TELMISARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ACCORD 80mg/25mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD 80 mg/25 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Telmisartan..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....80 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............25 mg

Pour un comprimé

Excipient à effet notoire : Lactose monohydraté (180,72 mg pour uncomprimé)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé non pelliculé blanc à blanc cassé sur une face et jaune pouvantêtre tacheté sur l’autre face, de forme ovale, biconvexe et bicouche dedimensions 16,2 × 7,9 mm avec la mention “T2” gravée sur la face jauneet sans mention sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

L’association à doses fixes TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD(80 mg de telmisartan / 25 mg d’hydrochlorot­hiazide) est indiquée chezles adultes dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôléesous TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD 80 mg/12,5 mg (80 mg detelmisartan et 12,5 mg d’hydrochlorot­hiazide) ou chez des adultesantéri­eurement stabilisés par le telmisartan et l’hydrochlorot­hiazideadminis­trés séparément.

4.2. Posologie et mode d'administration

TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD doit être utilisé chez lespatients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée parle telmisartan en monothérapie. Il est recommandé d’adapter les doses dechacune des substances actives prises individuellement avant de passer àl’association à doses fixes. La substitution directe du telmisartan enmonothérapie par l’association à doses fixes peut être envisagée, enfonction de la situation clinique.

· TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD 80 mg/25 mg peut êtreadministré en une prise par jour aux patients dont la pression artériellen’est pas suffisamment contrôlée par TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEACCORD 80 mg/12,5 mg (80 mg de telmisartan et 12,5 mgd’hydrochlo­rothiazide) ou chez des adultes antérieurement stabilisés parle telmisartan et l’hydrochlorot­hiazide administrés séparément.

Une surveillance périodique de la fonction rénale est recommandée (voirrubrique 4.4).

En cas d’insuffisance hépatique légère à modérée, la posologiequoti­dienne ne doit pas excéder un comprimé deTELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD 40 mg/12.5 mg en une prisequotidienne. TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD n’est pas indiquéchez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Les dérivésthiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients dont lafonction hépatique est altérée (voir rubrique 4.4).

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

L’efficacité et la sécurité de TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEACCORD chez l’enfant et l’adolescent âgé de moins de 18 ans n’ont pasété établies. Aucune donnée n’est disponible.

Les comprimés de TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD sontadministrés par voie orale en une prise par jour et doivent être pris avec duliquide, pendant ou en dehors des repas.

Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer lemédicament :

TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD doit être conservé dans leblister scellé en raison de la propriété hygroscopique des comprimés. Lescomprimés doivent être retirés de la plaquette juste avant l'administrati­on(voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l’une ou l’autre des substances actives ouhypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à toute autre substance dérivée des sulfamides(l’hy­drochlorothia­zide est une substance dérivée des sulfamides).

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Cholestase et obstruction biliaire.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

· Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie.

L’utilisation concomitante de TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD etde produits contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez des patientsatteint de diabète ou d’insuffisance rénale (GFR < 60 ml/min/1.73 m2)(vo­ir la section 4.5 et 5.1)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doiventpas être débutés au cours de la grossesse. A moins que la poursuite dutraitement par ARAII ne soit considérée comme essentielle, il est recommandéchez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAIIdoit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Le telmisartan étant éliminé majoritairement par voie biliaire,TELMI­SARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ACCORD ne doit pas être administré à despatients atteints de cholestase, d’obstruction biliaire, ou d’insuffisance­hépatique sévère (voir rubrique 4.3). La clairance hépatique du telmisartanest susceptible d’être réduite chez ces patients.

En outre, TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD doit être administréavec précaution chez les patients présentant une altération de la fonctionhépatique ou une atteinte hépatique évolutive. Chez de tels patients, unemodification, même mineure, de l’équilibre hydrique ou électrolytique peutdéclencher un coma hépatique. Aucune donnée clinique n’est disponiblecon­cernant l’utilisation de TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD chezdes patients atteints d’insuffisance hépatique.

En cas d’administration de médicaments actifs sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone à des patients atteints de sténoseartérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur reinfonctionne­llement unique, le risque d’hypotension sévère et d’insuffisance­rénale est accru.

TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD ne doit pas être utilisé chezdes patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Aucune donnée n’estdisponible sur l’utilisation de TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORDchez des patients ayant subi une transplantation rénale récente.L’expé­rience de l’utilisation de TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORDchez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée estlimitée. En conséquence, une surveillance régulière de la kaliémie et destaux sériques de créatinine et d’acide urique est recommandée. Unehyperazotémie, liée au traitement par diurétique thiazidique, peut survenirchez les patients insuffisants rénaux.

Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après lapremière administration, chez les patients présentant une hypovolémie et/ouune déplétion sodée, à la suite d’un traitement diurétique à forte dose,d’un régime hyposodé, de diarrhées ou de vomissements. Ces troubles doiventêtre corrigés avant toute administration deTELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD.

Il est prouvé que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs ECA,d’antagonistes de l’angiotensine II ou d’aliskiren augmente le risqued’hypotension et d’hyperkaliémie et une diminution de la fonction rénale(y compris une insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du SRAA parl’utilisation combinée d’inhibiteurs ECA, de l’antagoniste del’angiotensine II ou d’aliskiren n’est donc pas recommandée (voirrubriques 4.5 et 5.1).

Si la thérapie du double blocage est considérée comme absolumentnéces­saire, elle devrait être conduite sous la supervision d’un spécialisteet soumise à une fréquente surveillance étroite de la fonction rénale, desélectrolytes et de la pression artérielle.

Les inhibiteurs ECA et les antagonistes de l’angiotensine II ne devraientpas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints denéphropathie diabétique.

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l’activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère, ou une atteinte rénalesous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par desmédicaments agissant sur ce système a été associé à une hypotensionaiguë, une hyperazotémie, une oligurie, ou plus rarement, à une insuffisancerénale aiguë (voir rubrique 4.8).

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. L’utilisation deTELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD n’est donc pas recommandée chezces patients.

Comme pour les autres traitements vasodilatateurs, la prudence s’imposechez les patients souffrant de sténose mitrale ou aortique ou decardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Les traitements par dérivés thiazidiques peuvent diminuer la tolérance auglucose, alors que chez les patients diabétiques sous telmisartan et traitéspar insuline ou antidiabétiques une hypoglycémie peut survenir. Parconséquent, une surveillance de la glycémie doit être envisagée chez cespatients ; un ajustement de la dose d’insuline ou d’antidiabétiques peuts’avérer nécessaire lorsque cela est indiqué. Un traitement par dérivésthiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.

Un traitement par diurétiques thiazidiques peut être associé à uneaugmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Cependant, à ladose de 12,5 mg d’hydrochlorot­hiazide contenue dansTELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD, aucun effet ou seuls des effetsmineurs ont été rapportés. Chez certains patients, le traitement pardérivés thiazidiques peut entraîner une hyperuricémie ou une crise degoutte.

Comme pour tous les patients traités par diurétiques, un bilanélectrolytique doit être effectué à intervalles réguliers.

Tous les dérivés thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide, peuvententraîner un déséquilibre hydrique ou électrolytique (notamment unehypokaliémie, une hyponatrémie et une alcalose hypochlorémique). Les signesd’alerte de ces déséquilibres sont une sécheresse buccale, une sensation desoif, une asthénie, une léthargie, une somnolence, une nervosité, desdouleurs ou crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, uneoligurie, une tachycardie, et des troubles gastro-intestinaux tels que nauséeset vomissements (voir rubrique 4.8).

Hypokaliémie

Bien que le traitement par diurétiques thiazidiques puisse entraîner unehypokaliémie, celle-ci peut être limitée par l’association avec letelmisartan. Le risque d’hypokaliémie est augmenté chez les patientsprésentant une cirrhose hépatique, une diurèse importante, chez les patientsdont l’apport oral d’électrolytes est insuffisant et chez les patientstraités simultanément par corticostéroïdes ou par l’hormone corticotrope(ACTH) (voir rubrique 4.5).

Hyperkaliémie

Inversement, l’activité antagoniste du telmisartan sur les récepteurs AT1de l’angiotensine II peut entraîner une hyperkaliémie. Bien qu’aucunehyper­kaliémie cliniquement significative n’ait été rapportée sousTELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD, une insuffisance rénale et/oucardiaque et un diabète sucré constituent des facteurs de risque de survenued’une hyperkaliémie. La prudence est de rigueur en cas d’association deTELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD à des diurétiques d’épargnepotas­sique, à un traitement de supplémentation potassique ou à des sels derégime contenant du potassium (voir rubrique 4.5).

Hyponatrémie et alcalose hypochlorémique

Aucune donnée n’indique que TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORDpuisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les diurétiques. Leshypochlorémies sont en général mineures et ne nécessitent pas de traitementspé­cifique.

Hypercalcémie

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l’excrétion urinaire ducalcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie enl’absence d’anomalie connue du métabolisme du calcium. L’apparitiond’une hypercalcémie significative peut être le signe d’unehyperparat­hyroïdie sous-jacente. Le traitement par dérivés thiazidiques devraêtre interrompu avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.

Hypomagnésémie

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l’excrétion urinaire dumagnésium et entraîner une hypomagnésémie (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Les patients qui présentent desproblèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose et/ou des problèmeshéré­ditaires rares d'intolérance au galactose, qui sont atteints d'undéficit en lactase de Lapp, ou du syndrome de malabsorption duglucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Comme tous les autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II,l’efficacité antihypertensive du telmisartan est apparemment moins importantedans la population noire que dans les autres populations. Cette différencepourrait être liée à une plus forte prévalence d’hypertendus avec taux basde rénine dans cette population.

Comme pour tout traitement antihypertenseur, une réduction trop importantede la pression artérielle chez des patients atteints d’une cardiopathieis­chémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraînerun infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorot­hiazide peuventsurvenir, plus particulièrement chez les patients présentant des antécédentsd’a­llergie ou d’asthme, mais également chez des patients sans ce typed’antécédents. Des exacerbations ou activations de lupus érythémateuxsys­témiques ont été rapportées lors de traitements par dérivésthiazi­diques, incluant l’hydrochlorot­hiazide. Des cas de réactions dephotosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voirrubrique 4.8).

Si une réaction de photosensibilité survient au cours du traitement, il estrecommandé d’arrêter le traitement. Si la reprise du diurétique est jugéenécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ouaux rayons UVA artificiels.

L’hydrochlorot­hiazide, étant un sulfamide, peut provoquer une réactionidiosyn­cratique donnant lieu à un épanchement choroïdien avec anomalie duchamp visuel, une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Lessymptômes incluent l'apparition soudaine d'une réduction de l'acuité visuelleou d'une douleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures oules semaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle ferménon traité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesureà adopter est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recoursrapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérernécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs derisque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure lesantécédents d'allergies aux sulfamides ou à la pénicilline.

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de latoxicité du lithium ont été observées au cours de traitements concomitantspar du lithium et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensine. De rares cas ont également été rapportés avec desantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (dontTELMISAR­TAN/HYDROCHLO­ROTHIAZIDE ACCORD). L’administration concomitante delithium et de TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD est déconseillée(voir rubrique 4.4). Si l’association ne peut être évitée, une surveillanceétroite de la lithémie est recommandée lors de l’utilisation­concomitante.

En cas d’administration concomitante de l’un de ces produits avecl’association hydrochlorothiazide-telmisartan, une surveillance de lakaliémie est recommandée car ces médicaments peuvent potentialiser l’effetde l’hydrochlorot­hiazide sur la kaliémie (voir rubrique 4.4).

En cas d’association de ces médicaments à un traitement parl’association hydrochlorothiazide-telmisartan, une surveillance des tauxplasmatiques de potassium est recommandée. L’expérience de l’utilisation­d’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine montre queleur association avec les médicaments précités peut entraîner desaugmentations de la kaliémie et, par conséquent, est déconseillée (voirrubrique 4.4).

Une surveillance régulière de la kaliémie et une surveillanceé­lectrocardiograp­hique sont recommandées en cas d’association deTELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD à des médicaments affectés par lesdéséquilibres de la kaliémie (par exemple glycosides digitaliques,an­tiarythmiques) et les médicaments suivants pouvant induire des torsades depointes (incluant certains antiarythmiques), l’hypokaliémie étant un facteurprédisposant à la survenue de torsades de pointes :

· Antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide).

· Antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol,dofétilide, ibutilide).

· Certains antipsychotiques (par exemple thioridazine, chlorpromazine,lé­vomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride,ami­sulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol).

· Autres produits (par exemple bépridil, cisapride, diphémanil,éryt­hromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine,ter­fénadine, vincamine IV).

Une hypokaliémie induite par les thiazidiques ou une hypomagnésémi­epeuvent favoriser la survenue d’arythmie induite par les digitaliques (voirrubrique 4.4).

Lorsque le telmisartan a été co-administré avec la digoxine, desaugmentations médianes de la concentration plasmatique maximale en digoxine(49%) et dans la concentration résiduelle (20%) ont été observées. Lors del’initiation, l’ajustement et l'arrêt du telmisartan, les niveaux endigoxine doivent être monitorées afin de maintenir les niveaux au sein del'intervalle thérapeutique.

Le telmisartan peut augmenter l’effet hypotenseur d’autres agentsantihyper­tenseurs.

Les données des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) suite à l’utilisation­combinée des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes de l’angiotensine II oude l’aliskiren est associée à une fréquence plus élevée d’effetsindési­rables comme l’hypotension, l’hyperkaliémie et une diminution de lafonction rénale (y compris une insuffisance rénale aigue) par rapport àl’utilisation d’un agent RAAS à effet simple (voir sections 4.3,4.4 et 5.1).

Un ajustement posologique du traitement antidiabétique peut êtrenécessaire (voir rubrique 4.4).

La metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risqued’acidose lactique pouvant être induit par une éventuelle insuffisancerénale fonctionnelle liée à l’hydrochlorot­hiazide.

L’absorption de l’hydrochlorot­hiazide est diminuée en présence derésines échangeuses d’anions.

Les AINS (par exemple acide acétylsalicylique à des dosesanti-inflammatoires, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non-sélectifs)peuvent diminuer les effets diurétique, natriurétique et antihypertenseur desdiurétiques thiazidiques ainsi que l’effet antihypertenseur des antagonistesdes récepteurs de l’angiotensine II.

Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exempleles patients déshydratés ou les patients âgés dont la fonction rénale estaltérée) l’association d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensineII et d’agents inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut entraîner unedégradation supplémentaire de la fonction rénale, notamment une insuffisancerénale aiguë, généralement réversible. Par conséquent, principalement chezles patients âgés, l’association devra être utilisée avec prudence. Lespatients devront être hydratés correctement et une surveillance de la fonctionrénale sera mise en place à l’initiation du traitement concomitant puispériodiquement par la suite.

Dans une étude, la co-administration du telmisartan et du ramipril a conduità une augmentation d’un facteur 2,5 de l’AUC0–24 et de la Cmax duramipril et du ramiprilate. La pertinence clinique de cette observation n’estpas connue.

L’effet des amines vasopressives peut être diminué.

L’effet des myorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé parl’hydrochlo­rothiazide.

L’hydrochlorot­hiazide pouvant augmenter les taux sériques d’acideurique, une adaptation de la posologie des médicaments uricosuriques peut êtrenécessaire, en particulier une augmentation des doses de probénécide etsulfinpyrazone. L’administration de dérivés thiazidiques peut accroître lerisque de réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol.

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter les taux sériques de calcium endiminuant son excrétion. En cas de prescription d’une supplémentati­oncalcique ou de médicaments d’épargne calcique (par exemple, un traitement àla vitamine D), la calcémie doit être surveillée et la posologie dutraitement adaptée en fonction de la calcémie.

L’effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut êtreaugmenté par les dérivés thiazidiques.

Ces médicaments peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiquesthi­azidiques en diminuant la motilité gastro-intestinale et le taux de vidangegastrique.

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter les risques d’effetsindési­rables liés à l’amantadine.

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale desmédicaments cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppressifs.

Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, le baclofène etl’amifostine peuvent potentialiser les effets hypotenseurs de tous lesantihyperten­seurs, y compris ceux du telmisartan.

De plus, l’alcool, les barbituriques, les narcotiques ou lesantidépresseurs peuvent potentialiser le risque d’hypotensionor­thostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII)est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres dela grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation deTELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD chez la femme enceinte. Les étudeschez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’étudesépidé­miologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourraitexister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes quienvisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement antihypertenseur alternatif seradébuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à partir du 2èmetrimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtaleafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Lesnouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide pendantla grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes. L'hydrochlorot­hiazide traverse labarrière placentaire. Compte-tenu du mécanisme d'action pharmacologique del'hydrochlo­rothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestresde grossesse peut diminuer la perfusion foeto-placentaire et entraîner deseffets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, un déséquilibreé­lectrolytique et une thrombopénie. L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas êtreutilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle oula pré-éclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et d’unehypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de lamaladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl'hyper­tension artérielle essentielle chez la femme enceinte sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation deTELMISARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ACCORD au cours de l’allaitement, sonadministration n’est pas recommandée. Il est conseillé d’utiliser destraitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours del’allaitement, en particulier pour l’allaitement des nouveau-nés et desprématurés.

L'hydrochlorot­hiazide est excrété en faible quantité dans le laitmaternel. Les diurétiques thiazidiques administrés à fortes doses, provoquantune diurèse intense, peuvent inhiber la sécrétion de lait. L'utilisation deTELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD pendant l'allaitement n’est pasrecommandée. Si TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD est utiliséependant l’allaitement, les doses doivent être aussi faibles que possible.

Dans des études précliniques, aucun effet du telmisartan et del’hydrochlo­rothiazide n’a été observé sur la fécondité des mâles etdes femelles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le telmisartan/hy­drochlorothia­zide peut avoir une influence surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Desvertiges ou une somnolence peuvent occasionnellement survenir lors de la prisede TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la sensationverti­gineuse. Des angioedèmes graves peuvent survenir à une fréquence rare(≥ 1/10 000 à < 1/1 000).

L’incidence globale des effets indésirables rapportés avecTelmisartan/Hy­drochlorothia­zide a été comparable à celle observée avecle telmisartan seul au cours des essais cliniques randomisés incluant1471 patients traités par l’association telmisartan-hydrochlorothi­azide(835) ou par le telmisartan seul (636).

L’incidence globale et le type des effets indésirables rapportés avectelmisartan/hy­drochlorothia­zide 80 mg/25 mg a été comparable à celleobservée avec le telmisartan/hy­drochlorothia­zide 80 mg /12,5 mg.

Aucune relation linéaire n’a été mise en évidence entre la dose et letaux de survenue des effets indésirables, aucune relation n’a étéidentifiée avec le sexe, l’âge, ou l’ethnie des patients.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables survenus plus fréquemment (p ≤ 0,05) au cours dudéveloppement clinique chez les patients traités partelmisartan-hydrochlorothiazide que chez les patients sous placebo sontprésentés dans le tableau ci-dessous selon la classification­système-organe-classe.

Les effets indésirables déjà observés pour chacune des substances activesprises individuellement peuvent survenir en cas de traitement parTELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD, même s’ils n’ont pas étéobservés au cours du développement clinique.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence enutilisant la classification suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent(≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare(≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

· Rare: Bronchite, pharyngite, sinusite

Affections du système immunitaire

· Rare: Exacerbation ou activation du lupus érythémateux disséminé1

Troubles du métabolisme et de la nutrition

· Peu fréquent: Hypokaliémie

· Rare: Hyperuricémie, hyponatrémie

Affections psychiatriques

· Peu fréquent: Anxiété

· Rare: Dépression

Affections du système nerveux

· Fréquent: Sensations vertigineuses

· Peu fréquent: Syncope, paresthésies

· Rare: Insomnie, troubles du sommeil

Affections oculaires

· Rare: Troubles de la vision, vision floue

Affections de l’oreille et du labyrinthe

· Peu fréquent: Vertiges

Affections cardiaques

· Peu fréquent: Tachycardie, arythmies

Affections vasculaires

· Peu fréquent: Hypotension, hypotension orthostatique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· Peu fréquent: Dyspnée

· Rare: Détresse respiratoire (incluant pneumonie et œdèmepulmonaire)

Affections gastro-intestinales

· Peu fréquent: Diarrhée, sécheresse buccale, flatulences

· Rare: Douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, vomissements,gas­trite

Affections hépatobiliaires

· Rare: Anomalie de la fonction hépatique / trouble hépatique2

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Rare: Angioedème (d’évolution fatale possible), érythème, prurit,rash, hyperhidrose, urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

· Peu fréquent: Douleurs dorsales, spasmes musculaires, myalgies

· Rare: Arthralgies, crampes musculaires, douleurs dans les membres

Affections des organes de reproduction et du sein

· Peu fréquent: Dysfonction érectile

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

· Peu fréquent: Douleurs thoraciques

· Rare: Syndrome pseudo-grippal, douleurs

Investigations

· Peu fréquent: Augmentation de l’uricémie

· Rare: Elévation du taux de créatinine sanguine, élévation de lacréatine phosphokinase sanguine (CPK), élévation des enzymes hépatiques

1Basé sur les études après commercialisation

2pour plus de détails, voir la sous-rubrique « Description des effetsindésirables sélectionnés »

Informations complémentaires sur les principes actifs prisindividue­llement

Les effets indésirables rapportés pour chacune des substances activesprises individuellement peuvent potentiellement survenir au cours de traitementspar TELMISARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ACCORD, même s’ils n’ont pas été misen évidence au cours des essais cliniques.

Telmisartan

Les effets indésirables sont survenus avec une fréquence similaire chez lespatients traités par le telmisartan ou le placebo.

L’incidence globale des effets indésirables observés lors dudéveloppement clinique avec le telmisartan (41,4 %) a été comparable àcelle observée dans le groupe placebo (43,9 %). Les effets indésirablessu­ivants ont été observés lors des essais cliniques menés chez des patientstraités avec du telmisartan pour une hypertension ou chez des patients âgésde 50 ans et plus présentant un risque élevé d’évènementscar­diovasculaires.

Infections et infestations

· Peu fréquent: Infections hautes de l’appareil respiratoire, infectionsurinaires incluant des cystites

· Rare: Sepsis y compris d’évolution fatale3

Affections hématologiques et du système lymphatique

· Peu fréquent: Anémie

· Rare: Eosinophilie, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

· Rare: Hypersensibilité, réactions anaphylactiques

Troubles du métabolisme et de la nutrition

· Peu fréquent: Hyperkaliémie

· Rare: Hypoglycémie (chez les patients diabétiques)

Affections cardiaques

· Peu fréquent: Bradycardie

Affections du système nerveux

· Rare: Somnolence

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· Peu fréquent: Toux

· Très rare: Pneumopathie interstitielle3

Affections gastro-intestinales

· Rare: Troubles gastriques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Rare: Eczéma, éruption d’origine médicamenteuse, éruption toxiquecutanée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

· Rare: Arthrose, douleur tendineuse

Affections du rein et des voies urinaires

· Peu fréquent: Insuffisance rénale (dont insuffisanceré­nale aiguë)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

· Peu fréquent: Asthénie Investigations

· Rare: Baisse du taux d’hémoglobine

3 Pour plus de détails, voir la sous-rubrique « Description des effetsindésirables sélectionnés ».

L’hydrochlorot­hiazide peut induire ou aggraver une hypovolémie pouvantentraîner un déséquilibre électrolytique (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants dont la fréquence est indéterminée ontété rapportés lors de traitements par l’hydrochlorot­hiazide seul :

Infections et infestations

· Fréquence indéterminée : Sialadénite

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes etpolypes)

· Fréquence indéterminée : cancer de la peau non mélanome (carcinomebaso­cellulaire et carcinome épidermoïde)

Affections hématologiques et du système lymphatique

· Rare : Thrombocytopénie (parfois avec purpura)

· Fréquence indéterminée : Anémie aplasique, anémie hémolytique,aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, agranulocytose

Affections du système immunitaire

· Fréquence indéterminée : Réactions anaphylactiqu­es,hypersensi­bilité

Affections du système endocrinien

· Fréquence indéterminée : Diabète sucré insuffisamment contrôlé

Troubles du métabolisme et de la nutrition

· Fréquent : Hypomagnésémie

· Rare : Hypercalcémie

· Très rare : Alcalose hypochlorémique

· Fréquence indéterminée : Anorexie, perte d’appétit, déséquilibreé­lectrolytique, hypercholesté­rolémie, hyperglycémie, hypovolémie

Affections psychiatriques

· Fréquence indéterminée : Agitation

Affections du système nerveux

· Rare : Maux de tête

· Fréquence indéterminée : Etourdissements

Affections oculaires

· Fréquence indéterminée : Xanthopsie, myopie aigue, glaucome aigu parfermeture d’angle, épanchement choroïdien

·

Affections vasculaires

· Fréquence indéterminée : Vascularite nécrosante

Affections gastro-intestinales

· Fréquent : Nausées

· Fréquence indéterminée : Pancréatites, troubles gastriques

Affections hépatobilaires

· Fréquence indéterminée : Ictère hépatique, ictère cholestatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Fréquence indéterminée : Réaction de type lupus érythémateux,ré­actions de photosensibilité, vascularite cutanée, syndrome de Lyell,érythème polymorphe

Affections musculo-squelettiques et systémiques

· Fréquence indéterminée : Faiblesse

Affections du rein et des voies urinaires

· Fréquence indéterminée : Néphrite interstitielle, altération de lafonction rénale, Glycosurie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

· Fréquence indéterminée : Fièvre

Investigations

· Fréquence indéterminée : Augmentation des triglycérides

Anomalie de la fonction hépatique / atteinte hépatique

La plupart des cas d’anomalie de la fonction hépatique / d’atteintehépatique rapportés après la mise sur le marché du telmisartan sont survenuschez des patients japonais. Les patients japonais sont plus susceptibles deprésenter ces effets indésirables.

Sepsis

Dans l’essai PRoFESS, une incidence plus élevée des sepsis a étéobservée chez les patients sous telmisartan par rapport aux patients sousplacebo. Cet évènement peut être dû au hasard ou lié à un mécanismeactu­ellement inconnu (voir rubrique 5.1).

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathie interstitielle suite à la prise du telmisartan ontété rapportés après la mise sur le marché. Cependant, une relation decausalité n’a pas été établie.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les informations disponibles concernant le surdosage en telmisartan dansl’espèce humaine sont limitées. Le degré d’élimination del’hydrochlo­rothiazide par hémodialyse n’a pas été établi.

Les manifestations les plus importantes d’un surdosage en telmisartan ontété l’hypotension et la tachycardie ; une bradycardie, des étourdissements,des vomissements, une augmentation de la créatinine sérique et uneinsuffisance rénale aiguë ont également été rapportés. Un surdosage enhydrochlorot­hiazide induit une déplétion en électrolytes (hypokaliémie,hy­pochlorémie) et une hypovolémie résultant d’une diurèse excessive. Lessignes et symptômes les plus fréquents d’un surdosage sont des nausées etune somnolence. Une hypokaliémie peut entraîner des spasmes musculaires et/ouaccentuer des troubles du rythme dus à la prise conjointe d’un digitalique oude certains antiarythmiques.

Le telmisartan n'est pas éliminé par hémodialyse. Une surveillanceétroite du patient doit être instaurée, ainsi qu’un traitementsym­ptomatique et de soutien. La prise en charge doit tenir compte du tempsécoulé depuis l’ingestion et de la sévérité des symptômes.L’ad­ministration de médicaments émétiques et/ou un lavage gastrique peuventêtre envisagés. Le charbon actif peut s’avérer utile pour le traitementd’un éventuel surdosage. Un bilan électrolytique et un contrôle de lacréatininémie doivent être effectués fréquemment. En cas d’hypotension,le patient doit être étendu sur le dos, et un traitement par une solutionsaline de remplissage vasculaire doit être instauré rapidement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes de l’angiotensine II etdiurétiques, Code ATC C09DA07.

TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD est une association d’unantagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, le telmisartan, et d’undiurétique thiazidique, l’hydrochlorot­hiazide. L’association de cesprincipes actifs permet une additivité de leurs effets antihypertenseurs, etune réduction de la pression artérielle plus importante que celle observéeavec chaque principe actif pris séparément. Pris quotidiennemen­t,TELMISARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ACCORD entraîne une réduction efficace etprogressive de la pression artérielle dans la fourchette des dosesthérapeu­tiques.

Le telmisartan est un antagoniste spécifique du récepteur de type AT1 del’angiotensine II, efficace par voie orale. Le telmisartan présente une trèsforte affinité pour le récepteur AT1 de l’angiotensine II. Il déplacel’angi­otensine II de son site de fixation sur ce récepteur, responsable deseffets connus de l’angiotensine II. Il n’a aucun effet agoniste partiel surle récepteur AT1. Le telmisartan se fixe sélectivement sur le récepteur AT1.La liaison au récepteur est de longue durée. Le telmisartan n’a pasd’affinité pour d’autres récepteurs, y compris pour le récepteur AT2 etles autres récepteurs AT moins bien caractérisés. Le rôle fonctionnel de cesrécepteurs n’est pas connu, de même que l’effet produit par une fortestimulation de ces récepteurs par l’angiotensine II, dont les taux sontaugmentés en cas de traitement par le telmisartan. Les taux plasmatiquesd’al­dostérone sont abaissés en cas de traitement par le telmisartan. Letelmisartan n’inhibe pas la rénine plasmatique humaine et ne bloque pas lescanaux ioniques. Le telmisartan n’inhibe pas l’enzyme de conversion del’angiotensine (kininase II), enzyme également responsable de la dégradationde la bradykinine. Il n’y a donc pas lieu de craindre une potentialisation deseffets indésirables liés à la bradykinine.

Une dose de 80 mg de telmisartan administrée à des volontaires sainsinhibe presque totalement l’augmentation de pression artérielle médiée parl'angiotensine II. L'effet inhibiteur est maintenu sur 24 heures, et restemesurable 48 heures après la prise.

L’hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme del’activité antihypertensive des diurétiques thiazidiques n’est pastotalement connu. Les thiazidiques agissent sur le mécanisme de réabsorptiontu­bulaire des électrolytes en augmentant l’excrétion du sodium et du chloreen quantités comparables. L’action diurétique de l’hydrochlorot­hiazidediminue le volume plasmatique, augmente l’activité de la rénine plasmatiqueet la sécrétion d’aldostérone, entraînant une augmentation del’élimination urinaire du potassium et du bicarbonate et une diminution dupotassium sérique. L’association avec le telmisartan tend à s’opposer àla perte potassique associée au traitement diurétique, vraisemblablement parinhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. L’effet diurétiqueapparaît dans les 2 heures suivant l’administration del’hydrochlo­rothiazide et l’effet maximal est observé au bout de 4 heuresenviron. L’effet persiste environ 6 à 12 heures.

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle

Après la première prise de telmisartan, l’effet antihypertenseur semanifeste progressivement au cours des 3 premières heures. En général, laréduction maximale de la pression artérielle est obtenue 4 à 8 semainesaprès le début du traitement. Elle persiste pendant un traitement au longcours. Les mesures de pression artérielle en ambulatoire montrent que l'effetantihy­pertenseur persiste au cours des 24 heures suivant l'administration, ycompris pendant les quatre dernières heures qui précèdent la prise suivante.Le rapport vallée/pic régulièrement supérieur à 80 %, mesuré pour desdoses de 40 et 80 mg au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo,le confirme.

Chez les patients hypertendus, le telmisartan diminue la pression artériellesys­tolique et diastolique sans modifier la fréquence cardiaque. L'effetantihy­pertenseur du telmisartan est comparable à celui observé avec desmédicaments antihypertenseurs d'autres classes (cette efficacité a été miseen évidence au cours d'essais cliniques comparatifs versus amlodipine,até­nolol, énalapril, hydrochlorothiazide et lisinopril). En cas d'interruption­brusque du traitement par le telmisartan, la pression artérielle revientprogres­sivement en quelques jours à sa valeur initiale avant traitement, sanseffet rebond. Au cours des essais cliniques comparant le telmisartan à desinhibiteurs de l’enzyme de conversion, l’incidence de la toux sèche a étésignificati­vement plus faible dans les groupes de patients traités par letelmisartan que dans les groupes de patients traités par les inhibiteurs del’enzyme de conversion

Prévention cardiovasculaire

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) a comparé les effets du telmisartan, du ramipril et del’association de telmisartan et de ramipril sur les évènementscar­diovasculaires chez 25620 patients âgés de 55 ans ou plus avec desantécédents de coronaropathie, d’accident vasculaire cérébral, d’AIT,d’artéri­opathie périphérique ou un diabète de type 2 associé à uneatteinte d’organe cible documentée (par exemple rétinopathie, hypertrophieven­triculaire gauche, macro- ou microalbuminurie), ce qui représente unepopulation à risque d’évènements cardiovasculaires.

Les patients étaient randomisés dans un des trois groupes de traitementsuivants : telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), ouassociation de telmisartan 80 mg et de ramipril 10 mg (n = 8502), et ont étésuivis sur une durée moyenne d’observation de 4,5 ans.

Le telmisartan a montré un effet similaire au ramipril sur la réduction ducritère principal composite comprenant le décès de cause cardiovascula­ire,l’infarctus du myocarde non fatal, l’accident vasculaire cérébral nonfatal ou l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive.L’in­cidence du critère principal était similaire dans les groupestelmisartan (16,7 %) et ramipril (16,5 %). Le hazard ratio pour le telmisartanpar rapport au ramipril était de 1,01 (IC97, 5 % [0,93 ; 1,10], p (noninfériorité) = 0,0019 par rapport à la borne de non infériorité de 1,13).Le taux de mortalité global était de 11,6 % et de 11,8 % chez les patientstraités respectivement par telmisartan et ramipril.

Le telmisartan s’est montré d’efficacité similaire au ramipril sur lecritère secondaire prédéfini comprenant le décès d’originecardi­ovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal, et l’accidentvas­culaire cérébral non fatal [0,99 (IC97, 5 % [0,90 ; 1,08], p(non-infériorité) = 0,0004)], correspondant au critère principald’éva­luation dans l’étude de référence HOPE (The Heart OutcomesPrevention Evaluation Study) qui avait étudié l’effet du ramipril parrapport au placebo.

TRANSCEND a randomisé des patients intolérants aux IEC, ayant par ailleursles même critères d’inclusion que ceux de l’étude ONTARGET, dans lesgroupes telmisartan 80 mg (n = 2954) ou placebo (n = 2972), les deuxtraitements étaient donnés en ajout des traitements standards. La duréemoyenne de suivi était de 4 ans et 8 mois. Aucune différence statistiquemen­tsignificative dans l’incidence du critère principal composite (décès decause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculairecérébral non fatal ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive)n’a été trouvée [15,7 % dans le groupe telmisartan et 17,0 % dans legroupe placebo avec un hazard ratio de 0,92 (IC95 % [0,81 ; 1,05], p = 0,22)].Il a été montré un bénéfice du telmisartan par rapport au placebo sur lecritère secondaire composite prédéfini comprenant le décès d’originecardi­ovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal, et l’accidentvas­culaire cérébral non fatal [0,87 (IC95 % [0,76 ; 1,00], p = 0,048)]. Iln’a pas été démontré de bénéfice sur la mortalité cardiovascula­ire(hazard ratio 1,03, IC95 % [0,85 ; 1,24]).

La toux et les angioedèmes ont été moins fréquemment rapportés chez lespatients traités par telmisartan par rapport aux patients traités parramipril, alors que l’hypotension a été plus fréquemment rapportée avec letelmisartan.

L’association de telmisartan et de ramipril n’a pas apporté debénéfice supplémentaire comparé au ramipril ou au telmisartan seuls. Lamortalité cardiovasculaire et la mortalité globale étaient numériquementplus importantes avec l’association. De plus, l’incidenced’hy­perkaliémie, d’insuffisance rénale, d’hypotension et de syncopeétait significativement plus élevée dans le groupe prenant l’association.Par conséquent, l’utilisation de l’association de telmisartan et deramipril n’est pas recommandée dans cette population.

Dans l’essai « Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes» (PRoFESS), mené chez des patients âgés de 50 ans et plus qui avaientrécemment présenté un accident vasculaire cérébral (AVC), une incidenceplus élevée des sepsis a été observée chez les patients sous telmisartanpar rapport aux patients sous placebo, 0,70% versus 0,49% (RR 1,43 ; IC95% [1,00; 2,06]) ; l’incidence des sepsis d’évolution fatale a été plus élevéechez les patients sous telmisartan (0,33%) par rapport à celle observée chezles patients sous placebo (0,16%) (RR 2,07 ; IC95% [1,14 ; 3,76]). L’incidenceplus élevée des sepsis associés au telmisartan peut être due au hasard ouliée à un mécanisme actuellement inconnu.

Deux essais complets, randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoingTelmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VANEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ont étudiél’utilisation de la combinaison d’un inhibiteur ECA et d’un antagoniste del’angiotensi­ne II.

ONTARGET est une étude qui a été menée chez des patients ayant desantécédents de maladies cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou dediabètes de type II accompagnés de preuves de lésions des organes cibles.

VA NEPHRON-D est une étude menée chez des patients avec un diabète de type2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur lesrésultats et la mortalité rénales et / ou cardiovasculaires, tandis qu’unrisque accru d’hyperkaliémie, une insuffisance rénale aigue et/ou unehypotension a été observé par rapport à une monothérapie. Compte tenu deleurs propriétés pharmacodynamiques semblables, ces résultats sont égalementpertinents pour d’autres inhibiteurs d’ECA et des antagonistes del’angiotensi­ne II.

Les inhibiteurs d’ECA et les antagonistes de l’angiotensine II nedevraient donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) est une étude qui visait à tester l’avantage d’ajouterl’alis­kiren au traitement standard d’un inhibiteur d’ECA ou d’unantagoniste de l’angiotensine II chez les patients atteints d’un diabète detype 2 et de maladie rénale chronique, de maladie cardiovasculaire ou desdeux. L’étude a pris fin prématurément en raison d’un risque accrud’effets indésirables. Des décès d’origine cardiovasculaires et des AVCétaient numériquement plus fréquents dans le groupe traité avec del’aliskiren que dans le groupe placebo et des évènements indésirables etindésirables graves d’intérêt (hyperkaliémie, hypotension et insuffisancerénale) ont été plus fréquemment rapportés dans le groupe traité avec del’aliskiren que dans le groupe placebo.

Des études épidémiologiques ont mis en évidence une réduction de lamortalité et de la morbidité cardiovasculaires lors des traitements à longterme par l’hydrochlorot­hiazide.

Les effets de l’association à doses fixes telmisartan-hydrochlorothi­azidesur la mortalité et la morbidité cardiovasculaire sont actuellementin­connus.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 %: 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 %: 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 %: 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour uneutilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dosecumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avectelmisartan/Hy­drochlorothia­zide dans tous les sous-groupes de la populationpédi­atrique atteinte d’hypertension artérielle (voir rubrique 4.2 pour lesinformations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’administration concomitante de l’hydrochlorot­hiazide et dutelmisartan ne modifie pas la pharmacocinétique de l’un ou l’autre desprincipes actifs chez le sujet sain.

Telmisartan : Après administration par voie orale, les concentration­splasmatiques maximales de telmisartan sont atteintes 30 minutes à 1 heure30 après la prise. La biodisponibilité absolue du telmisartan pour les dosesde 40 et 160 mg est respectivement de 42 et 58 %. La prise de nourriturediminue légèrement la biodisponibilité du telmisartan avec une réduction dela surface sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps(AUC) d'environ 6% pour une dose de 40 mg et d’environ 19% pour une dose de160 mg. A partir de la troisième heure suivant la prise, les concentration­splasmatiques sont similaires, que le telmisartan ait été pris à jeun ou avecun repas. Cette faible diminution de l’AUC ne provoque toutefois pas deréduction cliniquement significative de l’effet thérapeutique­.L’administra­tion répétée de telmisartan n’entraîne pas d’accumulation­plasmatique significative.

Hydrochlorothi­azide: Après administration orale detelmisartan/hy­drochlorothia­zide, les concentrations plasmatiques maximalesd’hy­drochlorothia­zide sont atteintes 1 à 3 heures après la prise. Labiodisponibilité absolue de l’hydrochlorot­hiazide, basée surl’excrétion rénale cumulée est d’environ 60%.

Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (à plus de99,5 %), essentiellement à l’albumine et à l’alpha1-glycoprotéine acide.Le volume apparent de distribution du telmisartan est d’environ 500 litres,ce qui indique l’existence d’une distribution tissulaire.L’hy­drochlorothia­zide est lié à 68 % aux protéines plasmatiques et sonvolume apparent de distribution est compris entre 0,83 et 1,14 l/kg.

Le telmisartan est métabolisé par glucuronoconju­gaison et forme undérivé acylglucuronide pharmacologiquement inactif, seul métaboliteidentifié chez l’homme. Après administration d’une dose unique detelmisartan marqué au 14C, le glucuronide représente environ 11 % de laradioactivité mesurée au niveau du plasma. Les isoenzymes du cytochrome P450ne participent pas au métabolisme du telmisartan.

L’hydrochlorot­hiazide n’est pas métabolisé chez l’homme.

Telmisartan : Après administration intraveineuse ou orale de telmisartanra­diomarqué, la majeure partie de la dose administrée (>97 %) estéliminée par voie fécale, par excrétion biliaire. Seule une quantité minimeest éliminée par voie urinaire. La clairance plasmatique totale du telmisartanaprès administration orale est supérieure à 1500 ml/min. La demi-vieterminale d’élimination est supérieure à 20 heures.

L’hydrochlorot­hiazide est excrété presque totalement sous formeinchangée par voie urinaire. Près de 60 % de la dose orale sont éliminés aucours des premières 48 heures. La clairance rénale est d’environ 250 à300 ml/min. La demi-vie terminale d’élimination de l’hydrochlorot­hiazideest de 10 à 15 heures.

Telmisartan : La pharmacocinétique du telmisartan administré par voie oralen’est pas linéaire aux doses comprises entre 20 et 160 mg avec uneaugmentation plus importante des concentrations plasmatiques (Cmax et ASC) pourdes doses croissantes.

L’hydrochlorot­hiazide présente une pharmacocinétique linéaire.

La pharmacocinétique du telmisartan ne diffère pas entre le patient âgéet le patient de moins de 65 ans.

Les concentrations plasmatiques du telmisartan sont généralement 2 à3 fois plus élevées chez la femme que chez l’homme. Toutefois, au cours desessais cliniques, aucune modification significative sur la réduction de lapression artérielle ou l’incidence des hypotensions orthostatiques n’aété mise en évidence chez la femme. Aucun ajustement posologique n’estnécessaire. Chez la femme, une tendance à des concentrations plasmatiquesd’hy­drochlorothia­zide plus élevées que chez l‘homme a également étémise en évidence. Cette tendance n’a pas été jugée cliniquementper­tinente.

L’excrétion rénale n’intervient pas dans la clairance du telmisartan.D’après l’expérience limitée de l’utilisation du telmisartan chez lespatients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, (clairancede la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, valeur moyenne 50 ml/min),aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisantsrénaux. Le telmisartan n’est pas éliminé par hémodialyse. Chez lespatients dont la fonction rénale est altérée, le taux d’élimination del’hydrochlo­rothiazide est réduit. Au cours d’une étude réalisée chezdes patients présentant une clairance de la créatinine moyenne de 90 ml/min,la demi-vie d’élimination de l’hydrochlorot­hiazide était augmentée.Chez les patients anuriques fonctionnels, la demi-vie d’élimination estd’environ 34 heures.

Des études de pharmacocinétique menées chez des patients insuffisantshé­patiques ont montré une augmentation de la biodisponibilité absoluejusqu’à environ 100%. La demi-vie d’élimination n’est pas modifiée chezles patients souffrant d’insuffisance hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude préclinique supplémentaire n'a été réalisée avec leproduit de combinaison à dose fixe de 80 mg / 25 mg.

Au cours des études précliniques de sécurité réalisées avecl’association telmisartan-hydrochlorothiazide chez le rat et le chiennormotendus, des doses produisant une exposition comparable à celle observéedans la fourchette des doses thérapeutiques n’ont pas montré d’effetsautres que ceux déjà observés avec les principes actifs prisindividue­llement. Les résultats des études de toxicologie n’ont pasd’implication en thérapeutique humaine.

Les résultats toxicologiques également bien connus d’après les étudesprécliniques déjà réalisées avec des inhibiteurs de l’enzyme deconversion et des antagonistes de l’angiotensine II ont mis en évidence lesanomalies toxicologiques suivantes : diminution des paramètres érythrocytaires(é­rythrocytes, hémoglobine et hématocrite), modifications des paramètreshémo­dynamiques rénaux (augmentation du taux plasmatique d’urée et decréatinine), augmentation de l’activité rénine plasmatique,hy­pertrophie/hy­perplasie des cellules juxtaglomérulaires et lésions de lamuqueuse gastrique. Les lésions gastriques peuvent êtreprévenues/a­méliorées par un apport sodé oral et par le regroupement desanimaux. Chez le chien, on a observé une dilatation et une atrophie des tubulesrénaux. Ces effets sont considérés comme étant dus à l’activitéphar­macologique du telmisartan.

Aucun effet tératogène n'a été clairement identifié ; cependant à desdoses toxiques de telmisartan un effet sur le développement postnatal de ladescendance des animaux, tels qu’une diminution du poids des petits et unretard de l’ouverture des yeux, a été observé.

Aucun effet mutagène, et aucun effet clastogène pertinent n’ont étéclairement mis en évidence pour le telmisartan lors des études in vitro, etaucun effet cancérogène n’a été observé lors d’études menées chez lerat et la souris. Les études menées avec l’hydrochlorot­hiazide ont mis enévidence des effets génotoxiques et carcinogènes équivoques dans certainsmodèles expérimentaux. Toutefois, l’expérience importante del’utilisation de ce principe actif chez l’homme n’a pas mis en évidenceune quelconque augmentation de l’incidence des néoplasies chez les patientstraités.

Voir la rubrique 4.6 pour les données concernant le potentiel foetotoxiquede l’association telmisartan/ hydrochlorothi­azide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, mannitol, hydroxyde desodium, méglumine, povidone (K30), stéarate de magnésium, fumarate destéaryle sodique, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservationcon­cernant la température.

Conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette Aluminium/Aluminium

14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 155 4 1 : 14 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu)

· 34009 301 156 1 9 : 28 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu)

· 34009 301 156 2 6 : 30 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu)

· 34009 301 156 3 3 : 56 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu)

· 34009 301 156 4 0 : 60 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu)

· 34009 301 156 5 7 : 84 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu)

· 34009 301 156 6 4 : 90 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu)

· 34009 550 424 6 4 : 98 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu)

· 34009 550 424 7 1 : 100 comprimés sous plaquettes (Alu/Alu)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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