TENORETIC 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TENORETIC 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Aténolol.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............50,0 mg

Chlortalidone­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........12,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle en cas d'échec thérapeutique d'une monothérapiepar diurétique ou par bêta bloquant.

4.2. Posologie et mode d'administration

Un comprimé par jour, de préférence le matin.

Cependant dans les cas d'hypertension non contrôlée par cettethérapeutique, une posologie supérieure pourra être nécessaire.

En fonction du contexte clinique, le passage direct d’une monothérapie àl’association fixe peut-être envisagé pour des patients présentant unepression artérielle non contrôlée.

Si nécessaire, l’ajout d’un autre antihypertenseur tel qu’unvasodilatateur peut être administré.

Populations particulières :

Enfants et adolescents de moins de 18 ans :

Il n’y a pas d’expérience chez l’enfant et l’adolescent. Enconséquence, TENORETIC ne doit pas être utilisé chez les enfants etadolescents de moins de 18 ans.

Insuffisants rénaux :

En raison des propriétés de chlortalidone, l’efficacité de TENORETIC estréduite en cas d’insuffisance rénale. Cette association fixe ne doit pasêtre administrée aux patients ayant une insuffisance rénale sévère (voirrubrique 4.3).

Insuffisants hépatiques :

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­hépatique.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à l’aténolol ou la chlortalidone ou à l’un desexcipients.

Liées à l'aténolol

Ce médicament NE DOIT JAMAIS être utilisé dans les cas suivants :

· Asthme et broncho-pneumopathies chroniques obstructives, dans leurs formessévères,

· Insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement,

· Choc cardiogénique,

· Blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés nonappareillés,

· Angor de Prinzmetal (dans les formes pures et en l'absence d'autretraitement)

· Maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire),

· Bradycardie (< 45–50 contractions par minute),

· Phénomène de Raynaud et troubles artériels périphériques, dans leursformes sévères,

· Phéochromocytome non traité,

· Acidose métabolique,

· Hypotension,

· Antécédent de réaction anaphylactique.

Liées à la chlortalidone

Ce médicament NE DOIT JAMAIS être utilisé dans les cas suivants :

· Hypersensibilité aux sulfamides,

· Insuffisance rénale sévère,

· Encéphalopathie hépatique.

Ce médicament est généralement déconseillé en cas de grossesse et en casd'allaitement et en cas d'association au lithium, au vérapamil, au diltiazem,au fingolimod et à l’ozanimod (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Liées à l'aténolol

Liées à la chlortalidone

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentéspeuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administrationdu diurétique doit être immédiatement interrompue.

Précautions d'emploi

Liées à l'aténolol

Arrêt du traitement

Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chezles patients présentant une cardiopathie ischémique. La posologie doit êtrediminuée progressivement, c'est-à-dire idéalement sur une à deux semaines,en commençant en même temps, si nécessaire, le traitement substitutif, pouréviter une aggravation de l'angor.

Asthme et broncho-pneumopathies chroniques obstructives

Il est recommandé de faire pratiquer des épreuves fonctionnelles­respiratoires avant et après la mise en route du traitement. En cas d’asthmeet de bronchopneumopathie chronique obstructive, les patients ne doiventgénéralement pas recevoir de bêta-bloquants en raison d’une augmentation dela résistance des voies aériennes.

L’aténolol est un bêta-bloquant beta1-sélectif, cependant cettesélectivité n’est pas absolue. En conséquence, la posologie la plus faiblepossible devra être utilisée et la plus grande prudence doit être observée.En cas de crise, le traitement par TENORETIC doit être interrompu et unbronchodilatateur peut être administré si nécessaire.

Insuffisance cardiaque

Chez l'insuffisant cardiaque contrôlé par le traitement et en cas denécessité, l'aténolol sera administré à très faibles doses progressivemen­tcroissantes et sous surveillance médicale stricte.

Bêta-bloquants

Les effets systémiques des bêta-bloquants oraux peuvent êtrepotentialisés quand ils sont utilisés de façon concomitante avec desbêta-bloquants ophtalmiques.

Bradycardie

Si la fréquence s'abaisse au-dessous de 50–55 pulsations par minute aurepos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, laposologie doit être diminuée.

Ischémie

TENORETIC ne doit pas être arrêté brusquement chez les patients souffrantd’une maladie cardiaque de type ischémique.

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants doiventêtre administrés avec prudence aux patients présentant un blocauriculo-ventriculaire du premier degré.

Angor de Prinzmetal

Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chezles patients souffrant d'un angor de Prinzmetal. L'utilisation d'unbêta-bloquant bêta-1 cardiosélectif est possible dans les formes mineures etassociées, à condition d'administrer conjointement un vasodilatateur.

Troubles artériels périphériques

Chez les patients souffrant de troubles artériels périphériques (maladieou syndrome de Raynaud, artérites ou artériopathies chroniques oblitérantesdes membres inférieurs), les bêta-bloquants peuvent entraîner une aggravationde ces troubles. Dans ces situations, il convient de privilégier unbêta-bloquant cardiosélectif et doté d'un pouvoir agoniste partiel, que l'onadministrera avec prudence.

Phéochromocytome

L'utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de l'hypertension due auphéochromocytome traité nécessite une surveillance étroite de la pressionartérielle.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, le respect absolu des contre-indications est impératif.On veillera à initier le traitement par une posologie faible et à assurer unesurveillance étroite.

Insuffisant rénal

En cas d'insuffisance rénale, il convient d'adapter la posologie à l'étatde la fonction rénale: en fonction de la clairance de la créatinine, ou de lacréatininémie, ou encore en surveillant le rythme cardiaque, de façon àdiminuer les doses s'il apparaît une bradycardie excessive (< 50–55batt/min au repos).

Sujet diabétique

Prévenir le malade et renforcer en début de traitement l'autosurveillan­ceglycémique. Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie peuvent êtremasqués, en particulier tachycardie, palpitations et sueurs.

Psoriasis

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêta-bloquants,l'in­dication mérite d'être pesée.

Réactions allergiques

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactiqu­esévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits decontraste iodés ou la floctafénine (voir rubrique 4.5) ou au cours detraitements désensibilisants, le traitement bêta-bloquant peut entraîner uneaggravation de la réaction et une résistance à son traitement parl'adrénaline aux posologies habituelles.

Anesthésie générale

Les bêta-bloquants vont entraîner une atténuation de la tachycardieréflexe et une augmentation du risque d'hypotension. La poursuite du traitementpar bêta-bloquant diminue le risque d'arythmie, d'ischémie myocardique et depoussées hypertensives.

Il convient de prévenir l'anesthésiste que le patient est traité par unbêta-bloquant.

· Si l'arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de48 heures est considérée comme suffisante pour permettre la réapparition dela sensibilité aux catécholamines.

· Dans certains cas le traitement bêta-bloquant ne peut êtreinterrompu :

o chez les malades atteints d'insuffisance coronarienne, il est souhaitablede poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risquelié à l'arrêt brutal des bêta-bloquants;

o en cas d'urgence ou d'impossibilité d'arrêt, le patient doit êtreprotégé d'une prédominance vagale par une prémédication suffisanted'a­tropine renouvelée selon les besoins. L'anesthésie devra faire appel à desproduits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertessanguines devront être compensées;

o le risque anaphylactique devra être pris en compte.

Thyrotoxicose

Les bêta-bloquants sont susceptibles d'en masquer les signescardiovas­culaires.

Liées à la chlortalidone

· Equilibre hydroélectrolytique

Les électrolytes plasmatiques doivent être dosés à intervalles réguliersafin de détecter un éventuel déséquilibre notamment au niveau de lakaliémie et de la natrémie.

· Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effetprovoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de lanatrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier estdonc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations àrisque représentées par les sujets âgés, a fortiori dénutris, et lescirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).

· Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'unehypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populationsà risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/oupolymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, lesinsuffisants cardiaques. L'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque desdigitaliques et le risque de troubles du rythme.

Chez les patients présentant un espace QT long à l'ECG, d'originecongé­nitale ou médicamenteuse, l'hypokaliémie favorise la survenue detroubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes,poten­tiellement fatales, surtout en présence d'une bradycardie.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.

· Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souventtransitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapportavec une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitementavant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

· Glycémie

Il importe, chez le diabétique, de contrôler la glycémie notamment enprésence d'hypokaliémie. Le contrôle de la glycosurie sera effectué àintervalles réguliers lors de la poursuite du traitement. La chlortalidone peutentraîner une diminuation de la tolérance au glucose. Il est importantd’informer les patients diabétiques d’une éventuelle augmentation de leurglycémie.

· Uricémie

Des cas d’hyperuricémie peuvent survenir. En général, seule uneaugmentation mineure de l’acide urique est observée. Cependant, en casd’augmentation prolongée, le recours à un agent uricosurique pourra êtrenécessaire. Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès degoutte peut être augmentée : la posologie sera alors adaptée en fonction desconcentrations plasmatiques d'acide urique.

· Fonction hépatique

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou une maladiedégénérative du foie, des changements mineurs de l’équilibrehydro-électrolytique peuvent déclencher l’apparition d’un comahépatique.

· Fonction rénale et diurétique

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque lafonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure àdes valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte). Chez lepatient âgé, la valeur de la clairance de la créatinine doit êtreréajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe, selon la formule deCockroft*, par exemple :

(avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie enmicromole/l).

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquencechez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisancerénale préexistante.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à anglefermé. Les symptômes qui incluent une apparition soudaine de la diminution del’acuité visuelle ou des douleurs oculaires surviennent en général quelquesheures ou quelques semaines après l’initiation du traitement. Un glaucomeaigu à angle fermé non traité peut conduire à la perte définitive de lavision.

Le premier traitement consiste à arrêter aussi rapidement que possiblel’hydrochlo­rothiazide. Des mesures médicales ou chirurgicales doivent êtreenvisagées si la pression intraoculaire demeure non contrôlée. Les facteursde risque de développer un glaucome aigu à angle fermé pourraient inclure desantécédents d’allergie à la penicilline ou aux sulfonamides.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Liées à l'aténolol

+ Diltiazem et vérapamil

Troubles de l’automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculoventri­culaire et défaillancecar­diaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance cliniqueet ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début detraitement.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales. Les bêtabloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchentles mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant lapremière dose.

+ Ozanimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales. Les bêtabloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchentles mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant au moins 6 heures.

+ Amiodarone

Troubles de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismessym­pathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par lesbêta-bloquants. L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durantl'inter­vention par les bêta-mimétiques. En règle générale, ne pas arrêterle traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal.Informer l'anesthésiste de ce traitement.

+ Antihypertenseurs centraux

Augmentation importante de la pression artérielle en cas d’arrêt brutaldu traitement par l’antihypertenseur central. Eviter l’arrêt brutal dutraitement par l’antihypertenseur central. Surveillance clinique.

+ Propafénone

Troubles de la contractilité, de l’automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance attentiveclinique et ECG.

+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes del'hypoglycémie : palpitations et tachycardie. Prévenir le patient etrenforcer, surtout en début du traitement, l'autosurveillance glycémique.

+ Lidocaïne (avec la lidocaïne utilisée par voie IV)

Augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne avec possibilitéd’effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution de la clairancehépatique de la lidocaïne). Surveillance clinique, ECG et, éventuellemen­t,contrôle des concentrations plasmatiques de lidocaïne pendant l’associationet après l’arrêt du bêta-bloquant. Adaptation si besoin de la posologie dela lidocaïne.

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants

Diminution de l'absorption digestive du bêta-bloquant. Prendre les topiquesgastro-intestinaux et antiacides à distance du bêta-bloquant (plus de2 heures si possible).

+ Antiarythmiques classe I (sauf lidocaïne)

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance attentiveclinique et ECG.

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes del’hypoglycémie : palpitations et tachycardie. Prévenir le patient etrenforcer, surtout en début de traitement, l’autosurveillan­ceglycémique.

+ Dihydropyridines

Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs).Le bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexemise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Dipyridamole (avec le dipyridamole IV)

Majoration de l’effet antihypertenseur.

+ Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

Liées à la chlortalidone

+ Lithium

Augmentation de la lithémie avec signes de surdosage, comme lors d'unrégime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium). Sil’association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémie etadaptation de la posologie du lithium.

+ Acide acétylsalicylique

Pour des doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (> 1 gpar prise et/ou > 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ouantipyrétiques (> 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour).

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de lafiltration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse desprostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l’effetantihy­pertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en débutde traitement.

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l’augmentation de la posologie d’un traitementpar un antagoniste de l’angiotensine II en cas de déplétion hydrosodéepré­existante. Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétiquepréalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl’antagoniste de l'angiotensine II et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement,

· soit administrer des doses initiales réduites d’antagoniste del'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l’antagoniste de l'angiotensine II.

+ Autres hypokaliémiants (amphotéricine B (voie IV), gluco etminéralocor­ticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifsstimulants)

Risque majoré d'hypokaliémie. Surveillance de la kaliémie et si besoin,correction.

+ Carbamazepine

Risque d’hyponatrémie symptomatique. Surveillance clinique et biologique.Si possible, utiliser une autre classe de diurétiques.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Corrigerauparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique,élec­trolytique et électrocardio­graphique.

+ Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)

L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas lasurvenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et lediabétique, d'hyperkaliémie. Surveiller la kaliémie, éventuellement l'ECG,et, s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l’augmentation de la posologie d’un traitementpar un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodéepré­existante. Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétiquepréalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'IEC etréintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement,

· soit administrer des doses initiales réduites d’IEC et augmenterprogres­sivement la posologie.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'IEC.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale fonctionnelle aiguë, en particulier lors d’utilisationde doses importantes de produits de contraste iodés. Réhydratation avantadministration du produit iodé.

+ Calcium

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification desconcentrations sanguines de ciclosporine, même en l'absence de déplétionhydro­sodée. Egalement, risque d’hyperuricémie et de complications comme lagoutte.

+ Autres médicaments hyponatriémiants

Majoration du risque d’hyponatrémie.

Liées à l'association

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéhydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens).Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur. Hydrater le malade etsurveiller la fonction rénale en début de traitement.

Réduction de l’effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les anti-inflammatoires non stéroïdiens et rétentionhydrosodée avec les anti-inflammatoires non stréroïdiens pyrazolés).

+ Baclofène

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Médicaments donnant des torsades de pointes (astémizole, diphémanil,éryt­hromycine IV, halofantrine, pentamidine, sultopride, vincamine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliserune surveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Amifostine, antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Alphabloquants à visée urologique (sauf doxazosine) et antihypertense­ursalpha-bloquants

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique­sévère.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Doxazosine

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique­sévère.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La présence d'un diurétique thiazidique conditionne la non-utilisation decette association pendant la grossesse.

Liés à l'aténolol

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Enl'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substancesres­ponsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révéléestératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deuxespèces.

En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et lesrésultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquantsn'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persisteplusieurs jours après la naissance: si cette rémanence est le plus souventsans conséquence clinique, il peut néanmoins survenir une défaillancecar­diaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs (voir rubrique4.9), en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP); par ailleursbrady­cardie, détresse respiratoire, hypoglycémie ont été signalées.

En conséquence, les bêta-bloquants, dans les conditions normalesd'uti­lisation, peuvent être prescrits pendant la grossesse si besoin. En cas detraitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive du nouveau-né(fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie)est recommandée en milieu spécialisé.

Liés à la chlortalidone

En règle générale, l'administration de diurétiques thiazidiques etapparentés doit être évitée chez la femme enceinte et ne jamais êtreprescrit au cours des œdèmes physiologiques (et ne nécessitant donc pas detraitement) de la grossesse. Les diurétiques peuvent, en effet, entraîner uneischémie fœtoplacentaire, avec un risque d'hypotrophie fœtale.

Les diurétiques restent néanmoins un élément essentiel du traitement desœdèmes d'origine cardiaque, hépatique et rénale survenant chez la femmeenceinte.

Liés à l'aténolol

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.2).

Le risque de survenue d'hypoglycémie et de bradycardie n'a pas étéévalué : en conséquence et par précaution, l'allaitement est déconseillépendant la durée du traitement.

Liés à la chlortalidone

La chlortalidone passant dans le lait maternel, l'allaitement estdéconseillé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

Cependant, les conducteurs de véhicules, et les utilisateurs de machinesdoivent prendre en compte la survenue possible d’étourdissements et defatigue.

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques, les effets indésirables sont généralementat­tribuables aux actions pharmacologiques des composants de TENORETIC.

Les effets indésirables sont classés par système-organe et par fréquence,très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent(> 1/1000, < 1/100) rare (> 1/10000, < 1/1000), très rare(<1/10000), indéterminée (ne pouvant pas être estimée avec les donnéesdisponi­bles).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Rare : purpura, thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, aplasiemédullaire, anémie hémolytique (liées à la chlortalidone).

Affections psychiatriques :

Peu fréquent : troubles du sommeil (de la même nature que ceux observésavec d’autres bêta-bloquants).

Rare : troubles de l’humeur, cauchemars, confusion, psychoses ethallucinations.

Affections du système nerveux :

Rare : sensations vertigineuses, céphalées, paresthésie.

Affections oculaires :

Rare : sécheresse oculaire, troubles de la vision.

Indéterminée : épanchement choroïdien.

Affections cardiaques :

Fréquent : bradycardie.

Rare : insuffisance cardiaque, aggravation d’une insuffisance cardiaquepré-existante, ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire,in­tensification d’un bloc auriculo-ventriculaire.

Affections vasculaires :

Fréquent : refroidissements des extrémités.

Rare : hypotension orthostatique pouvant être associée à une syncope,aggravation d’une claudication intermittente existante, syndrome deRaynaud.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Rare : Bronchospasme chez les patients asthmatiques ou ayant desantécédents d’asthme.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : troubles gastro-intestinaux (incluant nausées, gastralgies etvomissements liées à la chlortalidone).

Rare : sécheresse buccale.

Inconnu : constipation.

Affections hépatobiliaires :

Rare : toxicité hépatique incluant cholestase intra-hépatique,pan­créatite (lié à la chlortalidone). En cas d’insuffisance hépatique,pos­sibilité de survenue d’encéphalopathie hépatique (voir rubrique4.3 et 4­.4).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : alopécie, éruptions psoriasiformes, exacerbation de psoriasis, etéruptions cutanées.

Indéterminée : réaction d’hypersensibilité essentiellemen­tdermatologiqu­e, chez les sujets prédisposés aux manifestations allergiques etasthmatiques, éruptions maculopapuleuses, possibilité d’aggravation d’unlupus érythémateux aigu disséminé préexistant.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Indéterminée : Syndrome de type lupus

Affections des organes de reproduction et du sein :

Rare : impuissance

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : asthénie.

Investigations :

Fréquent (lié à la chlortalidone) : hyperuricémie, hyponatrémie,hy­pokaliémie, diminution de la tolérance au glucose. Une hyponatrémie avechypovolémie à l’origine d’une déshydratation et d’une hypotensionor­thostatique. La perte concomitante d’ions chlore peut secondairemen­tentraîner une alcalose métabolique compensatrice : l’incidence etl’amplitude de cet effet sont faibles.

Très rare : hypercalcémie.

Peu fréquent : élévation du taux des transaminases.

Indéterminée : hypoglycémie.

Rare : L’apparition d’anticorps antinucléaires ne s’accompagnan­tqu’exception­nellement de manifestations cliniques à type de syndromelupique et cédant à l’arrêt du traitement. Une augmentation des anticorpsanti­nucléaires a été observée, cependant la pertinence clinique de cesdonnées n’a pas été démontrée. Syndrome lupique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Les manifestations les plus fréquentes d’un surdosage sont : bradycardie,hy­potension, insuffisance cardiaque aiguë et bronchospasme.

Conduite à tenir :

En cas de surdosage, le traitement doit consister en une surveillanceétroite et un traitement en unité de soins intensifs incluant le recours aulavage gastrique, charbon activé et laxatif afin d’empêcher l’absorptiondu médicament encore présent dans le tractus gastro-intestinal ;l’utilisation de plasma ou de substituts plasmatiques pour traiterl’hypo­tension et le choc.

L’hémodialyse ou l’hémoperfusion peuvent être envisagées.

Liés à l'aténolol

En cas de bradycardie ou de baisse tensionnelle excessive, on aura recours àl'administration par voie veineuse:

· d'atropine, 1 à 2 mg en bolus,

· de glucagon à la dose de 10 mg en bolus lent suivi si nécessaire d'uneperfusion de 1 à 10 mg par heure,

· puis, si nécessaire soit d'isoprénaline en injection lente à la dose de15 à 85 µg, l'injection sera éventuellement renouvelée, la quantitétotale à administrer ne devant pas dépasser 300 µg, ou soit de dobutamine2,5 à 10 µg/kg/min.

La dobutamine, de par ses effets inotropes positifs, peut être utiliséepour traiter l’hypotension et l’insuffisance cardiaque aiguë. En cas desurdosage important, il est probable que ces doses s’avèrent insuffisantespour renverser les effets cardiaques bêta-bloquants. La dose de dobutaminepourra donc être augmentée si nécessaire afin d’obtenir une réponsesuffisante en fonction de l’état clinique du patient.

Liés à la chlortalidone

La diurèse excessive sera contrebalancée par le maintien de l’équilibrehydro-électrolytique.

Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordreshydro­électrolytiqu­es (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement,pos­sibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes,vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'àl'anurie (par hypovolémie).

En cas de bronchospasme, l’utilisation de bronchodilatateurs estrecommandée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIHYPERTENSEUR / ASSOCIATION FIXE D'UNBETA-BLOQUANT ET UN SALIDIURETIQUE, code ATC : C07CB03 (C: systèmecardio-vasculaire)

Liées à l'aténolol

L'aténolol se caractérise par trois propriétés pharmacologiques:

· activité bêta-bloquante bêta-1 cardiosélective

· effet anti-arythmique

· absence de pouvoir agoniste partiel (ou d'activité sympathomiméti­queintrinsèqu­e).

Liées à la chlortalidone

La chlortalidone est un diurétique thiazidique qui agit en inhibant laréabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmentel'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré,l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèseet exerçant une action antihypertensive.

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures.Cette activité se maintient pendant 48 à 72 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Liés à l'aténolol

Biodisponibilité d'environ 50 % avec une très faible variabilitéinter-individuelle.

La demi-vie d'élimination est de 9 heures mais l'activité antihypertensi­vecouvre le nycthémère.

Le volume de distribution est d'environ 75 l/1,73 m2 et la clairancerénale est de 100 ml/min/1,73 m2.

La molécule est hydrophile et pénètre peu dans le LCR.

L'aténolol est lié aux protéines de façon négligeable (< 10 %). Lafraction absorbée est excrétée pratiquement inchangée par le rein, ce quinécessite un ajustement posologique chez l'insuffisant rénal (voirrubrique 4.4).

L'aténolol traverse le placenta et se retrouve dans le sang du cordon(concen­trations supérieures de 50% à celles du sang maternel).

L'aténolol passe dans le lait où on le retrouve à une concentration troisà cinq fois supérieure aux concentrations maternelles.

Liés à la chlortalidone

La biodisponibilité de la chlortalidone varie selon les sujets entre 50 et75 %.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 75 %. La demi-vie est compriseentre 25 et 50 heures. Il existe un passage dans le placenta et le laitmaternel.

La clairance rénale représente la moitié environ de la clairance totale.Le pourcentage de produit inchangé retrouvé dans les urines est de 65 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carbonate de magnésium lourd, amidon de maïs, gélatine, laurylsulfate desodium, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hydroxypropyl­méthylcellulo­se, glycérol, dioxyde detitane.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à l’abri de l’humidité.

A conserver à température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 84, 90, 91 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ATNAHS PHARMA NETHERLANDS B.V.

COPENHAGEN TOWERS

ØRESTADS BOULEVARD 108, 5.TV

DK-2300 KØBENHAVN S

DANEMARK

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 329 420 3 9: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 372 008 3 7: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 372 010 8 7: 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 372 011 4 8: 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 372 012 0 9: 91 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 561 873 3 1: 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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