TENORDATE, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TENORDATE, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Comprimé de nifédipine

Nifédipine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..20,00 mg

Granulé d'aténolol

Aténolol.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..50,00 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

Une gélule par jour. Plus rarement, si le contrôle tensionnel estinsuffisant, la posologie pourra être augmentée à 1 gélule deux foispar jour.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS être utilisé en cas :

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· d’asthme et bronchopneumo­pathies chronique obstructives, dans leursformes sévères,

· d’insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement,

· de syndromes coronaires aigus datant de moins de 1 mois (infarctus dumyocarde avec ou sans sus-décalage du segment ST et angor instable),

· de choc cardiogénique,

· de blocs auriculo-ventriculaires des seconds et troisième degré nonappareillés,

· de sténose aortique sévère (voir rubrique 4.4)

· d’angor de Prinzmétal (dans les formes pures et en monothérapie),

· de maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire),

· de bradycardie (< 45–50 battements par minute),

· de phénomène de Raynaud et troubles artériels périphériques, dansleurs formes sévères,

· de phéochromocytome non traité,

· d’hypotension,

· d’acidose métabolique

· d’altération sévère de la fonction rénale, DFG < 30 ml/min,

· d’insuffisance hépatique sévère,

· d’antécédent de réaction anaphylactique,

· de traitement par le diltiazem (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament est généralement déconseillé :

· en cas d'association au dantrolène (perfusion), à la ciclosporine, auvérapamil et au fingolimod (voir rubrique 4.5),

· pendant la grossesse ou l'allaitement (voir rubrique 4.6).

Précautions d'emploi

· Arrêt du traitement

Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chezles patients présentant une cardiopathie ischémique. La posologie doit êtrediminuée progressivement, c'est-à-dire idéalement sur une à deux semaines,en commençant en même temps, si nécessaire, le traitement substitutif, pouréviter une aggravation de l'angor.

Liées à l'aténolol

· Asthme et bronchopneumo­pathies chroniques obstructives

Les patients atteints de maladie broncho spastique ne doivent généralementpas recevoir de bêtabloquants en raison de la résistance accrue des voiesaériennes. L’aténolol est un bêtabloquant bêta-1 sélectif, mais cettesélectivité n’est pas absolue.

La posologie la plus faible possible de TENORDATE doit donc être utiliséeet la plus grande prudence s’impose.

Il est recommandé de faire pratiquer des épreuves fonctionnelles­respiratoires avant la mise en route du traitement.

En cas de crise le traitement par TENORDATE doit être interrompu et unbronchodilatateur peut être admnistré si nécessaire.

· Insuffisance cardiaque

TENORDATE ne doit pas être administré dans l'insuffisance cardiaque(l'ad­ministration progressive des doses n'étant pas possible).

· Bradycardie

TENORDATE réduira la fréquence cardiaque. Cet effet est toutefois contrépar les propriétés de la nifédipine.

Si la fréquence s'abaisse au-dessous de 50–55 pulsations par minute aurepos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, laposologie doit être diminuée. Cet effet est cependant contré par lespropriétés de la nifédipine contenue dans TENORDATE.

· Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants doiventêtre administrés avec prudence aux patients présentant un blocauriculo-ventriculaire du premier degré. Cet effet est cependant contré parles propriétés de la nifédipine contenue dans TENORDATE.

· Angor de Prinzmetal

Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chezles patients souffrant d'un angor de Prinzmetal. L'utilisation d'unbêta-bloquant cardiosélectif est possible, dans les formes mineures etassociées, à condition d'administrer conjointement un vasodilatateur.

· Troubles artériels périphériques

Chez les patients souffrant de troubles artériels périphériques (maladieou syndrome de Raynaud, artérites ou artériopathies chroniques oblitérantesdes membres inférieurs), les bêta-bloquants peuvent entraîner une aggravationde ces troubles. Dans ces situations, en dehors des cas sévères (voir rubrique4.3), il convient de privilégier un bêta-bloquant cardiosélectif et dotéd'un pouvoir agoniste partiel, que l'on administrera avec prudence.

· Phéochromocytome

L'utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de l'hypertension due auphéochromocytome traité nécessite une surveillance étroite de la pressionartérielle. Chez ces patients, TENORDATE doit être administré uniquementaprès blocage des récepteurs alpha.

· Sujet âgé

Chez le sujet âgé, le respect absolu des contre-indications est impératif.On veillera à initier le traitement par une posologie faible et à assurer unesurveillance étroite.

· Insuffisant rénal

En cas d'insuffisance rénale, (en dehors des situations sévères (voirrubrique 4.3)), il convient d'adapter la posologie à l'état de la fonctionrénale : en pratique, il suffit de surveiller le rythme cardiaque, de façon àdiminuer les doses s'il apparaît une bradycardie excessive (< 50–55battements/min au repos).

· Sujet diabétique

L’aténolol doit être utilisé avec prudence chez les diabétiques sujetsà des épisodes fréquents d’hypoglycémie.

Prévenir le malade et renforcer en début de traitement l'autosurveillan­ceglycémique. Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie peuvent êtremasqués, en particulier tachycardie, palpitations et sueurs.

· Psoriasis

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêta-bloquants,l'in­dication mérite d'être pesée.

· Réactions allergiques

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactiqu­esévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits decontraste iodés ou la floctafénine (voir rubrique 4.5) ou au cours detraitements désensibilisants, le traitement bêta-bloquant peut entraîner uneaggravation de la réaction et une résistance à son traitement parl'adrénaline aux posologies habituelles.

· Anesthésie générale

Il conviendra d’être prudent en cas d’utilisation d’anesthésiquesavec TENORDATE.

Les bêta-bloquants vont entraîner une atténuation de la tachycardieréflexe et une augmentation du risque d'hypotension. La poursuite du traitementpar bêta-bloquant diminue le risque d'arythmie, d'ischémie myocardique et depoussées hypertensives. L’anesthésiste doit être informé que le patientest traité par un bêtabloquant et le choix de l’anesthésique doit se portersur un agent ayant l’activité inotrope négative la plus faible possible.

Il est préférable d’éviter les anesthésiques responsables d’unedépression myocardique.

Si l'arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de 48 heuresest considérée comme suffisante pour permettre la réapparition de lasensibilité aux catécholamines.

Dans certains cas le traitement bêta-bloquant ne peut êtreinterrompu :

· chez les malades atteints d'insuffisance coronaire, il est souhaitable depoursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risque liéà l'arrêt brutal des bêta-bloquants ;

· en cas d'urgence ou d'impossibilité d'arrêt, le patient doit êtreprotégé d'une prédominance vagale par une prémédication suffisanted'a­tropine renouvelée selon les besoins. L'anesthésie devra faire appel à desproduits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertessanguines devront être compensées ;

· le risque anaphylactique devra être pris en compte.

· Thyrotoxicose

Les bêta-bloquants sont susceptibles d'en masquer les signescardiovas­culaires.

· Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Liées à la nifédipine

La prudence est recommandée chez les patients dans des conditionshémo­dynamiques précaires (hypovolémie, collapsus, dysfonctionne­mentsystolique sévère du ventricule gauche, choc cardiogénique).

La nifédipine n'affecte pas la conduction cardiaque. Cependant, parréférence aux autres antagonistes calciques, la prudence s'impose en cas dedysfonctionnement sinusal et d'anomalie de la conduction.

Du fait de son métabolisme hépatique, la nifédipine doit êtreadministrée avec précaution chez les sujets insuffisants hépatiques.

En cas de constipation sévère, il est conseillé d'administrer deslubrifiants pour éviter l'aggravation excessive de la constipation.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Liées à la nifédipine

+ Diltiazem

Augmentation importante des concentrations de nifédipine par diminution deson métabolisme hépatique par le diltiazem, avec risque d’hypotension­sévère.

+ Ciclosporine

Risque d'addition d'effets indésirables à type de gingivopathies.

Utiliser une autre dihydropyridine.

+ Dantrolène

Avec le dantrolène administré par perfusion : chez l'animal, des cas defibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors del'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV.

L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est doncpotentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l'association­nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptationéven­tuelle de la posologie de l’antagoniste du calcium pendant le traitementpar l’anticonvulsivant et après son arrêt.

+ Idélalisib

Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques,à type d’hypotension orthostatique, notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’antagoniste­calcique pendant le traitement par l’idélalisib et après son arrêt.

+ Cimétidine

Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à800 mg/j : augmentation de l'effet hypotenseur de la nifédipine par inhibitionde son métabolisme hépatique par la cimétidine. Surveillance clinique accrue: adapter la posologie de la nifédipine pendant le traitement par lacimétidine et après son arrêt.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques,le plus souvent à type d’hypotension notamment chez le sujet âgé.Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement parl’inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptationéven­tuelle de la posologie de l’antagoniste du calcium pendant le traitementpar la rifampicine et après son arrêt.

+ Bêtabloquants (sauf Esmolol)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs).Le bêtabloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexemise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro desdihydropyridines plus ou moins marqué et susceptibles de s'additionner auxeffets inotropes négatifs des bêtabloquants). La présence d'un traitementbêta­bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe miseen jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

Liées à l'aténolol

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le casnotamment des antiarythmiques de classe la, des bêtabloquants, de certainsantia­rythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, de ladigoxine, de la pilocarpine, des anticholinesté­rasiques … etc

+ Diltiazem

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sinoauriculaire et auriculoventri­culaire, et défaillancecar­diaque.

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECGétroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales. Les bêtabloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchentles mécanismes de compensation adrénergique. Surveillance clinique et ECGcontinu pendant les 24 heures suivant la première dose.

+ Vérapamil

Troubles de l’automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillancecar­diaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance cliniqueet ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début detraitement.

+ Amiodarone

Troubles de l’automatisme et de la conduction (suppression des mécanismessym­pathiques compensateurs). Surveillance clinique et ECG.

+ Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par lesbêtabloquants. L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durantl'inter­vention par les bêta-mimétiques.

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêtabloquant et, detoute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de cetraitement.

+ Antiarythmiques classe I (sauf Lidocaïne)

Troubles de la contractilité, de l’automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance cliniqueet ECG.

+ Antihypertenseurs centraux

Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal dutraitement par l'antihypertenseur central.

Eviter l'arrêt brutal par l'antihypertenseur central. Surveillancecli­nique.

+ Insuline, glinides, gliptines et sulfamides hypoglycémiants

Tous les bêtabloquants peuvent masquer certains symptômes del'hypoglycémie : palpitations et tachycardie.

Prévenir le patient et renforcer, surtout en début de traitement,l'au­tosurveillance glycémique.

+ Lidocaïne

Avec la lidocaïne utilisée par voie IV : augmentation des concentration­splasmatiques de lidocaïne avec possibilité d’effets indésirablesne­urologiques et cardiaques (diminution de la clairance hépatique de lalidocaïne). Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle desconcentrations plasmatiques de lidocaïne pendant l’association et aprèsl’arrêt du bêta-bloquant. Adaptation si besoin de la posologie de lalidocaïne.

+ Substances susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaires, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Propafénone

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants

Diminution de l'absorption de ces substances.

Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances(plus de 2 heures, si possible).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

+ Dihydropyridines

Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropesnéga­tifs).Le bêtabloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathiqueréflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Dipyridamole

Avec le dipyridamole par voie inejctable : majoration de l’effetantihy­pertenseur.

+ Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

Liées à la nifédipine et à l’aténolol

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Alphabloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique­majoré.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique (alfuzosine,a­limemazine, alizapride, amantadine, amitriptyline, amoxapine, apomorphine,a­ripiprazole, avanafil, baclofene, bromocriptine, chlorpromazine, clomipramine,clo­zapine, cyamemazine, dinitrate d'isosorbide, dosulepine, doxazosine,do­xepine, droperidol, entacapone, flupentixol, fluphenazine, haloperidol,i­mipramine, isosorbide, levodopa, levomepromazine, lisuride, loxapine,mapro­tiline, metopimazine, molsidomine, nicorandil, olanzapine, oxomemazine,pa­liperidone, penfluridol, pergolide, pimozide, pipamperone, pipotiazine,pi­ribedil, pramipexole, prazosine, promethazine, propericiazine, quetiapine,ra­sagiline, riociguat, risperidone, ropinirole, selegiline, sildenafil,si­lodosine, sulpiride, tadalafil, tamsulosine, terazosine, tiapride, tolcapone,tri­mipramine, trinitrine, vardenafil, vortioxétine, zuclopenthixol)

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation de TENORDATE doit être évitée par mesure de précaution aucours du premier trimestre de la grossesse et peut être envisageable sinécessaire aux second et troisième trimestres de la grossesse.

En cas de traitement jusqu’à l’accouchement, une surveillance attentivedu nouveau-né pendant les 3 à 5 premiers jours de vie est recommandée.

Aténolol

Les études chez l’animal ont montré une absence de tératogénicité etd’autres effets délétères pour le fœtus après usage d’aténolol àdoses thérapeutiques.

Chez l’Homme, aucun effet tératogène n’a été observé et aucunemalformation n’a été rapportée dans les études prospectives menées chezles bêtabloquants.

Chez le nouveau-né de mère traitée par l’aténolol l’actionbêtablo­quante peut persister plusieurs jours après la naissance, avec lessignes cliniques suivants : bradycardie, détresse respiratoire ouhypoglycémie, mais le plus souvent la persistance de l’effet n’estcliniquement pas visible. Cependant, une défaillance cardiaque nécessitant unehospitalisation en soins intensifs (voir rubrique 4.9) peut survenir parréduction des réactions cardiovasculaires de compensation. Dans ce cas, lessolutés de remplissage doivent être évités (risque d’OAP).

Nifédipine

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence le potentielrepro­toxique de la nifédipine mais l’analyse d’un nombre limité degrossesses exposées n’a révélé aucun effet malformatif particulier.

Au 2ème et 3ème trimestres de la grossesse, les données sont nombreuses etrassurantes.

L’utilisation de TENORDATE au cours de l’allaitement doit s’accompagnerd’une attention particulière.

Aténolol

Les concentrations en aténolol dans le lait maternel sont trois fois plusimportantes que dans le sang. Au cours de l’allaitement, seuls des faiblesniveaux d’aténolol ont été retrouvés chez l’enfant. Néanmoins,l’ap­parition de propriétés bêtabloquantes chez l’enfant ne peut êtreexclue.

Nifédipine

Le passage de la nifédipine dans le lait maternel est très faible.

Des anomalies réversibles de la réaction acrosomique des spermatozoïdes­pouvant entrainer une altération de la fécondation ont été rapportées chezquelques patients sous antagonistes calciques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il est peu probable que l’utilisation de Tenordate ait une influence surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois,il doit être pris en considération que des sensations vertigineuses ou de lafatigue peuvent survenir.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants, mentionnés par classe de systèmesd'organes, ont été rapportés avec les fréquences suivantes : très fréquent(≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (<1/10 000).

Fréquence rapportée pour le composant individuel aténolol

** Fréquence rapportée pour le composant individuel nifédipine

Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Toxicité

La toxicité de chacun des deux composants est potentialisée par l'autrecomposant.

La toxicité de la nifédipine varie d'un individu à l'autre. Le risqued'effets sévères en présence d'un surdosage simultané en bêtabloquant doittoutefois être souligné. L'aténolol a été associé à une légèreintoxication chez l'adulte à des doses de 300 à 350 mg et à uneintoxication modérée à sévère chez un enfant de 15 ans à la dose de500 mg.

Symptômes

Compte tenu des propriétés liées à la formulation à libérationpro­longée, les symptômes de l'intoxication par l'association de nifédipine etd'aténolol peuvent apparaître 12 à 18 heures après la prise et des effetssévères peuvent apparaître après plusieurs jours.

Les effets circulatoires sont les principaux risques liés aux affectionssuivantes : insuffisance cardiaque, y compris œdème pulmonaire et choc,bradyarythmie et tachyarythmie (y compris asystoles et fibrillationven­triculaire), troubles de la conduction cardiaque tels que dissociations AV etblocs AV, hypotension.

Effets neurologiques

Diminution de la conscience, convulsions, coma, céphalées, boufféesvasomo­trices avec hypothermie.

Des effets métaboliques et respiratoires ont été observés :

Bronchospasme, dyspnée avec œdème pulmonaire non cardiogénique, SDRA,acidose, hypokaliémie, hyperglycémie, hypocalcémie, altération de lafonction rénale, rhabdomyolyse, nausées et vomissements.

Traitement

Lavage gastrique pouvant également être justifié tardivement après laprise (agglutination des comprimés à libération prolongée : envisager unegastroscopie). Envisager l'administration de charbon activé. Administrer del'atropine avant le lavage gastrique afin de contrer les risques de stimulationvagale. Envisager le recours à une hémodialyse et une plasmaphérèse(ni­fédipine).

Surveiller l'état du patient, y compris son rythme cardiaque. Envisager lamise sous ventilation mécanique.

Corriger les troubles de l'équilibre acido-basique et les désordresélec­trolytiques.

Les bradyarythmies peuvent être traitées par l'atropine (des dosesrépétées peuvent être nécessaires). En cas de bradyarythmies plussévères, recourir sans tarder à une stimulation cardiaque.

En cas de défaillance circulatoire, surveiller les paramètreshémo­dynamiques pour guider le traitement et l'administration de liquides desubstitution. Un traitement vasoconstricteur par noradrénaline ouphényléphrine peut être instauré. En l'absence de réponse aux mesuresci-dessus, administrer du glucagon, éventuellement suivi d'un inhibiteur desphosphodies­térases (milrinone) ou de dobutamine. Une perfusiond'insuline-glucose peut aussi être utilisée. Une augmentation de la dose desmédicaments sympathomimétiques sera probablement nécessaire pour contrer leseffets β-bloquants :

· Le bronchospasme peut habituellement être inversé par desbronchodila­tateurs.

· Des mesures de réanimation prolongée, sur plusieurs heures, peuventêtre nécessaires.

· Les convulsions peuvent être traitées par benzodiazépines.

Traitement symptomatique.

En cas de décompensation cardiaque chez le nouveau-né de mère traitée parbêtabloquants :

· glucagon,

· hospitalisation en soins intensifs,

· isoprénaline et dobutamine : les posologies en général élevées et letraitement prolongé nécessitent une surveillance spécialisée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : BETA-BLOQUANTS SELECTIFS ET AUTRESANTIHYPER­TENSEURS, code ATC : C07FB03.

L'aténolol se caractérise par 3 propriétés pharmacologiques :

· · activité bêta-bloquante bêta 1 cardiosélective,

· · effet anti-arythmique,

· · absence de pouvoir agoniste partiel (ou d'activité sympathomiméti­queintrinsèqu­e).

La nifédipine inhibe à de très faibles concentrations la pénétration etla diffusion des ions calcium dans les cellules du muscle lisse.

Le calcium joue un rôle sur l'activation du couplage excitation-contraction.En inhibant le tonus artériel par ce mécanisme, la nifédipine entraîne unevasodilatation, en abaissant les résistances artériolaires et le niveau depression artérielle.

Cette vasodilatation s'accompagne :

· d'une augmentation du diamètre artériel,

· d'une préservation, voire d'une augmentation des flux sanguinspérip­hériques et des débits locorégionaux (rénal, cérébral),

· d'une augmentation de la compliance artérielle (distensibilité).

En administration chronique :

· il n'a pas été observé de variation nette du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, ni de prise de poids sous traitementprolongé ; ces éléments sont en faveur d'une absence de rétentionhydro­sodée,

· l'accélération de la fréquence cardiaque n'est pas observée,

· en administration aiguë la réduction de pression artérielle est liéeau niveau du taux plasmatique de nifédipine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Liées à l'aténolol

Biodisponibilité d'environ 50 %, avec une très faible variabilitéinter-individuelle.

La demi-vie d'élimination est de 9 heures mais l'activité antihypertensi­vecouvre le nycthémère.

Le volume de distribution est d'environ 75l/1,73 m2 et la clairance rénaleest de 100 ml/min/1,73 m2.

La molécule est hydrophile et pénètre peu dans le LCR.

L'aténolol est lié aux protéines de façon négligeable (< 10 %). Lafraction absorbée est excrétée pratiquement inchangée par le rein, ce quinécessite un ajustement posologique chez l'insuffisant rénal (rubrique4.4/Pré­cautions d'emploi et 4.2/Posologie).

L'aténolol traverse le placenta et se retrouve dans le sang du cordon(concen­trations supérieures de 50 % à celle du sang maternel).

L'aténolol passe dans le lait où on le retrouve à une concentration troisà cinq fois supérieure à la concentration maternelle.

Liées à la nifédipine

Dans sa forme L.P. la nifédipine se trouve sous forme microcristalline àvitesse de dissolution lente. Sa résorption est donc plus lente que celle de laforme à libération immédiate.

Après administration orale, la nifédipine est presque entièrementabsorbée (95 %). La concentration plasmatique est maximale 2 à 4 heuresaprès l'administration.

Un écrêtement du pic de la concentration et un ralentissement del'élimination par rapport à une forme à libération immédiate sont laconséquence de la réduction de vitesse de résorption. La demi-vie apparented'éli­mination de la forme LP varie de 6 à 11 h.

La biodisponibilité absolue de la nifédipine administrée par voie oraleest d'environ 50 % en raison d'un effet de premier passage hépatique. La prisesimultanée de nourriture conduit à ralentir mais non à diminuerl'absor­ption.

La fixation protéique est de 90 à 95 %.

Chez l'homme, la nifédipine est presque entièrement métabolisée au niveaudu foie en plusieurs métabolites inactifs.

80 à 90 % de la substance sont éliminés par le rein, plus de 90 % decette quantité se retrouvent dans les urines des 24 heures ; 15 % environsont éliminés par les fèces.

Il n'y a donc pas d'accumulation de la molécule dans l'organisme aprèsprise répétée de la forme LP.

La nifédipine n'est pas dialysable.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé :

· Noyau (cellulose microcristalline, amidon de maïs, lactose, polysorbate80, stéarate de magnésium).

· Pelliculage (hypromellose, macrogol 4000, dioxyde de titane, oxyde de ferrouge).

Granulé :

· carbonate de magnésium lourd, laurylsulfate de sodium, gélatine, amidonde maïs, stéarate de magnésium.

Composition de l'enveloppe de la gélule :

· corps (rosé) : gélatine, dioxyde de titane, érythrosine.

· tête (violette) : gélatine, dioxyde de titane, érythrosine,in­digotine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C, à l'abri de lalumière et de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 84, 90 ou 91 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASTRAZENECA

TOUR CARPE DIEM

31 PLACE DES COROLLES

92400 COURBEVOIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 329 995–6 ou 3400932999569: 28 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 371 499–3 ou 3400937149938 : 30 gélules sous plaquettesther­moformées (PVC/PVDC/Alu­minium)

· 371 500–1 ou 3400937150019 : 84 gélules sous plaquettesther­moformées (PVC/PVDC/Alu­minium)

· 371 501–8 ou 3400937150187 : 90 gélules sous plaquettesther­moformées (PVC/PVDC/Alu­minium)

· 371 502–4 ou 3400937150248 : 91 gélules sous plaquettesther­moformées (PVC/PVDC/Alu­minium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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