce mŽdicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimŽ,cÕest-ˆ-dire quÕil est essentiellement Ç sans sodium È.
PrŽcautions dÕemploiá La carbamazŽpine ne doit �tre utilisŽe que sous surveillance mŽdicalestricte.
á Surveillance particuli�re en cas de glaucome, de rŽtention urinaire,dÕaffections hŽpatiques ou rŽnales, dÕinsuffisance cardiaque et chez lessujets ‰gŽs. La posologie de carbamazŽpine doit �tre adaptŽe ˆchaque cas.
á LÕadministration de la carbamazŽpine sera interrompue en cas demanifestations cutanŽes allergiques, dÕaltŽration de la fonction hŽpatiqueou de modification franche de lÕhŽmogramme faisant craindre lÕapparitiondÕune agranulocytose ou dÕune aplasie mŽdullaire (rares).
á La prise de boissons alcoolisŽes est formellement dŽconseillŽe, lacarbamazŽpine risquant dÕen majorer les effets.
á Le mŽdicament ne devra pas �tre administrŽ ˆ une dose supŽrieure ˆ200 mg par jour aux enfants de moins de 3 ans et, plus gŽnŽralement, ˆ doseŽlevŽe sans une Žtude prŽalable de la tolŽrance individuelle (voirrubrique 4.2).
4.5. Interactions avec d'autres mŽdicaments et autres formesd'interactions
Agents pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du mŽtabolite actifcarbamazŽpine-10,11-Žpoxide :
ƒtant donnŽ que des taux plasmatiques ŽlevŽs decarbamazŽpine-10,11-Žpoxide peuvent entra”ner des effets indŽsirables (parexemple, vertiges, somnolence, ataxie, diplopie), la dose de carbamazŽpine doit�tre ajustŽe en consŽquence et/ou les taux plasmatiques doivent �tresurveillŽs en cas dÕutilisation concomitante avec les substances dŽcritesci-dessous :
AntiŽpileptiques : progabide, acide valpro•que, valnoctamide, valpromide,primidone, brivaracŽtam.
Associations contre-indiquŽes (voir rubrique 4.3)+ Cobicistat
Risque de diminution de lÕefficacitŽ du cobicistat par augmentation de sonmŽtabolisme par la carbamazŽpine.
+ Dasabuvir
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir par lacarbamazŽpine.
+ DŽlamanid
Diminution des concentrations plasmatiques de dŽlamanid par augmentation deson mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.
+ Grazoprevir + Elbasvir
Risque de diminution des concentrations de grazoprŽvir et dÕelbasvir par lacarbamazŽpine, avec possible retentissement sur lÕefficacitŽ.
+ Isavuconazole
Diminution des concentrations plasmatiques dÕisavuconazole par augmentationde son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.
+ LŽdipasvir
Diminution importante des concentrations plasmatiques du lŽdipasvir paraugmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.
+ Lurasidone
Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentationde son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.
+ Midostaurine
Diminution des concentrations de midostaurine par la carbamazŽpine.
+ Ombitasvir + ParitaprŽvir
Diminution des concentrations plasmatiques de la bithŽrapie par augmentationde son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.
+ Rilpivirine
Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine paraugmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.
+ Sofosbuvir
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir pardiminution de son absorption intestinale par la carbamazŽpine.
+ Velpatasvir
Diminution des concentrations plasmatiques de velpatasvir par lacarbamazŽpine, avec possible retentissement sur lÕefficacitŽ.
+ Voriconazole
Risque de baisse de lÕefficacitŽ du voriconazole par augmentation de sonmŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.
Associations dŽconseillŽes+ AbiratŽrone
Diminution notable des concentrations plasmatiques de lÕabiratŽrone, avecrisque de moindre efficacitŽ.
+ Apixaban
Diminution des concentrations plasmatiques de lÕapixaban par lacarbamazŽpine, avec risque de diminution de lÕeffet thŽrapeutique.
+ AprŽmilast
Diminution des concentrations plasmatiques dÕaprŽmilast par diminution deson mŽtabolisme par la carbamazŽpine.
+ AprŽpitant
Risque de diminution tr�s importante des concentrationsdÕaprŽpitant.
+ BŽdaquiline
Diminution des concentrations plasmatiques de bŽdaquiline par augmentationde son mŽtabolisme par la carbamazŽpine.
+ BictŽgravir
Risque de perte dÕefficacitŽ par diminution, Žventuellement importante,des concentrations de bictŽgravir.
+ Bosentan
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bosentan.
+ Clozapine
Diminution des concentrations plasmatiques de clozapine avec risque de pertedÕefficacitŽ.
Risque de majoration des effets hŽmatologiques graves.
+ Cyclophosphamide
Risque dÕaugmentation des concentrations plasmatiques du mŽtabolite actifdu cyclophosphamide par la carbamazŽpine, et donc de sa toxicitŽ.
+ CyprotŽrone (+ voir Associations faisant lÕobjet de prŽcautionsdÕemploi)
Risque de diminution de l'efficacitŽ de la cyprotŽrone.
Association dŽconseillŽe dans son utilisation comme contraceptif hormonal:utiliser de prŽfŽrence une autre mŽthode de contraception en particulier detype mŽcanique, pendant la durŽe de l'association et un cycle suivant.
+ Dabigatran
Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque dediminution de lÕeffet thŽrapeutique.
+ Docetaxel
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmŽtabolisme par la carbamazŽpine, avec risque de moindre efficacitŽ.
+ DolutŽgravir (+ voir Associations faisant lÕobjet de prŽcautionsdÕemploi)
Diminution des concentrations plasmatiques de dolutŽgravir par augmentationde son mŽtabolisme par la carbamazŽpine.
Association dŽconseillŽe en cas de rŽsistance ˆ la classe des inhibiteursd'intŽgrase.
+ DronŽdarone
Diminution importante des concentrations de dronadŽrone par augmentation deson mŽtabolisme, sans modification notable du mŽtabolite actif.
+ Erythromycine
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazŽpine avec signes desurdosage par inhibition de son mŽtabolisme hŽpatique.
+ Estroprogestatifs et progestatifs (contraceptifs)
Diminution de lÕefficacitŽ contraceptive, par augmentation du mŽtabolismehŽpatique du contraceptif hormonal par la carbamazŽpine.
Si lÕassociation sÕav�re nŽcessaire, utiliser une mŽthode additionnellede contraception, de type mŽcanique (par exemple un prŽservatif) pendant ladurŽe du traitement par carbamazŽpine, et pendant un cycle menstruel suivantlÕarr�t de la carbamazŽpine.
+ Etoposide
Diminution des concentrations plasmatiques dÕŽtoposide par lacarbamazŽpine.
Si l'association s'av�re nŽcessaire, surveillance clinique et adaptationŽventuelle de la posologie dÕŽtoposide pendant lÕassociation, et 1 ˆ2 semaines apr�s lÕarr�t de la carbamazŽpine.
+ Fentanyl
Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation deson mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.
PrŽfŽrer un autre morphinique.
+ IdŽlalisib
Diminution des concentrations plasmatiques dÕidŽlalisib par augmentation deson mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.
+ Inhibiteurs de la 5-alpha rŽductase
Diminution des concentrations plasmatiques de lÕinhibiteur de la 5– alpharŽductase par la carbamazŽpine.
Si lÕassociation ne peut �tre ŽvitŽe, surveillance cliniqueŽtroite.
+ Inhibiteurs des tyrosines kinases mŽtabolisŽs
Diminution des concentrations plasmatiques et de lÕefficacitŽ delÕinhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son mŽtabolisme par lacarbamazŽpine.
+ IrinotŽcan
Diminution probable des concentrations plasmatiques du mŽtabolite actif del'irinotŽcan, avec risque d'Žchec du traitement cytotoxique.
+ Isoniazide
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazŽpine avec signes desurdosage par inhibition de son mŽtabolisme hŽpatique.
+ Itraconazole
Diminution des concentrations plasmatiques dÕitraconazole, avec risque deperte dÕefficacitŽ, par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par lacarbamazŽpine.
+ Ivacaftor
Diminution importante des concentrations de lÕivacaftor, avec risque deperte dÕefficacitŽ.
+ Lithium
Risque de neurotoxicitŽ se manifestant par des troubles cŽrŽbelleux,confusion, somnolence, ataxie. Ces troubles sont rŽversibles ˆ lÕarr�t dutraitement par le lithium.
+ Macitentan
Diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation deson mŽtabolisme par la carbamazŽpine.
+ MiansŽrine
Risque dÕinefficacitŽ de la miansŽrine.
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de lÕefficacitŽ dela carbamazŽpine.
+ NaloxŽgol
Diminution des concentrations de naloxŽgol par la carbamazŽpine.
+ Nimodipine
Diminution des concentrations plasmatiques de lÕantagoniste du calcium paraugmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.
Surveillance clinique et adaptation Žventuelle de la posologie delÕantagoniste du calcium pendant le traitement par la carbamazŽpine etapr�s son arr�t.
+ Olaparib
Diminution des concentrations plasmatiques de lÕolaparib par augmentation deson mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.
+ Oxycodone
Diminution des concentrations plasmatiques de lÕoxycodone par augmentationde son mŽtabolisme par la carbamazŽpine.
Adaptation Žventuelle de la posologie dÕoxycodone.
+ Paclitaxel
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmŽtabolisme par la carbamazŽpine, avec risque de moindre efficacitŽ.
+ Pamplemousse (jus et fruit)
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazŽpine, avec risquede surdosage, par inhibition de son mŽtabolisme par le pamplemousse.
+ Praziquantel
Diminution tr�s importante des concentrations plasmatiques dupraziquantel, avec risque dÕŽchec du traitement, par augmentation de sonmŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.
+ QuŽtiapine
Diminution tr�s importante des concentrations plasmatiques de quŽtiapinepar augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine, avecrisque dÕinefficacitŽ.
+ Ranolazine
Risque de diminution importante des concentrations de ranolazine.
+ RŽgorafŽnib
Diminution des concentrations plasmatiques de rŽgorafenib par augmentationde son mŽtabolisme par la carbamazŽpine.
+ Rivaroxaban
Diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec risque dediminution de l'effet thŽrapeutique.
+ Rolapitant
Diminution tr�s importante des concentrations de rolapitant avec risque deperte dÕefficacitŽ.
+ Sertraline
Risque dÕinefficacitŽ du traitement antidŽpresseur.
+ Simvastatine
Diminution importante des concentrations plasmatiques de simvastatine, paraugmentation de son mŽtabolisme hŽpatique.
+ TŽlithromycine
Diminution des concentrations plasmatiques de la tŽlithromycine, avec risquedÕŽchec du traitement anti-infectieux, par augmentation de son mŽtabolismehŽpatique par la carbamazŽpine.
+ TŽnofovir alafŽnamide
Diminution des concentrations plasmatiques du tŽnofovir alafŽnamide pardiminution de son absorption par la carbamazŽpine.
Si l'association ne peut �tre ŽvitŽe, surveillance clinique pendantlÕassociation et 1 ˆ 2 semaines apr�s lÕarr�t de lacarbamazŽpine.
+ Ticagrelor
Diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrelor paraugmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine, avec risquede diminution de lÕeffet thŽrapeutique.
+ Tramadol
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du tramadol.
+ Ulipristal
Risque de diminution de lÕeffet de lÕulipristal, par augmentation de sonmŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.
PrŽfŽrer une alternative thŽrapeutique peu ou pas mŽtabolisŽe.
+ VŽmurafŽnib
Risque de diminution des concentrations du vŽmurafŽnib, avec moindreefficacitŽ.
+ Vinca-alcalo•des cytotoxiques
Diminution des concentrations plasmatiques du vinca-alcalo•de par lacarbamazŽpine, avec possible retentissement sur lÕefficacitŽ.
+ VismodŽgib
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodŽgib paraugmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.
Associations faisant l'objet de prŽcautions dÕemploi+ AcŽtazolamide
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazŽpine avec signes desurdosage.
Surveillance clinique et, si besoin, contr™le des concentrationsplasmatiques de carbamazŽpine et rŽduction Žventuelle de sa posologie.
+ Acide valpro•que et, par extrapolation, valpromide
Augmentation des concentrations plasmatiques du mŽtabolite actif de lacarbamazŽpine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentrationsplasmatiques dÕacide valpro•que par augmentation de son mŽtabolismehŽpatique par la carbamazŽpine.
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation de la posologie desdeux anticonvulsivants.
+ Afatinib
Diminution des concentrations plasmatiques de lÕafatinib par augmentation deson mŽtabolisme par la carbamazŽpine.
Surveillance clinique pendant lÕassociation et 1 ˆ 2 semainesapr�s arr�t de la carbamazŽpine.
+ Albendazole
Diminution importante des concentrations plasmatiques de lÕalbendazole et deson mŽtabolite actif par la carbamazŽpine, avec risque de baisse de sonefficacitŽ.
Surveillance clinique de la rŽponse thŽrapeutique et adaptation Žventuellede la posologie de lÕalbendazole pendant le traitement avec la carbamazŽpineet apr�s son arr�t.
+ Aminosides (en cas dÕadministration chronique de carbamazŽpine)
Potentialisation des curares lorsque lÕantibiotique est administrŽ par voieparentŽrale et/ou pŽritonŽale avant, pendant ou apr�s lÕagentcurarisant.
Surveiller le degrŽ de curarisation en fin dÕanesthŽsie.
+ Androg�nes
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'androg�ne et parconsŽquent de son efficacitŽ, par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatiquepar la carbamazŽpine.
Surveillance clinique et biologique pendant lÕassociation et 1 ˆ2 semaines apr�s lÕarr�t de la carbamazŽpine.
+ Antagonistes des canaux calciques (voir association dŽconseillŽe pour lanimodipine)
Diminution des concentrations plasmatiques de lÕantagoniste du calcium paraugmentation de son mŽtabolisme hŽpatique.
Surveillance clinique et adaptation Žventuelle de la posologie delÕantagoniste du calcium pendant le traitement par la carbamazŽpine etapr�s son arr�t.
+ Antiarythmiques classe IA (disopyramide, hydroquinidine, quinidine)
Diminution des concentrations plasmatiques et de lÕefficacitŽ delÕantiarythmique, par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par lacarbamazŽpine.
Surveillance clinique, ECG et contr™le des concentrations plasmatiques ; sibesoin, adaptation de la posologie de lÕantiarythmique pendant le traitementpar la carbamazŽpine et apr�s son arr�t.
+ Antivitamines K
Diminution de lÕeffet de lÕantivitamine K par augmentation de sonmŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.
Contr™le plus frŽquent de lÕINR. Adaptation Žventuelle de la posologiede lÕantivitamine K pendant le traitement par la carbamazŽpine et 8 joursapr�s son arr�t.
+ Aripiprazole
Diminution des concentrations plasmatiques de lÕaripiprazole.
Surveillance clinique et adaptation Žventuelle de la posologie delÕaripiprazole pendant lÕassociation et 1 ˆ 2 semaines apr�s lÕarr�tde la carbamazŽpine.
+ BazŽdoxif�ne
Diminution des concentrations plasmatiques de bazŽdoxif�ne par lacarbamazŽpine.
Surveillance dÕŽventuels signes Žvocateurs dÕune perte dÕefficacitŽ(saignements).
+ Caspofungine
Diminution des concentrations plasmatiques de caspofungine.
En cas de traitement par la carbamazŽpine, maintenir la posologie ˆ 70 mgpar jour d�s le 2e jour.
+ Certains antidŽpresseurs inhibiteurs sŽlectifs de la recapture de lasŽrotonine (fluoxŽtine, fluvoxamine, paroxŽtine) (voir associationdŽconseillŽe pour la sertraline)
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazŽpine avec signes desurdosage.
Surveillance clinique, contr™le des concentrations plasmatiques decarbamazŽpine et rŽduction Žventuelle de la posologie de la carbamazŽpinependant le traitement par lÕantidŽpresseur sŽrotoninergique etapr�s son arr�t.
+ CimŽtidine ³ 800 mg/j
En dŽbut de traitement, augmentation des concentrations plasmatiques decarbamazŽpine par inhibition de son mŽtabolisme hŽpatique par lacimŽtidine.
Surveillance clinique et rŽduction Žventuelle de la posologie de lacarbamazŽpine, spŽcialement pendant les premiers jours de traitement par lacimŽtidine.
+ Clarithromycine
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazŽpine avec signes desurdosage, par inhibition de son mŽtabolisme hŽpatique.
Surveillance clinique et rŽduction Žventuelle de la posologie de lacarbamazŽpine.
+ ClonazŽpam
Augmentation des concentrations plasmatiques du mŽtabolite actif de lacarbamazŽpine. De plus, diminution des concentrations plasmatiques duclonazŽpam par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par lacarbamazŽpine.
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation Žventuelle desposologies des deux anticonvulsivants.
+ Colistine (en cas dÕadministration chronique de carbamazŽpine)
Potentialisation des curares lorsque lÕantibiotique est administrŽ par voieparentŽrale et/ou pŽritonŽale avant, pendant ou apr�s lÕagentcurarisant.
Surveiller le degrŽ de curarisation en fin dÕanesthŽsie.
+ Cortico•des (gluco-, minŽralo-) (voie gŽnŽrale) (sauf hydrocortisoneen traitement substitutif)
Diminution des concentrations plasmatiques et de lÕefficacitŽ descortico•des par augmentation de leur mŽtabolisme hŽpatique par lacarbamazŽpine : les consŽquences sont particuli�rement importantes chez lesaddisoniens traitŽs par lÕhydrocortisone et en cas de transplantation.
Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie descortico•des pendant le traitement par la carbamazŽpine etapr�s son arr�t.
+ CyprotŽrone (+ voir Associations dŽconseillŽes)
Risque de diminution de l'efficacitŽ de la cyprotŽrone.
Dans ses indications comme anti-androg�ne: surveillance clinique etadaptation Žventuelle de la posologie de la cyprotŽrone pendant l'associationet apr�s son arr�t.
+ Danazol
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazŽpine, avec signesde surdosage.
Surveillance clinique et rŽduction Žventuelle de la posologie de lacarbamazŽpine.
+ DŽfŽrasirox
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de dŽfŽrasirox.
Surveiller la ferritinŽmie pendant et apr�s le traitement par lacarbamazŽpine. Si besoin, adaptation de la posologie de dŽfŽrasirox.
+ Digoxine
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazŽpine et diminutionde la digoxinŽmie.
Prudence dans lÕinterprŽtation des concentrations plasmatiques.
+ Disopyramide
Risque de diminution des concentrations du disopyramide par lacarbamazŽpine.
Surveillance clinique et Žventuellement adaptation de la posologie dudisopyramide pendant lÕassociation et 1 ˆ 2 semaines apr�s lÕarr�t dela carbamazŽpine.
+ DiurŽtiques hypokaliŽmiants (alitizide, bendroflumethiazide,bumetanide, chlortalidone, cicletanine, clopamide, furosemide,hydrochlorothiazide, indapamide, methylclothiazide, piretanide)
Risque dÕhyponatrŽmie symptomatique.
Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classede diurŽtiques.
+ DolutŽgravir (+ voir Associations dŽconseillŽes)
Diminution des concentrations plasmatiques de dolutŽgravir par augmentationde son mŽtabolisme par la carbamazŽpine.
En l'absence de rŽsistance ˆ la classe des inhibiteurs d'intŽgrase,adaptation de la posologie de dolutŽgravir ˆ 50 mg 2 fois par jour pendantlÕassociation et une semaine apr�s son arr�t.
+ Doxycycline
Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentationde son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.
Surveillance clinique et adaptation Žventuelle de la posologie de ladoxycycline.
+ Estrog�nes non contraceptifs et progestatifs non contraceptifs, associŽsou non ˆ un estrog�ne
Diminution de lÕefficacitŽ de lÕestrog�ne ou du progestatif.
Surveillance clinique et adaptation Žventuelle de la posologie du traitementhormonal pendant lÕadministration de la carbamazŽpine etapr�s son arr�t.
+ Ethosuximide
Diminution des concentrations plasmatiques dÕŽthosuximide.
Surveillance clinique, dosage plasmatique de lÕŽthosuximide et augmentationŽventuelle de sa posologie.
+ Felbamate
Augmentation des concentrations plasmatiques du mŽtabolite actif de lacarbamazŽpine. De plus, diminution des concentrations plasmatiques de felbamatepar augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation Žventuelle desposologies des deux anticonvulsivants.
+ Fluconazole ³ 200 mg/j
Augmentation possible des effets indŽsirables de la carbamazŽpine.
Adapter la posologie de carbamazŽpine, pendant et apr�s lÕarr�t dutraitement antifongique.
+ HalopŽridol
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de lÕhalopŽridol et deson efficacitŽ thŽrapeutique, par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatiquepar la carbamazŽpine.
Surveillance clinique et, si besoin, adaptation posologique pendant letraitement par la carbamazŽpine et apr�s son arr�t.
+ Hormones thyro•diennes
Risque dÕhypothyro•die clinique chez les patients hypothyro•diens, paraugmentation du mŽtabolisme de la T3 et de la T4.
Surveillance des concentrations sŽriques de T3 et de T4 et adaptation, sibesoin, de la posologie des hormones thyro•diennes pendant le traitement parla carbamazŽpine et apr�s son arr�t.
+ Hydrocortisone
Risque de diminution de lÕefficacitŽ de lÕhydrocortisone (augmentation deson mŽtabolisme) ; les consŽquences sont graves lorsque lÕhydrocortisone estadministrŽe en traitement substitutif ou en cas de transplantation.
Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie delÕhydrocortisone pendant lÕassociation et apr�s lÕarr�t de lacarbamazŽpine.
+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, ŽvŽrolimus, sirolimus, tacrolimus,temsirolimus)
Diminution des concentrations sanguines et de lÕefficacitŽ delÕimmunosuppresseur, par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par lacarbamazŽpine.
Augmentation de la posologie de lÕimmunosuppresseur sous contr™le desconcentrations sanguines. RŽduction de la posologie apr�s lÕarr�t de lacarbamazŽpine.
+ Inhibiteurs de protŽases boostŽs par ritonavir
Risque de baisse de lÕefficacitŽ de lÕinhibiteur de protŽases paraugmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.
Surveillance clinique et biologique rŽguli�re, notamment en dŽbutdÕassociation.
+ Ivabradine
Risque de diminution de lÕefficacitŽ de lÕivabradine, par augmentation deson mŽtabolisme par la carbamazŽpine.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de lÕivabradine pendantlÕassociation et apr�s lÕarr�t de la carbamazŽpine.
+ Josamycine
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazŽpine avec signes desurdosage, par inhibition de son mŽtabolisme hŽpatique.
Surveillance clinique et, si besoin, dosage plasmatique et rŽductionŽventuelle de la posologie de la carbamazŽpine.
+ Lamotrigine
Risque dÕaugmentation des effets neurologiques (vertiges, ataxie, diplopie)de la carbamazŽpine lors de lÕintroduction de la lamotrigine.
Surveillance clinique et rŽduction Žventuelle de la posologie de lacarbamazŽpine.
+ Levonorgestrel
Avec le lŽvonorgestrel utilisŽ dans lÕindication contraception dÕurgence,diminution importante des concentrations plasmatiques de lŽvonorgestrel, avecrisque dÕinefficacitŽ.
En cas de prise de carbamazŽpine dans les 4 derni�res semaines,lÕutilisation dÕune contraception dÕurgence non hormonale (DIU au cuivre)devrait sÕenvisager.
Si ce nÕest pas possible, le doublement de la dose de lŽvonorgestrel estune autre option.
+ Lincosanides (en cas dÕadministration chronique de carbamazŽpine)
Potentialisation des curares lorsque lÕantibiotique est administrŽ par voieparentŽrale et/ou pŽritonŽale avant, pendant ou apr�s lÕagentcurarisant.
Surveiller le degrŽ de curarisation en fin dÕanesthŽsie.
+ Maraviroc
En lÕabsence de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4,diminution des concentrations de maraviroc par la carbamazŽpine.
La dose de maraviroc doit �tre augmentŽe ˆ 600 mg deux fois par jourdans cette situation.
+ MŽthadone
Diminution des concentrations plasmatiques de mŽthadone avec risquedÕapparition dÕun syndrome de sevrage, par augmentation de son mŽtabolismehŽpatique.
Augmenter la frŽquence des prises de mŽthadone (2 ˆ 3 fois par jour aulieu dÕune fois par jour).
+ MŽtronidazole
Diminution des concentrations plasmatiques du mŽtronidazole par augmentationde son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.
Surveillance clinique et adaptation Žventuelle de la posologie dumŽtronidazole pendant le traitement par la carbamazŽpine etapr�s son arr�t.
+ MontŽlukast
Risque de baisse de lÕefficacitŽ du montŽlukast par augmentation de sonmŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.
Surveillance clinique et adaptation Žventuelle de la posologie delÕantiasthmatique pendant le traitement par la carbamazŽpine etapr�s son arr�t.
+ NintŽdanib
Diminution des concentrations plasmatiques du nintŽdanib par diminution deson absorption par la carbamazŽpine.
Surveillance clinique pendant lÕassociation.
+ Olanzapine
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de lÕolanzapine et deson efficacitŽ thŽrapeutique, par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatiquepar la carbamazŽpine.
Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologique delÕolanzapine.
+ Polymyxine B (en cas dÕadministration chronique de carbamazŽpine)
Potentialisation des curares lorsque lÕantibiotique est administrŽ par voieparentŽrale et/ou pŽritonŽale avant, pendant ou apr�s lÕagentcurarisant.
Surveiller le degrŽ de curarisation en fin dÕanesthŽsie.
+ Posaconazole
Diminution des concentrations plasmatiques et de lÕefficacitŽ duposaconazole.
Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques du posaconazole etadaptation Žventuelle de sa posologie.
+ PropafŽnone
Diminution des concentrations plasmatiques de la propafŽnone paraugmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.
Surveillance clinique et ECG. SÕil y a lieu, adaptation de la posologie dela propafŽnone pendant lÕassociation et apr�s lÕarr�t de lacarbamazŽpine.
+ Quinine
Risque de perte de lÕefficacitŽ de la quinine par augmentation de sonmŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la quinine pendant letraitement par la carbamazŽpine et apr�s son arr�t.
+ Rifabutine (+ voir Associations ˆ prendre en compte)
Risque d'hypothyro•die clinique chez les patients hypothyro•diens, paraugmentation du mŽtabolisme de la T3 et de la T4.
Surveillance des concentrations sŽriques de T3 et de T4 et adaptation, sibesoin, de la posologie des hormones thyro•diennes pendant le traitement parla rifabutine et apr�s son arr�t.
+ Rifampicine
Diminution des concentrations plasmatiques et de lÕefficacitŽ de lacarbamazŽpine par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par larifampicine.
Surveillance clinique, contr™le des concentrations plasmatiques etadaptation de la posologie de la carbamazŽpine pendant le traitement par larifampicine et apr�s son arr�t.
+ RispŽridone
Risque de diminution de la fraction active de rispŽridone et de sonefficacitŽ thŽrapeutique par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique parla carbamazŽpine.
Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologique de larispŽridone.
+ Stiripentol
Augmentation des concentrations plasmatiques de la carbamazŽpine, avecrisque de surdosage, par inhibition de son mŽtabolisme hŽpatique par lestiripentol.
Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, de lacarbamazŽpine associŽe au stiripentol et adaptation Žventuelle de saposologie.
+ ThŽophylline (et, par extrapolation, aminophylline)
Diminution des concentrations plasmatiques et de lÕefficacitŽ de lathŽophylline par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par lacarbamazŽpine.
Surveillance clinique et, si besoin, de la thŽophyllinŽmie. AdaptationŽventuelle de la posologie de la thŽophylline pendant le traitement par lacarbamazŽpine et apr�s son arr�t.
+ Tiagabine
Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentationde son mŽtabolisme hŽpatique par la carbamazŽpine.
Une augmentation de la posologie de tiagabine peut sÕavŽrer nŽcessaire encas dÕassociation ˆ la carbamazŽpine.
+ Topiramate
Diminution des concentrations du topiramate avec risque de moindreefficacitŽ, par augmentation de son mŽtabolisme hŽpatique par lacarbamazŽpine.
Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologique du topiramatependant le traitement par la carbamazŽpine et apr�s son arr�t.
+ Vitamine D
Diminution des concentrations de vitamine D plus marquŽe quÕen lÕabsencede carbamazŽpine.
Dosage des concentrations de vitamine D et supplŽmentation sinŽcessaire.
Associations ˆ prendre en compte+ Atorvastatine
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et/ou de lÕefficacitŽde ces molŽcules par la carbamazŽpine.
Si nŽcessaire, adaptation de la posologie de ces molŽcules pendant letraitement par la carbamazŽpine.
+ Autres mŽdicaments hyponatrŽmiants
Majoration du risque dÕhyponatrŽmie.
+ Bortezomib
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmŽtabolisme par la carbamazŽpine, avec risque de moindre efficacitŽ.
+ Cabazitaxel
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmŽtabolisme par la carbamazŽpine, avec risque de moindre efficacitŽ.
+ Midazolam
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du midazolam par lacarbamazŽpine.
+ PŽrampanel
Diminution importante (jusquÕaux deux-tiers) des concentrations depŽrampanel.
+ PhŽnobarbital (et par extrapolation, primidone)
Diminution progressive des concentrations plasmatiques de carbamazŽpine sansmodification apparente de lÕefficacitŽ anticomitiale.
Prudence quant ˆ lÕinterprŽtation des concentrations plasmatiques.
+ PhŽnyto•ne (et par extrapolation, fosphŽnyto•ne)
RŽduction rŽciproque des concentrations plasmatiques (augmentation dumŽtabolisme sans modification apparente de lÕefficacitŽ anticomitiale).
Prudence dans lÕinterprŽtation des concentrations plasmatiques.
Afin dÕŽviter la survenue dÕune intoxication par la phŽnyto•ne et deconcentrations infra-thŽrapeutiques de carbamazŽpine, il est recommandŽdÕajuster la concentration plasmatique de phŽnyto•ne ˆ 13 microgrammes/mLavant dÔajouter le traitement par la carbamazŽpine.
+ Procarbazine
Augmentation des rŽactions dÕhypersensibilitŽ (hyperŽosinophilie, rash),par augmentation du mŽtabolisme de la procarbazine par la carbamazŽpine.
+ Rifabutine (+ voir Associations faisant lÕobjet de prŽcautionsdÕemploi)
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et/ou de lÕefficacitŽde la rifabutine par la carbamazŽpine.
Si nŽcessaire, adaptation de la posologie de la rifabutine pendant letraitement par la carbamazŽpine.
+ Tamoxif�ne
Risque dÕinefficacitŽ du tamoxif�ne par augmentation de son mŽtabolismepar la carbamazŽpine.
Interactions nŽcessitant une attention particuli�reLÕutilisation concomitante de carbamazŽpine avec les anticoagulants orauxdÕaction directe (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, et edoxaban) peut conduireˆ une diminution des concentrations plasmatiques de ces derniers, et donc setraduire par un risque de thrombose.
CÕest pourquoi, en cas de nŽcessitŽ dÕadministration concomitante, unesurveillance Žtroite de lÕapparition de signes et sympt™mes dÕune thromboseest recommandŽe.
InterfŽrences avec les analyses biologiquesLa carbamazŽpine peut interfŽrer avec les analyses de type HPLC(chromatographie liquide haute performance) rŽsultant en des concentrationsplasmatiques de perphŽnazine faussement positives.
La carbamazŽpine et son mŽtabolite 10,11-Žpoxyde peuvent interfŽrer avecles mŽthodes de dosage immunologique par polarisation de fluorescencerŽsultant en des concentrations plasmatiques dÕantidŽpresseurs tricycliquesfaussement positives.
4.6. FertilitŽ, grossesse et allaitement
GrossesseRisque liŽ aux mŽdicaments antiŽpileptiques en gŽnŽral
Un avis mŽdical spŽcialisŽ concernant les risques potentiels pour lefÏtus causŽs ˆ la fois par les crises dÕŽpilepsie et par le traitementantiŽpileptique doit �tre donnŽ ˆ toutes les femmes en ‰ge de procrŽerqui prennent un traitement antiŽpileptique, en particulier aux femmes quiplanifient une grossesse et aux femmes enceintes.
LÕarr�t brutal dÕun traitement par un mŽdicament antiŽpileptique doit�tre ŽvitŽ car il peut entra”ner des crises susceptibles dÕavoir desconsŽquences graves pour la femme et lÕenfant ˆ na”tre.
La monothŽrapie doit �tre privilŽgiŽe pour le traitement delÕŽpilepsie pendant la grossesse, dans la mesure du possible. En effet, unepolythŽrapie antiŽpileptique peut �tre associŽe ˆ un risque plus ŽlevŽde malformations congŽnitales que la monothŽrapie ; ce risque varie selon lesantiŽpileptiques co-administrŽs.
Risques liŽs ˆ la carbamazŽpine
Dans lÕesp�ce humaine, la carbamazŽpine traverse le placenta.LÕexposition prŽnatale ˆ la carbamazŽpine peut augmenter les risques demalformations congŽnitales et dÕautres effets nŽfastes sur le dŽveloppement.Dans lÕesp�ce humaine, l'exposition ˆ la carbamazŽpine pendant la grossesseest associŽe ˆ une frŽquence de malformations congŽnitales majeures 2 ˆ3 fois supŽrieure ˆ celle de la population gŽnŽrale, qui est de 2 ˆ 3 %.Les malformations les plus souvent rencontrŽes sont des anomalies du tubeneural (spina bifida), des anomalies cr‰nio-faciales (dont les fenteslabiales/palatines), des malformations cardiovasculaires, des hypospadias, unehypoplasie des doigts et dÕautres anomalies impliquant diffŽrents organes ontŽtŽ rapportŽes chez les enfants de femmes traitŽes par carbamazŽpinependant la grossesse. Une surveillance prŽnatale spŽcialisŽe de cesmalformations est recommandŽe.
Des troubles du dŽveloppement neurologique ont ŽtŽ rapportŽs chez desenfants nŽs de femmes Žpileptiques prenant de la carbamazŽpine seule ou enassociation avec dÕautres antiŽpileptiques pendant la grossesse. Les Žtudesrelatives au risque de troubles neuro-dŽveloppementaux chez les enfantsexposŽs ˆ la carbamazŽpine pendant la grossesse sont contradictoires et nepermettent pas dÕexclure un risque.
La carbamazŽpine ne doit pas �tre utilisŽe pendant la grossesse, ˆ moinsque le bŽnŽfice ne soit jugŽ supŽrieur aux risques apr�s un examenattentif des alternatives thŽrapeutiques disponibles. La femme doit �trepleinement informŽe et comprendre les risques liŽs ˆ la prise decarbamazŽpine pendant la grossesse.
Les donnŽes disponibles sugg�rent que le risque de malformation associŽˆ la carbamazŽpine peut �tre dose-dŽpendant. Si, sur la base dÕuneŽvaluation minutieuse des risques et des bŽnŽfices, aucune alternativethŽrapeutique nÕest appropriŽe, et le traitement par la carbamazŽpine estpoursuivi, une monothŽrapie et la dose efficace la plus faible decarbamazŽpine doivent �tre utilisŽes et une surveillance des tauxplasmatiques est recommandŽe. La concentration plasmatique pourrait �tremaintenue dans la partie infŽrieure de lÕintervalle thŽrapeutique allant de4 ˆ 12 microgrammes/mL, ˆ condition que le contr™le des crises soitmaintenu.
Il a ŽtŽ rapportŽ que certains mŽdicaments antiŽpileptiques, comme lacarbamazŽpine, diminuent les taux sŽriques de folate. Ce dŽficit peutcontribuer ˆ lÕincidence accrue de malformations congŽnitales dans ladescendance des femmes Žpileptiques traitŽes. Une supplŽmentation en acidefolique est recommandŽe avant et pendant la grossesse. Afin de prŽvenir lestroubles hŽmorragiques dans la descendance, il a Žgalement ŽtŽ recommandŽdÕadministrer de la vitamine K1 ˆ la m�re au cours des derni�res semainesde grossesse, ainsi quÕau nouveau-nŽ.
Si une femme envisage une grossesse, tous les efforts doivent �tre faitspour passer ˆ un traitement alternatif appropriŽ avant la conception et avantlÕinterruption de la contraception. Si une femme devient enceinte alorsquÕelle prend de la carbamazŽpine, elle doit �tre orientŽe vers unspŽcialiste afin de rŽŽvaluer le traitement par la carbamazŽpine etdÕenvisager des alternatives thŽrapeutiques.
Femmes en ‰ge de procrŽer
La carbamazŽpine ne doit pas �tre utilisŽe chez les femmes en ‰ge deprocrŽer, ˆ moins que le bŽnŽfice potentiel ne soit jugŽ supŽrieur auxrisques apr�s un examen attentif des alternatives thŽrapeutiquesdisponibles. La femme doit �tre pleinement informŽe et comprendre le risquedÕatteinte potentielle du fÏtus si la carbamazŽpine est prise pendant lagrossesse et, par consŽquent, lÕimportance de prŽvoir une grossesse. Un testde grossesse chez les femmes en ‰ge de procrŽer doit �tre envisagŽ avantlÕinstauration du traitement par la carbamazŽpine.
Les femmes en ‰ge de procrŽer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement et pendant deux semaines apr�s lÕarr�t dutraitement. En raison de lÕeffet inducteur enzymatique de la carbamazŽpine, letraitement par TEGRETOL peut conduire ˆ un Žchec des contraceptifs hormonaux(voir rubrique 4.5). Par consŽquent, les femmes en ‰ge de procrŽer doivent�tre conseillŽes sur lÕutilisation dÕautres mŽthodes contraceptivesefficaces. Au moins une mŽthode de contraception efficace (comme un dispositifintra-utŽrin) ou deux formes de contraception complŽmentaires, y compris unemŽthode de contraception de type mŽcanique (par exemple un prŽservatif),doivent �tre utilisŽes. Les conditions individuelles doivent �treŽvaluŽes dans chaque cas, en impliquant la patiente dans la discussion, lorsdu choix de la mŽthode de contraception.
Avant lÕaccouchement / Chez le nouveau-nŽ :
Les antiŽpileptiques inducteurs enzymatiques peuvent parfois provoquer chezle nouveau-nŽ de m�re traitŽe :
á un syndrome hŽmorragique pouvant survenir lors de lÕaccouchement ou dansles premiers jours de vie. Une prŽvention par vitamine K1 per os chez la m�redans le mois prŽcŽdant lÕaccouchement et lÕadministration de vitamine K1 parvoie parentŽrale (IM ou IV lente) ˆ la naissance, chez le nouveau-nŽ semblentefficaces. Un bilan dÕhŽmostase normal chez la m�re ne permet pasdÕŽliminer des anomalies de lÕhŽmostase chez le nouveau-nŽ.
á des perturbations du mŽtabolisme phosphocalcique et de la minŽralisationosseuse, quÕune supplŽmentation de la m�re en vitamine D au cours du 3�metrimestre semble pouvoir prŽvenir.
Suivi post natal / Chez lÕenfant : en cas dÕexposition pendant lagrossesse, un suivi rapprochŽ du dŽveloppement neurocomportemental delÕenfant est ˆ instaurer et une prise en charge adaptŽe doit �tre mise enplace au plus t™t en cas de nŽcessitŽ.
AllaitementLÕallaitement est dŽconseillŽ en raison du passage non nŽgligeable de lacarbamazŽpine dans le lait maternel et de la possibilitŽ de survenue detroubles hŽpatiques chez les nouveau-nŽs allaitŽs.
FertilitŽSans objet.
4.7. Effets sur l'aptitude ˆ conduire des vŽhicules et ˆ utiliser desmachines
TEGRETOL L.P. 200 mg, comprimŽ pelliculŽ sŽcable ˆ libŽrationprolongŽe a une influence modŽrŽe sur lÕaptitude ˆ conduire des vŽhiculeset ˆ utiliser des machines.
LÕattention est attirŽe, notamment chez les conducteurs de vŽhicules etles utilisateurs de machines, sur les risques liŽs aux crises dÕŽpilepsie,ainsi quÕaux effets indŽsirables suivants : Žtourdissement, somnolence,sensations vertigineuses, ataxie, troubles de lÕaccommodation, diplopie etvision trouble, associŽs ˆ lÕemploi de la carbamazŽpine.
4.8. Effets indŽsirables
RŽsumŽ du profil de sŽcuritŽDans les situations particuli�res, comme lÕinstauration du traitement parcarbamazŽpine, une dose initiale trop ŽlevŽe ou chez les personnes ‰gŽes,certains types dÕeffets indŽsirables surviennent frŽquemment outr�s frŽquemment tels que des effets indŽsirables spŽcifiques au SNC(sensations vertigineuses, cŽphalŽes, ataxie, somnolence, fatigue, diplopie,troubles de lÕaccommodation, confusion, agitation), gastro-intestinaux(nausŽes, vomissement, diarrhŽe, constipation, anorexie, sŽcheresse de labouche) ainsi que des rŽactions allergiques cutanŽes.
Ces manifestations doses-dŽpendantes sÕattŽnuent habituellement enquelques jours, soit spontanŽment, soit apr�s une diminution posologiquetransitoire.
Les effets graves intŽressant les syst�mes hŽmatologique, hŽpatique,dermatologique, cardiovasculaire (voir rubrique 4.9) ainsi que les rŽactionsdÕhypersensibilitŽ imposent lÕarr�t du traitement.
Tableau rŽcapitulatif des effets indŽsirables issus des essais cliniqueset de notifications spontanŽesLes effets indŽsirables issus des essais cliniques (Tableau 1) sont listŽsselon la terminologie MedDRA par classes de syst�mes d'organes. Dans chaqueclasse de syst�mes dÕorganes, les effets indŽsirables sont rangŽs parfrŽquence, du plus frŽquent au moins frŽquent. A lÕintŽrieur de chaquegroupe de frŽquence, les effets indŽsirables sont prŽsentŽs selon un ordredŽcroissant de gravitŽ. Les catŽgories de frŽquence sont basŽes sur laconvention suivante (CIOMS III) : tr�s frŽquent (³1/10), frŽquent (³1/100et <1/10), peu frŽquent (³1/1 000 et <1/100), rare (³1/10 000 et<1/1 000), tr�s rare (<1/10 000).
Tableau 1. Effets indŽsirables issus des Žtudes cliniques et denotifications spontanŽes
| Affections hŽmatologiques et du syst�me lymphatique | |
| Tr�s frŽquent : | leucopŽnie. |
| FrŽquent : | thrombocytopŽnie, hyperŽosinophilie. |
| Rare : | hyperleucocytose, polyadŽnopathie. |
| Tr�s rare : | agranulocytose, aplasie mŽdullaire, pancytopŽnie, anŽmie aplasique,anŽmie, anŽmie mŽgaloblastique, anŽmie hŽmolytique. |
| Affections respiratoires, thoraciques et mŽdiastinales Tr�s rare : hypersensibilitŽ pulmonaire caractŽrisŽe par de lafi�vre, une dyspnŽe, une pneumonie. | |
| Affections du syst�me immunitaire | |
| Rare : | rŽactions dÕhypersensibilitŽ* retardŽe multi-systŽmiques (syndromeDRESS) avec fi�vre, Žruption cutanŽe, conjonctivites, vascularite,polyadŽnopathies, pseudo-lymphome, arthralgie, leucopŽnie, hyperŽosinophilie,hŽpatosplŽnomŽgalie, hŽpatite pouvant �tre sŽv�re et syndrome dedisparition des canaux biliaires peuvent �tre associŽes dans le cadre de cesyndrome. De fa�on exceptionnelle, lÕatteinte multi-systŽmique peutconcerner le rein, le pancrŽas, le poumon, le colon, le myocarde. LÕexistencede rares cas de rŽactions croisŽes entre la carbamazŽpine, la phŽnyto•ne,le phŽnobarbital et lÕoxcarbazŽpine doit rendre prudent le remplacement de lacarbamazŽpine par lÕune ou lÕautre de ces molŽcules. |
| Tr�s rare : | rŽaction anaphylactique, angio-Ïd�me, hypogammaglobulinŽmie. |
| Affections endocriniennes | |
| FrŽquent : | Ïd�me, rŽtention liquidienne, prise de poids, hyponatrŽmie liŽe ˆ unsyndrome de sŽcrŽtion inappropriŽe dÕhormone antidiurŽtique. |
| Tr�s rare : | galactorrhŽe, gynŽcomastie. |
| Troubles du mŽtabolisme et de la nutrition | |
| Rare : | carence en acide folique, appŽtit diminuŽ. |
| Tr�s rare : | porphyries aigu‘s (porphyrie aigŸe intermittente et porphyrie variegata),porphyries non aigu‘s (porphyrie cutanŽe tardive). |
| Affections psychiatriques | |
| Rare : | agitation, confusion. |
| Affections du syst�me nerveux | |
| Tr�s frŽquent : | ataxie, sensations vertigineuses, somnolence. |
| FrŽquent : | diplopie, cŽphalŽes. |
| Peu frŽquent : | mouvements anormaux (ex : tremblements, dystonie, dyskinŽsies),nystagmus. |
| Rare : | troubles oculomoteurs, troubles de la parole (ex : dysarthrie, troubles delÕŽlocution). |
| Tr�s rare : | syndrome malin des neuroleptiques, mŽningite aseptique, dysgueusies. |
| Affections oculaires | |
| FrŽquent : | troubles de lÕaccommodation (ex : vision trouble). |
| Tr�s rare : | conjonctivite. |
| Affections de lÕoreille et du labyrinthe | |
| Tr�s rare : | troubles de lÕaudition (hypoacousie ou hyperacousie, acouph�nes). |
| Affections cardiaques | |
| Rare : | troubles de la conduction. |
| Tr�s rare : | arythmies, bloc auriculo-ventriculaire avec ou sans syncope, bradycardie,tachycardie. |
| Affections vasculaires | |
| Rare : | hypertension ou hypotension artŽrielle, accidents thromboemboliques. |
| Tr�s rare : | embolies (ex : embolie pulmonaire). |
| Affections gastro-intestinales | |
| Tr�s frŽquent : | vomissements, nausŽes. |
| FrŽquent : | sŽcheresse de la bouche. |
| Peu frŽquent : | diarrhŽes, constipation. |
| Rare : | douleurs abdominales. |
| Tr�s rare : | pancrŽatite, glossite, stomatite. |
| Affections hŽpatobiliaires | |
| Rare : | hŽpatites, exceptionnels cas de syndrome de disparition des canauxbiliaires. |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutanŽ | |
| Tr�s frŽquent : | urticaire parfois sŽv�re, rŽactions cutanŽes allergiques. |
| Peu frŽquent : | dermatite exfoliatrice. |
| Rare : | syndrome lupique, prurit. |
| Tr�s rare : | syndrome de Stevens-Johnson*, syndrome de Lyell*, photosensibilitŽ,Žryth�me polymorphe, Žryth�me noueux, purpura, alopŽcie, pustuloseexanthŽmatique aigu‘ gŽnŽralisŽe (voir rubrique 4.4). |
| Affections musculo-squelettiques et systŽmiques | |
| Tr�s rare : | trouble du mŽtabolisme osseux (diminution des concentrations de calciumplasmatique et de 25-hydroxy-cholŽcalcifŽrol sanguin) pouvant �tre ˆlÕorigine dÕune dÕostŽomalacie/ostŽoporose, arthralgie, myalgies,crampes. |
| Affections du rein et des voies urinaires | |
| Tr�s rare : | nŽphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rŽnale, trouble de la fonctionrŽnale (protŽinurie, ŽlŽvation de la crŽatinine pouvant entrer ou non dansle cadre dÕun syndrome dÕhypersensibilitŽ*), rŽtention urinaire. |
| Affections des organes de reproduction et du sein | |
| Tr�s rare : | dysfonction sexuelle/dysfonction Žrectile. |
| Troubles gŽnŽraux et anomalies au site dÕadministration | |
| Tr�s frŽquent : | fatigue. |
| Investigations | |
| Tr�s frŽquent : | augmentation isolŽe de la gammaglutamyltranpeptidase (liŽe au caract�reinducteur enzymatique hŽpatique de la carbamazŽpine), cette augmentation esten gŽnŽral sans signification clinique. |
| FrŽquent : | ŽlŽvation des phosphatases alcalines. |
| Peu frŽquent : | ŽlŽvation des transaminases. |
| Tr�s rare : | diminution du taux de T3 et T4. |
| * II existe de plus en plus de preuves mettant en Žvidence lÕassociation demarqueurs gŽnŽtiques et lÕapparition dÕeffets indŽsirables cutanŽs telsque SJS, NET, DRESS, PEAG et Žruption maculopapulaire. Chez les patients japonais et dÕEurope du Nord, ces rŽactions ont ŽtŽrapportŽes comme associŽes ˆ la carbamazŽpine et ˆ la prŽsence delÕall�le HLA-A*3101. Un autre marqueur, HLA-B*1502 a montrŽ quÕil Žtaitfortement associŽ au SJS et NET chez les patients dÕorigine Chinoise Han,tha•landaise et de lÕAsie du Sud-Est (voir les rubriques 4.2 et 4.4). | |
Infections et infestations
RŽactivation dÕune infection au virus de lÕherp�s humain detype 6.
Troubles du mŽtabolisme et de la nutrition
HyperammoniŽmie.
Affections du syst�me nerveux
SŽdation, troubles mnŽsiques.
Affections gastro-intestinales
Colite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutanŽ
KŽratose lichŽno•de, onychomad�se.
Affections musculo-squelettiques et systŽmiques
Il a ŽtŽ rapportŽ des cas de diminution de la densitŽ osseuse,dÕostŽopŽnie, dÕostŽoporose et de fractures chez les patients traitŽs aulong cours par la carbamazŽpine. Le mŽcanisme des effets osseux nÕa pas ŽtŽŽlucidŽ ˆ ce jour.
Affections congŽnitales, familiales et gŽnŽtiques :
Malformations congŽnitales, autres anomalies du dŽveloppement (voirrubriques 4.4 et 4.6).
LŽsions, intoxications et complications liŽes aux procŽdures
Chute (liŽe aux effets indŽsirables suivants pouvant �tre associŽs autraitement par TEGRETOL : ataxie, sensations vertigineuses, somnolence,hypotension, Žtat confusionnel et sŽdation) (voir rubrique 4.4).
DŽclaration des effets indŽsirables suspectŽsLa dŽclaration des effets indŽsirables suspectŽs apr�s autorisation dumŽdicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbŽnŽfice/risque du mŽdicament. Les professionnels de santŽ dŽclarent touteffet indŽsirable suspectŽ via le syst�me national de dŽclaration : Agencenationale de sŽcuritŽ du mŽdicament et des produits de santŽ (ANSM) etrŽseau des Centres RŽgionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Le dosage plasmatique permet de confirmer lÕintoxication par lacarbamazŽpine mais les taux ne sont pas toujours corrŽlŽs ˆ la gravitŽ delÕintoxication.
Les signes et sympt™mes de surdosage sont habituellement neuromusculaires,cardiovasculaires et respiratoires, ou peuvent correspondre aux effetsindŽsirables mentionnŽs en rubrique 4.8.
Effets sur le syst�me nerveux centralTroubles de la conscience pouvant Žvoluer ˆ bas bruit et conduire ˆ uncoma profond, convulsions, dyskinŽsies et dystonies, signes anticholinergiques.LÕintoxication peut se compliquer, dans les cas sŽv�res, par une dŽpressionrespiratoire.
Effets cardiovasculairesTachycardie, bradycardie, hypotension, modifications delÕŽlectrocardiogramme (troubles de la conduction auriculo-ventriculaire etintra-ventriculaire, allongement du QT), pouvant conduire ˆ un collapsus, unedŽfaillance et un arr�t cardiaque.
Effets musculo-squelettiquesDes cas de rhabdomyolyse ont ŽtŽ rapportŽs lors dÕune intoxication par lacarbamazŽpine.
Anomalies biologiquesPrincipalement hypokaliŽmie, hyponatrŽmie, acidose mŽtabolique.
Prise en chargeIl nÕy a pas de traitement antidote spŽcifique. Les mesures thŽrapeutiquesdoivent �tre adaptŽes ˆ lÕŽtat clinique du patient.
Le traitement dÕune intoxication grave doit �tre assurŽ dans une unitŽde soins intensifs avec surveillance du niveau de conscience, des param�trescardiovasculaires (monitoring cardiaque), des signes vitaux et correction desdŽsordres Žlectrolytiques.
Recommandations particuli�resLÕhŽmodialyse constitue une mesure efficace de traitement du surdosage decarbamazŽpine.
La durŽe de la surveillance doit prendre en compte la possibilitŽ dÕuneapparition tardive des sympt™mes ou dÕune rŽ-aggravation secondaire enraison dÕune absorption retardŽe, ce risque Žtant majorŽ pour les formes ˆlibŽration prolongŽe. LÕŽvacuation digestive, qui ne sera pas conseillŽe defa�on systŽmatique, prendra cependant en compte, pour son dŽlai de mise enÏuvre, ce retard ˆ lÕabsorption ; de m�me, lÕutilisation de charbonactivŽ per os, pourra �tre rŽpŽtŽe, dans la limite du respect de leurscontre-indications.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. PropriŽtŽs pharmacodynamiques
Classe pharmacothŽrapeutique : ANTIEPILEPTIQUE, dŽrivŽ du carboxamide,code ATC : N03AF01
DŽrivŽ de la dibenzazŽpine.
MŽcanisme dÕactionLa carbamazŽpine agit principalement sur les canaux sodiques voltagedŽpendant ; les autres mŽcanismes dÕaction Žtant partiellementŽlucidŽs.
Par ailleurs, la diminution de la libŽration du glutamate et lastabilisation des membranes neuronales peuvent essentiellement expliquer leseffets antiŽpileptiques.
Les propriŽtŽs antimaniaques de la carbamazŽpine semblent �tre dues ˆlÕeffet dŽpressif sur la rŽgŽnŽration de la dopamine et de lanoradrŽnaline.
5.2. PropriŽtŽs pharmacocinŽtiques
AbsorptionLes concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 24 heuresapr�s administration dÕune dose unique sous forme de comprimŽs ˆlibŽration prolongŽe.
DistributionLe taux de liaison de la carbamazŽpine aux protŽines plasmatiques est de70 ˆ 80%.
LÕactivitŽ est gŽnŽralement observŽe pour des concentrationsplasmatiques ˆ lÕŽquilibre (soit au bout dÕune semaine de traitement) de4 ˆ 12 microgrammes/mL (soit 17 ˆ 50 micromoles/L), et les rŽactionstoxiques surviennent pour des concentrations supŽrieures ˆ15 microgrammes/mL.
La substance active traverse le placenta. En outre, pendant la grossesse, lafraction libre est augmentŽe.
La substance active passe aussi dans le lait maternel, o� elle est deuxfois moins concentrŽe.
LÕadministration de la forme ˆ libŽration prolongŽe permet :
á un Žcr�tement du pic plasmatique,
á le maintien des concentrations plasmatiques dans la fourchettethŽrapeutique usuelle de la carbamazŽpine,
á lÕespacement des prises.
BiotransformationLa quasi-totalitŽ de la substance active est mŽtabolisŽe par le foie. Leprincipal mŽtabolite est le 10,11-Žpoxy-carbamazŽpine, pharmacologiquementactif. Le cytochrome P450 3A4 a ŽtŽ identifiŽ comme le principal enzymeresponsable de la formation de ce mŽtabolite.
La carbamazŽpine est un puissant inducteur enzymatique et donne lieu ˆ denombreuses interactions mŽdicamenteuses.
ƒliminationEn monothŽrapie, la demi-vie dÕŽlimination est de lÕordre de 16 ˆ24 heures en moyenne. Chez des patients recevant en m�me temps dÕautresantiŽpileptiques inducteurs enzymatiques, la durŽe de la demi-vie de lacarbamazŽpine peut �tre abaissŽe. 2 % de la dose de carbamazŽpine sontŽliminŽs dans lÕurine sous forme inchangŽe.
5.3. DonnŽes de sŽcuritŽ prŽclinique
Les donnŽes non cliniques issues des Žtudes conventionnelles de toxicologieen administration unique ou rŽpŽtŽe, gŽnotoxicitŽ et cancŽrogŽn�senÕont pas rŽvŽlŽ de risque particulier pour lÕHomme. Cependant lesrŽsultats des Žtudes chez lÕanimal sont insuffisants pour exclure un effettŽratog�ne de la carbamazŽpine.
ToxicitŽ de la reproductionDÕapr�s les preuves cumulŽes issues des diffŽrentes Žtudes rŽalisŽeschez la Souris, le Rat et le Lapin, le potentiel tŽratog�ne de lacarbamazŽpine est faible ou nul aux posologies utilisŽes chez lÕHomme.Toutefois, les rŽsultats des Žtudes chez lÕanimal ne permettent pasdÕexclure totalement un effet tŽratog�ne de la carbamazŽpine. Dans uneŽtude de la reproduction chez le Rat, il a ŽtŽ observŽ une diminution de laprise de poids chez les petits des m�res traitŽes ˆ la dose de192 mg/kg/j.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Silice collo•dale anhydre, dispersion aqueuse d'Žthylcellulose, cellulosemicrocristalline, dispersion de polyacrylate ˆ 30 pour cent, stŽarate demagnŽsium, croscarmellose sodique, talc.
Pelliculage: hypromellose, hydroxystŽarate de macrogolglycŽrol, oxyde defer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), talc, dioxyde de titane (E171).
6.2. IncompatibilitŽs
Sans objet.
6.3. DurŽe de conservation
2 ans.
6.4. PrŽcautions particuli�res de conservation
A conserver ˆ une tempŽrature ne dŽpassant pas 30¡C, ˆ lÕabri delÕhumiditŽ.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extŽrieur
30 comprimŽs sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
50 comprimŽs sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
60 comprimŽs sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
100 comprimŽs sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
Toutes les prŽsentations peuvent ne pas �tre commercialisŽes.
6.6. PrŽcautions particuli�res dÕŽlimination et de manipulation
Tout mŽdicament non utilisŽ ou dŽchet doit �tre ŽliminŽ conformŽmentˆ la rŽglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE LÕAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
NOVARTIS PHARMA S.A.S.
8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE
92500 RUEIL-MALMAISON
[Tel, fax, e-Mail : ˆ complŽter ultŽrieurement par le titulaire]
8. NUMERO(S) DÕAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
á CIP 34009 331 487 4 4 : 30 comprimŽs sous plaquettes(PVC/PE/PVDC/Aluminium).
á CIP 34009 330 700 6 9: 50 comprimŽs sous plaquettes(PVC/PE/PVDC/Aluminium).
á CIP 34009 329 841 9 0 : 60 comprimŽs sous plaquettes(PVC/PE/PVDC/Aluminium).
á CIP 34009 329 842 5 1: 100 comprimŽs sous plaquettes(PVC/PE/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LÕAUTORISATION
[ˆ complŽter ultŽrieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[ˆ complŽter ultŽrieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II.
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