TELMISARTAN SANDOZ 20 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TELMISARTAN SANDOZ 20 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Telmisartan..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....20 mg

Pour un comprimé.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 76,690 mg de lactose(sous forme de lactose anhydre et lactose monohydraté) et 0,97 mg(0,042 mmol) de sodium (sous forme d’hydroxyde de sodium).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé rond, blanc, uni et gravé « 20 » sur une face. La taille descomprimés est 6,9–7,2 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte.

Prévention cardiovasculaire

Réduction de la morbidité cardiovasculaire chez les adultesprésentant :

· une maladie cardiovasculaire athérothrombotique connue (antécédents decoronaropathie, d'accident vasculaire cérébral, ou d'artériopathi­epériphérique) ou

· un diabète de type 2 avec une atteinte d'organe cible documentée

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Traitement de l'hypertension essentielle

La dose habituellement efficace est de 40 mg par jour en une prise. Chezcertains patients, une posologie quotidienne de 20 mg peut toutefois êtresuffisante. Dans les cas où la pression artérielle n'est pas contrôlée à laposologie usuelle, la dose de telmisartan peut être augmentée jusqu'à unedose maximale de 80 mg en une prise par jour. Le telmisartan peut égalementêtre associé à des diurétiques de type thiazidique, tels quel'hydrochlo­rothiazide, avec lequel une additivité des effetsantihyper­tenseurs a été mise en évidence en association au telmisartan. Avantd'augmenter la posologie du telmisartan, il faut tenir compte du fait quel'effet antihypertenseur maximal est atteint entre la quatrième et la huitièmesemaine suivant l'initiation du traitement (voir rubrique 5.1).

Prévention cardiovasculaire

La dose recommandée est de 80 mg par jour en une prise. L'efficacité dedoses inférieures à 80 mg de telmisartan n'est pas connue dans la réductionde la morbidité cardiovasculaire.

Lors de l'initiation d'un traitement par telmisartan dans la réduction de lamorbidité cardiovasculaire, une surveillance étroite de la pressionartérielle est recommandée, et un ajustement des traitements diminuant lapression artérielle peut éventuellement être nécessaire.

Populations particulières

Insuffisance rénale

L'expérience est limitée chez les patients atteints d'insuffisance rénalesévère ou chez les patients hémodialysés. Chez ces patients, une doseinitiale plus faible de 20 mg est recommandée (voir rubrique 4.4).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénalelégère à modérée.

Insuffisance hépatique

TELMISARTAN SANDOZ est contre-indiqué chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, la posologiequoti­dienne ne doit pas excéder 40 mg en une prise par jour (voirrubrique 4.4).

Personnes âgées

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les personnes âgées.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de TELMISARTAN SANDOZ chez l’enfant etl’adolescent âgé de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Lesdonnées actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 maisaucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

Mode d’administration

Les comprimés de telmisartan sont administrés par voie orale en une prisepar jour et doivent être pris avec du liquide, avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· obstruction biliaire,

· insuffisance hépatique sévère,

· L’association de TELMISARTAN SANDOZ à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas êtredébutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par antagonistedes récepteurs de l’angiotensine II ne soit considéré comme essentiel, ilest recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier letraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II doit être arrêtéimmédiatement et, si, nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Insuffisance hépatique

Le telmisartan étant éliminé majoritairement par voie biliaire,TELMI­SARTAN SANDOZ ne doit pas être administré à des patients atteints decholestase, d'obstruction biliaire ou d'insuffisance hépatique sévère (voirrubrique 4.3). La clairance hépatique du telmisartan est susceptible d'êtreréduite chez ces patients.

TELMISARTAN SANDOZ doit être administré avec précaution chez les patientsatteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.

Hypertension rénovasculaire

En cas d'administration de médicaments actifs sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone à des patients atteints de sténoseartérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur reinfonctionne­llement unique, le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance­rénale est accru.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

En cas d'administration de TELMISARTAN SANDOZ à des patients atteintsd'insuf­fisance rénale, une surveillance régulière de la kaliémie et du tauxde créatinine sérique est recommandée. Aucune donnée n'est disponiblecon­cernant l'administration de TELMISARTAN SANDOZ chez les patients ayant subiune transplantation rénale récente.

Hypovolémie

Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après lapremière administration de TELMISARTAN SANDOZ, chez les patients présentantune hypovolémie et/ou une déplétion sodée, à la suite d'un traitementdiu­rétique à forte dose, d'un régime hyposodé, de diarrhées ou devomissements. Ces troubles doivent être corrigés avant toute administration deTELMISARTAN SANDOZ. Toute hypovolémie et/ou déplétion sodée doit êtrecorrigée avant l'initiation du traitement par TELMISARTAN SANDOZ.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II(ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémieet d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARAII ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARAII ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Autres affections liées au système rénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent majoritairement de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients atteintsd'insuf­fisance cardiaque congestive sévère, ou d'une atteinte rénalesous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par desmédicaments agissant sur ce système comme le telmisartan a été associé àdes cas d'hypotension aiguë, d'hyperazotémie, d'oligurie, ou plus rarement, àdes cas d'insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.8).

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. L'utilisation du telmisartan est doncdéconseillée chez ces patients.

Sténose des valves mitrale et aortique, cardiomyopathie hypertrophiqu­eobstructive

Comme pour les autres traitements vasodilatateurs, la prudence s'impose encas d'administration du telmisartan chez les patients atteints de sténosemitrale ou aortique ou de cardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Patients diabétiques traités par insuline ou antidiabétiques

Chez ces patients une hypoglycémie peut survenir sous telmisartan. Parconséquent, une surveillance adaptée de la glycémie doit être envisagéechez ces patients ; une adaptation de la dose d’insuline ou desantidiabétiques peut s’avérer nécessaire en fonction des résultats.

Hyperkaliémie

L'utilisation de médicaments affectant le systèmerénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner une hyperkaliémie.

Chez les patients âgés, les patients atteints d'insuffisance rénale, lespatients diabétiques, les patients traités de façon concomitante par desmédicaments susceptibles d'augmenter les taux plasmatiques de potassium et/ouchez les patients présentant des événements intercurrents, une hyperkaliémiepeut être fatale.

Avant d'envisager l'utilisation concomitante de médicaments affectant lesystème rénine-angiotensine-aldostérone, le rapport bénéfice-risque doitêtre évalué.

Les principaux facteurs de risque à considérer pour l'hyperkaliémi­esont :

· le diabète sucré, l'insuffisance rénale, l'âge (> 70 ans),

· l'association avec un ou plusieurs autres médicaments affectant lesystème rénine-angiotensine-aldostérone et/ou un traitement desupplémentation potassique. Les médicaments ou classes thérapeutiques demédicaments susceptibles d'entraîner une hyperkaliémie sont les sels derégime contenant du potassium, les diurétiques d'épargne potassique, les IEC,les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoiresnon stéroïdiens (AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2),l'héparine, les immunosuppresseurs (ciclosporine ou tacrolimus) et letrimethoprime,

· les évènements intercurrents, en particulier une déshydratation, unedécompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation dela fonction rénale, une dégradation subite de la fonction rénale (par exempleépisodes infectieux), une lyse cellulaire (par exemple, ischémie aiguë d'unmembre, rhabdomyolyse, traumatisme étendu).

Chez les patients à risque, un contrôle étroit du potassium sérique estrecommandé (voir rubrique 4.5).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé ;le médicament est donc essentiellement « sans sodium ».

Différences ethniques

De même que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, letelmisartan et les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine IIsemblent présenter une moindre efficacité antihypertensive dans la populationnoire que dans les autres populations. Cette caractéristique pourrait êtreliée à une prévalence plus importante de sujets hypertendus avec un taux derénine bas dans la population noire par rapport aux autres ethnies.

Autres précautions

Comme pour tout traitement antihypertenseur, une réduction trop importantede la pression artérielle chez des patients atteints d'une cardiomyopathi­eischémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Digoxine

Lorsque le telmisartan a été co-administré avec la digoxine, desaugmentations médianes de la concentration plasmatique maximale en digoxine(49 %) et de la concentration résiduelle (20 %) ont été observées. Lors del’initiation, de l’ajustement et de l'arrêt du traitement par telmisartan,les taux de digoxine doivent être surveillés pour les maintenir dansl'intervalle thérapeutique.

Comme pour les autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, le telmisartan peut entraîner unehyperkaliémie (voir rubrique 4.4). Le risque augmente en cas d'association avecd'autres médicaments pouvant aussi entraîner une hyperkaliémie (sels derégime contenant du potassium, diurétiques d'épargne potassique, IECs,antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2),héparine, immunosuppresseurs (ciclosporine ou tacrolimus) ettrimethoprime).

L'apparition d'une hyperkaliémie dépend des facteurs de risque associés.Les associations médicamenteuses mentionnées ci-dessus augmentent le risque.Le risque est particulièrement élevé pour les associations avec lesdiurétiques d'épargne potassique et lors d'association avec les sels derégime contenant du potassium. L'association avec les IEC ou les AINS, parexemple, présente un risque moins important si les précautions d'utilisationsont strictement suivies.

Associations déconseillées

Diurétiques d'épargne potassique et traitements de supplémentati­onpotassique

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II comme le telmisartanat­ténuent la perte potassique induite par les diurétiques. Les diurétiquesd'é­pargne potassique dont la spironolactone, l'éplérénone, le triamtérène,ou l'amiloride, les traitements de supplémentation potassique ou les sels derégime contenant du potassium peuvent augmenter significativement le potassiumsérique. Si l'association ne peut être évitée en raison d'une hypokaliémiejus­tifiée, leur utilisation doit être prudente et le potassium sérique devraêtre surveillé fréquemment.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de latoxicité du lithium ont été observées au cours de traitements concomitantspar du lithium et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensineainsi qu'avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y comprisle telmisartan. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance de lalithémie est recommandée.

Associations nécessitant des précautions d’emploi

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Les AINS (par exemple acide acétylsalicylique à des dosesanti-inflammatoires, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non-sélectifs)peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs del'angiotensine II. Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée(par exemple les patients déshydratés ou les patients âgés dont la fonctionrénale est altérée), l'association d'antagonistes des récepteurs del'angiotensine II et d'agents inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut entraînerune dégradation supplémentaire de la fonction rénale, notamment uneinsuffisance rénale aiguë, généralement réversible. Par conséquent,prin­cipalement chez les patients âgés, l'association devra être utiliséeavec prudence. Les patients devront être hydratés correctement et unesurveillance de la fonction rénale sera mise en place à l'initiation dutraitement concomitant puis périodiquement par la suite.

Dans une étude, la co-administration du telmisartan et du ramipril a conduità une augmentation d'un facteur 2,5 de l'AUC0–24 et de la Cmax du ramiprilet du ramiprilate. La pertinence clinique de cette observation n'est pasconnue.

Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l'anse)

Un traitement antérieur par des diurétiques à forte dose comme lefurosémide (diurétique de l'anse) et l'hydrochlorot­hiazide (diurétiquethi­azidique) peut entraîner une déplétion volémique et un risqued'hypotension lors de l'initiation d'un traitement avec du telmisartan.

Associations à prendre en compte

Autres agents antihypertenseurs

L'effet du telmisartan sur la baisse de la pression artérielle peut êtreaccentué par l'utilisation concomitante d'autres médicamentsan­tihypertenseur­s.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, le baclofène etl'amifostine peuvent potentialiser les effets hypotenseurs de tous lesantihyperten­seurs, y compris ceux du telmisartan. De plus, l'alcool, lesbarbituriques, les narcotiques ou les antidépresseurs peuvent potentialiser lerisque d'hypotension orthostatique.

Corticostéroïdes (voie systémique)

Réduction de l'effet antihypertenseur.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation d’antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II estdéconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).L'utilisation d’antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II estcontre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation deTELMISARTAN SANDOZ chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montréune toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'étudesépidé­miologiques disponibles concernant l'utilisation d’antagonistes desrécepteurs de l'angiotensine II au 1er trimestre de la grossesse, cependant unrisque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moinsque le traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent unegrossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayantun profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnosticde grossesse, le traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensineII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté.

L'exposition aux antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II au coursdes 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner unefœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retardd'ossifi­cation des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né(insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il estrecommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voute du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par antagonistes des récepteurs del'angiotensine II doivent être étroitement surveillés sur le plan tensionnel(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Aucune information n'étant disponible concernant l'utilisation dutelmisartan au cours de l'allaitement, son administration n'est pasrecommandée. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant unprofil de sécurité mieux établi pendant l'allaitement, particulièrement chezle nouveau-né ou le prématuré.

Dans des études pré-cliniques, aucun effet de telmisartan n’a étéobservé sur la fécondité des mâles et des femelles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients qui sont amenés à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines doivent prendre en compte que des sensations vertigineuses ou unesomnolence peuvent survenir au cours de traitements par des agentsanti-hypertenseurs tels que TELMISARTAN SANDOZ.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables graves incluent des réactions anaphylactiques etdes angio-oedèmes qui peuvent survenir à une fréquence rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), et des insuffisances rénales aiguës.

L'incidence globale des effets indésirables rapportés avec le telmisartan aété comparable à celle observée dans le groupe placebo (41,4 % vs 43,9 %)dans les études cliniques contrôlées menées chez des patients traités pourde l'hypertension. L'incidence de ces effets indésirables n'était pas liée àla dose et aucune corrélation n'a été mise en évidence avec le sexe, l'âgeou l'origine ethnique des patients. Le profil de sécurité du telmisartan chezles patients traités pour la réduction de la morbidité cardiovascula­ireétait cohérent avec celui obtenu chez les patients hypertendus.

Les effets indésirables présentés ci-dessous proviennent des essaiscliniques contrôlés menés chez des patients traités pour de l'hypertensionet des notifications post-autorisation. La liste prend également en compte leseffets indésirables graves ainsi que les effets indésirables ayant entraînél'arrêt du traitement, rapportés dans trois essais cliniques menés au longcours ayant inclus 21642 patients traités par du telmisartan pour laréduction de la morbidité cardiovasculaire sur une période allant jusqu'à6 ans.

Tableau résumé des effets indésirables

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence enutilisant la classification suivante :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent(≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare (<1/10 000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Peu fréquent : infection des voies aériennes supérieures telles quepharyngite et sinusite, infection des voies urinaires incluant des cystites

Rare : sepsis y compris d'évolution fatale1

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : anémie

Rare : éosinophilie, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Rare : réaction anaphylactique, hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : hyperkaliémie

Rare : hypoglycémie (chez les patients diabétiques)

Affections psychiatriques

Peu fréquent : dépression, insomnie

Rare : anxiété

Affections du système nerveux

Peu fréquent : syncope

Rare : somnolence

Affections oculaires

Rare : troubles de la vision

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : vertiges

Affections cardiaques

Peu fréquent : bradycardie

Rare : tachycardie

Affections vasculaires

Peu fréquent : hypotension2, hypotension orthostatique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : dyspnée, toux

Très rare : pneumopathie interstitielle diffuse3

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent: douleurs abdominales, diarrhées, dyspepsie, flatulences,vo­missements

Rare : gêne gastrique, sécheresse buccale, dysgueusie

Affections hépatobiliaires

Rare : anomalie de la fonction hépatique/atteinte hépatique4

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : hyperhidrose, prurit, éruption cutanée

Rare : angioedème (y compris d’évolution fatale possible), eczéma,érythème, urticaire, éruption d’origine médicamenteuse, éruption cutanéetoxique

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : myalgie, douleurs dorsales (par exemple sciatique), spasmesmusculaires

Rare : arthralgie, douleurs dans les extrémités, douleur tendineuse(sym­ptômes de type tendinite)

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : insuffisance rénale dont insuffisance rénale aiguë

Troubles généraux et anomalie au site d'administration

Peu fréquent : douleurs thoraciques, asthénie (faiblesse)

Rare : syndrome pseudo-grippal

Investigations

Peu fréquent : élévation du taux de créatinine sanguine

Rare : augmentation de l'uricémie, élévation du taux des enzymeshépatiques, élévation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine, baisse dutaux d'hémoglobine

1, 2, 3, 4 : pour plus de détails, voir la sous-rubrique « Description deseffets indésirables sélectionnés »

Description des effets indésirables sélectionnés

1Sepsis

Dans l'essai PRoFESS, une incidence plus élevée des sepsis a étéobservée chez les patients sous telmisartan par rapport aux patients sousplacebo. Cet évènement peut être dû au hasard ou lié à un mécanismeactu­ellement inconnu (voir rubrique 5.1).

2Hypotension

Cet effet indésirable a été rapporté comme fréquent chez les patientsdont la pression artérielle était contrôlée et qui étaient traités par dutelmisartan pour la réduction de la morbidité cardiovasculaire en plus destraitements standards.

3Pneumopathie interstitielle diffuse

Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse suite à la prise dutelmisartan ont été rapportés après la mise sur le marché. Cependant, unerelation de causalité n’a pas été établie.

4Anomalie de la fonction hépatique / atteinte hépatique

La plupart des cas d’anomalie de la fonction hépatique / d’atteintehépatique rapportés après la mise sur le marché sont survenus chez despatients japonais. Les patients japonais sont plus susceptibles de présenterces effets indésirables.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les informations disponibles concernant le surdosage dans l'espèce humainesont limitées.

Symptômes : Les manifestations les plus importantes de surdosage entelmisartan ont été l'hypotension et la tachycardie ; une bradycardie, dessensations vertigineuses, une augmentation de la créatinine sérique et uneinsuffisance rénale aiguë ont également été rapportés.

Traitement : Le telmisartan n'est pas éliminé par hémodialyse. Unesurveillance étroite du patient doit être instaurée, ainsi qu'un traitementsym­ptomatique et de soutien. La prise en charge doit tenir compte du tempsécoulé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes.L'ad­ministration de médicaments émétiques et/ou un lavage gastrique peuventêtre envisagés. Le charbon actif peut s'avérer utile pour le traitement d'unsurdosage. Un bilan électrolytique et un contrôle de la créatininémie­doivent être effectués fréquemment. En cas d'hypotension, le patient doitêtre mis en position allongée, et un traitement par une solution saline deremplissage vasculaire doit être instauré rapidement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes des récepteurs del'angiotensine II, Code ATC C09CA07.

Mécanisme d'action

Le telmisartan est un antagoniste spécifique du récepteur de l'angiotensineII (type AT1), actif par voie orale. Le telmisartan présente une très forteaffinité pour le récepteur AT1 de l'angiotensine II. Il déplacel'angi­otensine II de son site de fixation sur ce récepteur, responsable deseffets connus de l'angiotensine II. Il n'a aucun effet agoniste partiel sur lerécepteur AT1. Le telmisartan se fixe sélectivement sur le récepteur AT1. Laliaison au récepteur est de longue durée. Le telmisartan n'a pas d'affinitépour d'autres récepteurs, y compris pour le récepteur AT2 et les autresrécepteurs AT moins bien caractérisés. Le rôle fonctionnel de cesrécepteurs n'est pas connu, de même que l'effet produit par une fortestimulation de ces récepteurs par l'angiotensine II, dont les taux sontaugmentés en cas de traitement par le telmisartan. Les taux plasmatiquesd'al­dostérone sont abaissés en cas de traitement par le telmisartan.

Le telmisartan n'inhibe pas la rénine plasmatique humaine et ne bloque pasles canaux ioniques. Le telmisartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion del'angiotensine (kininase II), enzyme également responsable de la dégradationde la bradykinine. Il n'y a donc pas lieu de craindre une potentialisation deseffets indésirables liés à la bradykinine.

Chez l'humain, une dose de 80 mg de telmisartan inhibe presque totalementl'au­gmentation de pression artérielle médiée par l'angiotensine II. L'effetinhibiteur est maintenu sur 24 heures, et reste mesurable 48 heures aprèsla prise.

Efficacité et sécurité d'emploi

Traitement de l'hypertension essentielle

Après la première prise de telmisartan, l'effet antihypertenseur semanifeste progressivement au cours des 3 premières heures. En général, laréduction maximale de la pression artérielle est obtenue de 4 à 8 semainesaprès le début du traitement. Elle persiste pendant un traitement aulong cours.

Les mesures de pression artérielle en ambulatoire montrent que l'effetantihy­pertenseur persiste au cours des 24 heures suivant l'administration, ycompris pendant les quatre dernières heures qui précèdent la prise suivante.Le rapport vallée/pic régulièrement supérieur à 80 %, mesuré pour desdoses de 40 et 80 mg au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo,le confirme. Il semble exister une tendance à une relation entre la dose et ledélai de retour aux valeurs initiales en ce qui concerne la pressionartérielle systolique (PAS). Cependant, les données obtenues sur la pressionartérielle diastolique (PAD) ne confirment pas cette éventuelle relation.

Chez les patients hypertendus, le telmisartan diminue la pression artériellesys­tolique et diastolique sans modifier la fréquence cardiaque. Les éventuelseffets diurétique et natriurétique du médicament, pouvant contribuer à sonactivité antihypertensive, restent à confirmer. L'effet antihypertenseur dutelmisartan est comparable à celui observé avec des médicamentsan­tihypertenseurs d'autres classes (cette efficacité a été mise en évidenceau cours d'essais cliniques comparatifs versus amlodipine, atenolol, enalapril,hydrochlo­rothiazide et lisinopril).

En cas d'interruption brusque du traitement par le telmisartan, la pressionartérielle revient progressivement en quelques jours à sa valeur initialeavant traitement, sans effet rebond.

Au cours des essais cliniques comparant le telmisartan à des inhibiteurs del'enzyme de conversion, l'incidence de la toux sèche a été significative­mentplus faible dans les groupes de patients traités par le telmisartan que dansles groupes de patients traités par les inhibiteurs de l'enzyme deconversion.

Prévention cardiovasculaire

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) a comparé les effets du telmisartan, du ramipril et del'association de telmisartan et de ramipril sur les évènementscar­diovasculaires chez 25620 patients âgés de 55 ans ou plus avec desantécédents de coronaropathie, d'accident vasculaire cérébral, d'AIT,d'artéri­opathie périphérique ou un diabète de type 2 associé à uneatteinte d'organe cible documentée (par exemple rétinopathie, hypertrophieven­triculaire gauche, macro- ou microalbuminurie), ce qui représente unepopulation à risque d'évènements cardiovasculaires.

Les patients étaient randomisés dans un des trois groupes de traitementsuivants: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), ouassociation de telmisartan 80 mg et de ramipril 10 mg (n = 8502), et ont étésuivis sur une durée moyenne d'observation de 4,5 ans.

Le telmisartan a montré un effet similaire au ramipril sur la réduction ducritère principal composite comprenant le décès de cause cardiovascula­ire,l'infarctus du myocarde non fatal, l'accident vasculaire cérébral non fatal oul'hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive. L'incidence ducritère principal était similaire dans les groupes telmisartan (16,7 %) etramipril (16,5 %). Le hazard ratio pour le telmisartan par rapport au ramiprilétait de 1,01 (IC97,5 % [0,93 ; 1,10], p (non infériorité) = 0,0019 parrapport à la borne de non infériorité de 1,13). Le taux de mortalité globalétait de 11,6 % et de 11,8 % chez les patients traités respectivement partelmisartan et ramipril.

Le telmisartan s'est montré d'efficacité similaire au ramipril sur lecritère secondaire prédéfini comprenant le décès d'originecardi­ovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal, et l'accident vasculairecérébral non fatal [0,99 (IC97,5 % [0,90 ; 1,08], p (non-infériorité) =0,0004)], correspondant au critère principal d'évaluation dans l'étude deréférence HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) qui avaitétudié l'effet du ramipril par rapport au placebo.

TRANSCEND a randomisé des patients intolérants aux IEC, ayant par ailleursles même critères d'inclusion que ceux de l'étude ONTARGET, dans les groupestelmisartan 80 mg (n = 2954) ou placebo (n = 2972), les deux traitementsétaient donnés en ajout des traitements standards. La durée moyenne de suiviétait de 4 ans et 8 mois. Aucune différence statistiquement significativedans l'incidence du critère principal composite (décès de causecardiovas­culaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculairecérébral non fatal ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive)n'a été trouvée [15,7 % dans le groupe telmisartan et 17,0 % dans le groupeplacebo avec un hazard ratio de 0,92 (IC95 % [0,81 ; 1,05], p = 0,22)]. Il aété montré un bénéfice du telmisartan par rapport au placebo sur lecritère secondaire composite pré-défini comprenant le décès d'originecardi­ovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal, et l'accident vasculairecérébral non fatal [0,87 (IC95 % [0,76 ; 1,00], p = 0,048)]. Il n'a pas étédémontré de bénéfice sur la mortalité cardiovasculaire (hazard ratio 1,03,IC95 % [0,85 ; 1,24]).

La toux et les angio-œdèmes ont été moins fréquemment rapportés chezles patients traités par telmisartan par rapport aux patients traités parramipril, alors que l'hypotension a été plus fréquemment rapportée avec letelmisartan.

L'association de telmisartan et de ramipril n'a pas apporté de bénéficesupplé­mentaire comparé au ramipril ou au telmisartan seuls. La mortalitécardi­ovasculaire et la mortalité globale étaient numériquement plusimportantes avec l'association. De plus, l'incidence d'hyperkaliémi­e,d'insuffisan­ce rénale, d'hypotension et de syncope était significative­mentplus élevée dans le groupe prenant l'association. Par conséquent,l'u­tilisation de l'association de telmisartan et de ramipril n'est pasrecommandée dans cette population.

Dans l'essai « Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes »(PRoFESS), mené chez des patients âgés de 50 ans et plus qui avaientrécemment présenté un accident vasculaire cérébral (AVC), une incidenceplus élevée des sepsis a été observée chez les patients sous telmisartanpar rapport aux patients sous placebo, 0,70 % versus 0,49 % (RR 1,43 ; IC95 %[1,00 ; 2,06]) ; l'incidence des sepsis d'évolution fatale a été plusélevée chez les patients sous telmisartan (0,33 %) par rapport à celleobservée chez les patients sous placebo (0,16 %) (RR 2,07 ; IC95 % [1,14 ;3,76]). L'incidence plus élevée des sepsis associés au telmisartan peut êtredue au hasard ou liée à un mécanisme actuellement inconnu.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II(ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés etcontrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination withRamipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. Pourdes informations plus détaillées, voir au-dessous sous la rubrique «Prévention cardiovasculaire ». L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chezdes patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathiedi­abétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARAII, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARAII ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de TELMISARTAN Sandoz chez l’enfant etl’adolescent âgé de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Les effets antihypertenseurs de deux doses de telmisartan ont été évaluéschez 76 patients hypertendus, pour la plupart en surpoids (poids ≥ 20 kg et≤ 120 kg, poids moyen 74,6 kg) et âgés de 6 à moins de 18 ans, aprèsla prise de 1 mg/kg (n = 29 patients traités) ou 2 mg/kg (n = 31 patientstraités) de telmisartan sur une période de quatre semaines de traitement. Laprésence d’une hypertension secondaire n’a pas été étudiée àl’inclusion. Chez certains de ces patients, les doses administrées étaientsupérieures à celles recommandées dans le traitement de l’hypertension chezl’adulte, atteignant une dose journalière équivalente à 160 mg testéechez les adultes. Après ajustement sur l’âge, les modifications par rapportà la valeur initiale de la PAS moyenne (objectif primaire) étaient de –14,5(1,7) mmHg dans le groupe telmisartan 2 mg/kg, –9,7 (1,7) mmHg dans legroupe telmisartan 1 mg/kg et –6,0 (2,4) mmHg dans le groupe placebo. Lesmodifications par rapport à la valeur initiale de la PAD ajustée étaientrespec­tivement de –8,4 (1,5) mmHg, –4,5 (1,6) mmHg et –3,5 (2,1) mmHg.Le changement était dose-dépendant. Les données de sécurité obtenues chezles enfants âgés de 6 à moins de 18 ans lors de cette étude semblaientgéné­ralement proches de celles observées chez les adultes. La sécurité dutraitement par le telmisartan à long terme n’a pas été évaluée chez lesenfants et les adolescents.

L’augmentation des éosinophiles rapportée chez ces patients n’a pasété enregistrée chez les adultes. Son importance et sa pertinence cliniquesont inconnues.

Ces données cliniques ne permettent pas de conclure quant à l’efficacitéet la sécurité du telmisartan dans la population pédiatrique hypertendue.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

L'absorption du telmisartan est rapide, mais la quantité absorbée estvariable. La biodisponibilité absolue moyenne du telmisartan est d'environ50 %. Lors de la prise de telmisartan avec de la nourriture, l'aire sous lacourbe des concentrations plasmatiques de telmisartan en fonction du temps(AUC0-∞) varie d'environ 6 % pour une dose de 40 mg à environ 19 % pourune dose de 160 mg. A partir de la troisième heure suivant la prise, lesconcentrations plasmatiques sont similaires, que le telmisartan ait été prisà jeun ou avec un repas.

Linéarité / Non linéarité

Cette faible diminution de l'AUC ne provoque toutefois pas de réductionclini­quement significative de l'effet thérapeutique. Il n'y a pas deprogression linéaire entre la dose et les taux plasmatiques. La Cmax, et dansune moindre mesure l'AUC, augmentent de façon non proportionnelle à partird'une dose de 40 mg.

Distribution

Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99,5 %),essen­tiellement à l'albumine et à l'alpha1-glycoprotéine acide. Le volumemoyen apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) est d'environ500 litres.

Biotransformation

Le telmisartan est métabolisé par glucuronoconju­gaison de lamolécule-mère. Aucune activité pharmacologique n'a été mise en évidencepour le dérivé conjugué.

Elimination

La cinétique d'élimination du telmisartan est bi-exponentielle, avec unedemi-vie d'élimination terminale de plus de 20 heures. La concentration­plasmatique maximale (Cmax) et, dans une moindre mesure, l'aire sous la courbedes concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC), augmentent de façonnon proportionnelle avec l'accroissement de la dose. L'administrati­onquotidienne de telmisartan à la dose recommandée n'entraîne pasd'accumulation cliniquement notable. Les concentrations plasmatiques se sontavérées plus élevées chez la femme que chez l'homme, mais ce paramètre n'apas d'influence sur l'efficacité.

Après administration orale (et intraveineuse), le telmisartan est presqueexclusi­vement éliminé par voie fécale, essentiellement sous forme inchangée.L'é­limination urinaire cumulée représente moins d'un pour cent de la dose. Laclairance plasmatique totale (Cltot) est élevée (environ 1000 ml/min) parrapport au débit sanguin hépatique (environ 1500 ml/min).

Populations particulières

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de deux doses de telmisartan a été évaluée commeobjectif secondaire chez des patients hypertendus (n = 57) âgés de 6 à moinsde 18 ans après la prise de 1 mg/kg ou 2 mg/kg de telmisartan sur unepériode de quatre semaines de traitement. Les objectifs pharmacocinéti­quesincluaient la détermination de l’état d’équilibre du telmisartan chez lesenfants et les adolescents, et l’étude des différences liées à l’âge.Bien que l’étude soit d’un effectif insuffisant pour une évaluationsig­nificative de la pharmacocinétique chez l’enfant de moins de 12 ans, lesrésultats sont généralement cohérents avec ceux obtenus chez les adultes etconfirment la non-linéarité du telmisartan, particulièrement pourla Cmax.

Genre

Des différences de concentrations plasmatiques ont été observées, lesvaleurs de la Cmax et de l'AUC étant augmentées approximativement d'un facteur3 et d'un facteur 2 respectivement chez la femme par rapport à l'homme.

Personnes âgées

La pharmacocinétique du telmisartan ne diffère pas entre la personne âgéeet celle de moins de 65 ans.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée etchez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, on a observé undoublement des concentrations plasmatiques. Toutefois, chez des insuffisantsrénaux traités par dialyse, on a observé une diminution des concentration­splasmatiques. Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques chezles insuffisants rénaux et ne peut pas être éliminé par dialyse. La demi-vied'élimination n'est pas modifiée chez les patients souffrant d'insuffisance­rénale.

Insuffisance hépatique

Des études de pharmacocinétique menées chez des insuffisants hépatiquesont montré une augmentation de la biodisponibilité absolue de près de 100 %.La demi-vie d'élimination n'est pas modifiée chez les patients souffrantd'in­suffisance hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études précliniques de sécurité, des doses produisant uneexposition comparable à celle observée dans la fourchette des doses utiliséesen clinique ont induit une diminution des paramètres érythrocytaires (nombred'éryt­hrocytes, hémoglobine et hématocrite), des modifications del'hémodynamique rénale (augmentation du taux d'urée sanguine et decréatinémie) et une augmentation de la kaliémie chez des animaux normotendus.Chez le chien, on a observé une dilatation et une atrophie des tubules rénaux.Chez le rat et le chien, on a en outre observé des lésions de la muqueusegastrique (érosions, ulcères ou inflammation). Ces effets indésirables, liésà l'activité pharmacologique, déjà observés dans les études précliniquesdes inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des autres antagonistes desrécepteurs de l'angiotensine II, ont été prévenus par un apport oral desolution de chlorure de sodium.

Dans les deux espèces, on a observé une augmentation de l'activité rénineplasmatique et une hypertrophie/hy­perplasie des cellules juxtaglomérula­iresrénales. Ces modifications, qui correspondent aussi à un effet de classe desinhibiteurs de l'enzyme de conversion et des autres antagonistes des récepteursde l'angiotensine II, ne semblent pas avoir d'incidence cliniquementsig­nificative.

Aucun effet tératogène n'a été clairement identifié, cependant à desdoses toxiques de telmisartan un effet sur le développement postnatal de ladescendance des animaux, tels qu’une diminution du poids des petits et unretard de l’ouverture des yeux, a été observé.

Aucun effet mutagène et aucun effet clastogène significatif n'ont été misen évidence lors des études in vitro et aucun effet cancérogène n'a étéobservé lors d'études menées chez le rat et la souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium, méglumine, povidone K25, lactose monohydraté,po­vidone, crospovidone, lactose anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 20, 21, 28, 28×1, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 compriméssous plaquettes Aluminium/Alu­minium.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 419 108 9 0 : 7 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 419 109 5 1 : 10 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 419 110 3 3 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 419 112 6 2 : 20 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 419 113 2 3 : 21 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 419 114 9 1 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 419 115 5 2 : 28×1 comprimés sous plaquettes unitaires(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 419 116 1 3 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 419 117 8 1 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 419 118 4 2 : 56 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 419 119 0 3 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 419 120 9 2 : 84 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 419 121 5 3 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 580 367 2 9 : 98 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 580 368 9 7 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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