TERALITHE LP 400 mg, comprimé sécable à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TERALITHE LP 400 mg, comprimé sécable à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Carbonate delithium....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........400,00 mg

Quantité correspondant en mEq delithium....­.............­.............­.............­.............­.............­.....10,8 mEq

Pour un comprimé.

1 mEq de lithium est contenu dans 37 mg de carbonate de lithium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Prévention des rechutes des troubles bipolaires et des étatsschizo-affectifs intermittents.

· Traitement curatif des états d'excitation maniaque ou hypomaniaque.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie doit être individualisée pour chaque malade selon lesconcentrations sanguines et la réponse clinique. Les doses nécessaires pourmaintenir une lithiémie active varient selon les individus. Il faut lastabiliser au plus faible taux efficace.

Concentration plasmatique minimale efficace recommandée (Cmin.) :

La lithiémie minimale efficace recommandée est de 0,5 à 0,8 mEq/l,quelle que soit la forme pharmaceutique administrée (forme à libérationimmédiate ou à libération prolongée).

Horaire de la concentration minimale efficace (Tmin.)

Cet horaire diffère selon la forme pharmaceutique administrée.

Avec TERALITHE LP 400 mg, comprimé (forme à libération prolongée), laconcentration plasmatique minimale efficace se situe le soir, c'est-à-dire24 heures après la dernière prise unique de la veille au soir, et juste avantla prise unique du soir (cette concentration minimale efficace se situe le matinavec la forme à libération immédiate).

Horaire du dosage et niveau de la lithiémie de contrôle

Avec la forme à libération prolongée TERALITHE LP 400 mg comprimé, lescontrôles de lithiémie effectués le soir déterminent la concentration­minimale efficace, qui doit être comprise entre 0,5 et 0,8 mEq/l; lescontrôles de lithémie effectués le matin déterminent la concentration­minimale intermédiaire, à mi-chemin entre 2 prises. Elle est située entre0,8 et 1,2 mEq/l.

En résumé :

TERALITHE LP 400 mg, comprimé est donné d'emblée ou en substitution à untraitement par la forme à libération immédiate (TERALITHE 250 mg,comprimé).

Avaler les comprimés sans les croquer ni les sucer.

A titre indicatif:

· la posologie initiale avec TERALITHE LP 400 mg comprimé est de 10 à20 mEq de lithium par jour, soit 1 à 2 comprimés en une prise. Lemédicament doit être pris au cours du repas du soir, vers 20 heures.

· la posologie ultérieure sera adaptée à partir des lithiémiesdéter­minées à J7, J14 et si nécessaire J21.

· un tableau de correspondances posologiques est présenté pour lasubstitution de traitement entre TERALITHE 250 mg, comprimé à libérationimmédiate et TERALITHE LP 400 mg, forme à libération prolongée.

*En fonction de la lithiémie obtenue avec TERALITHE 250 mg, comprimé(forme à libération immédiate).

Quelle que soit la forme pharmaceutique utilisée :

· En cas de taux sériques insuffisants, la dose est augmentée par palierd'un demi-comprimé.

· Une fois la lithiémie efficace atteinte, les dosages sanguins sonteffectués toutes les semaines pendant le premier mois, puis tous les moispendant le premier trimestre, puis tous les deux mois.

Population pédiatrique : L’utilisation de ce médicament estdéconseillée chez l’enfant.

Sujet âgé : Chez le sujet âgé, les posologies initiales et d'entretiendoivent être plus basses et augmentées plus progressivement.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Insuffisance rénale en cas d'impossibilité d'exercer une surveillancetrès stricte et très régulière de la lithiémie et de la créatinineplas­matique.

· Insuffisance cardiaque.

· Maladie d’Addison.

· Syndrome de Brugada ou antécédent familial de syndrome de Brugada.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cas d'insuffisance rénale préexistante, avant toute prescription deTERALITHE, l'évaluation du rapport bénéfice/risque fera l'objet d'uneconcertation entre le psychiatre et le néphrologue (voir rubrique 4.3).

En cas d'apparition d'une insuffisance rénale, le contrôle de la lithiémieet de la créatinine plasmatique avec calcul de la clairance de la créatininedevra être plus fréquent. En cas d'aggravation rapide et/ou d'une clairance dela créatinine ≤ 40 ml/min, l'arrêt du lithium doit être envisagé aprèsconcertation entre le psychiatre et le néphrologue.

Sont susceptibles d'entraîner un surdosage, en raison du risque deréabsorption tubulaire accrue (voir rubrique 4.9) :

· les régimes désodés et de façon générale toutes déplétionshydro­sodées,

· l'insuffisance rénale,

· l'association avec les médicaments pouvant augmenter la lithiémie (voirrubrique 4.5).

Tumeurs rénales : des cas de microkystes, oncocytomes et carcinomes rénauxdes tubes collecteurs ont été signalés chez des patients présentant uneinsuffisance rénale sévère ayant reçu du lithium pendant plus de 10 ans(voir rubrique 4.8).

La prise concomitante de ce médicament avec les antagonsites des récepteursde l’angiotensine II, les AINS, la carbamazépine, les diurétiques del’anse et thiazidiques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, lescorticoïdes est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Examens à pratiquer avant le traitement :

· Mesure de la fonction rénale (créatininémie et clairance de lacréatinine estimée par la formule de Cockroft et Gault) et de la calcémie etrecherche d'une protéinurie.

· A l'instauration du traitement on s'assurera que la femme en âge deprocréer n'est pas enceinte et on instaurera une méthode de contraceptionef­ficace avant la mise sous traitement (voir rubrique 4.6).

· Ionogramme sanguin, numération et formule sanguine.

· Examen cardiaque : le lithium entraîne des modifications derepolarisation surtout aux fortes doses ou en cas de surdosage. Il doit êtreutilisé avec précaution, et après avis spécialisé chez les sujets ayant destroubles du rythme paroxystiques ou chroniques. Le lithium est susceptibled’a­llonger l’intervalle QT. Ce traitement doit être évité chez lespatients présentant des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT(tels qu’allongement de l’intervalle QT, bradycardie, hypokaliémie).

· Thyroïde : dosage de l'hormone thyroïdienne et de la TSH plasmatique (encas d'hypothyroïdie, elle devra être corrigée avant le début dutraitement).

· Vérification de la glycémie à jeun : en cas de prise de poids un autrecontrôle devra être effectué en cours de traitement.

· EEG : risque de perturbation en cas d'atteinte du seuil épileptique oud'antécédents comitiaux.

Au cours du traitement :

· Réaliser des contrôles réguliers de la créatinémie et de lacalcémie.

· Surveiller régulièrement la fonction cardiaque (surveillance ECG).

· Surveiller régulièrement la fonction thyroïdienne (dosage dela TSH).

· Assurer le maintien du taux sérique du lithium comme indiqué pourchacune des 2 formes pharmaceutiques (voir rubrique 4.2).

· Informer le patient que l’apparition de polydipsie et/ou de polyurie,doit motiver une consultation. Dans ces cas, l’ionogramme et la fonctionrénale seront surveillés.

· Equilibre hydro-électrolytique

o Ne pas modifier les apports sodés.

o En cas de modification des apports sodés (troubles digestifs, restrictionsodée, syndrome fébrile, …) surveiller la lithiémie de manièrerapprochée.

o Une surveillance doit être réalisée pour s’assurer que la prised’aliments et de boissons est normale afin de maintenir l’équilibrehydro-électrolytique.

o Cela peut être particulièrement important en cas de temps chaud ou surle lieu de travail.

· Il est indispensable d'expliquer le principe du traitement au malade carl'équilibration de la lithiémie est impossible sans la régularité des priseset la rigueur des contrôles (voir rubrique 4.2).

Des informations claires sur les symptômes d’intoxication doivent êtredonnées au malade traité à long terme par le lithium. Dès le premier signede toxicité, le patient doit consulter un médecin et la lithiémie doit êtrecontrôlée.

· Eviter l'absorption de boissons alcoolisées.

· La prudence est recommandée chez les patients épileptiques ou traitéspar un médicament abaissant le seuil épileptogène (voir rubrique 4.8).

· En cas de céphalées persistantes et/ou de troubles visuels, un bilanophtalmo­logique avec fond d'œil s'impose à la recherche d'un œdèmepapillaire.

· Syndrome de Brugada

Le lithium peut masquer ou aggraver un syndrome de Brugada, une maladiehéréditaire du canal sodique cardiaque avec des modificationsé­lectrocardiograp­hiques caractéristiques (bloc de branche droit etaugmentation du segment ST au niveau des dérivations précordiales droites)pouvant entrainer un arrêt cardiaque ou une mort subite. Le lithium ne doit pasêtre administré aux patients ayant un syndrome de Brugada ou des antécédentsfa­miliaux de syndrome de Brugada (voir rubrique 4.3). Une prudence estrecommandée chez les patients ayant des antécédents familiaux d’arrêtcardiaque ou de mort subite.

Patients âgés

Les patients âgés sont particulièrement sensibles à la toxicité dulithium et peuvent présenter des effets indésirables à des concentration­shabituellement bien tolérées par des patients plus jeunes. La prudence estégalement recommandée car l’excrétion du lithium peut être diminuée chezles patients âgés (voir rubrique 4.2).

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez l’enfant.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II : azilsartan,can­desartan, cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan,tel­misartan, valsartan

Augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l’usage d’un antagoniste de l’angiotensine II est indispensable,sur­veillance stricte de la lithiémie et adaptation de la posologie.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (A.I.N.S.) et, par extrapolation,tous les A.I.N.S. incluant les inhibiteurs de la Cox-2, sauf les salicylés(voie générale)

Augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l’excrétion rénale du lithium).

Si l’association ne peut être évitée, surveiller étroitement lalithiémie et adapter la posologie du lithium pendant l’association et aprèsl’arrêt de l’AINS.

+ Carbamazépine

Risque de neurotoxicité se manifestant par des troubles cérébelleux,con­fusion, somnolence, ataxie. Ces troubles sont réversibles à l'arrêt dutraitement par le lithium.

+ Diurétiques de l’anse et diurétiques thiazidiques et apparentés

Augmentation de la lithiémie avec signes de surdosage en lithium, comme lorsd’un régime désodé (diminution de l’excrétion urinaire du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de lalithiémie et adaptation de la posologie du lithium.

+ Autres médicaments modifiant l’équilibre hydro-électrolytique tels queles corticostéroïdes

Augmentation de la lithiémie (diminution de l’excrétion urinaire dulithium). Si l’association ne peut être évitée, surveillance stricte de lalithiémie et adaptation de la posologie de lithium.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)

Augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l’usage d’un IEC est indispensable, surveillance stricte de lalithiémie et adaptation de la posologie du lithium.

+ Calcitonine

Risque de baisse de l’efficacité du lithium par augmentation de sonélimination rénale par la calcitonine. Surveillance clinique et biologiquerégu­lière, notamment en début d’association.

+ Mannitol, glycérol, acétazolamide

Diminution de la lithiémie avec risque de baisse de l’efficacitét­hérapeutique. Surveillance stricte de la lithiémie et adaptation éventuellede la posologie du lithium.

+ Théophylline

Diminution de la lithiémie avec risque de baisse de l’efficacitét­hérapeutique. Surveillance stricte de la lithiémie et adaptation éventuellede la posologie du lithium.

+ Topiramate (pour des doses de topiramate ³ 200 mg/j)

Augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques, avecsignes de surdosage en lithium.

Surveillance clinique et biologique. Adaptation de la posologie dulithium.

+ Bicarbonate de sodium, chlorure de sodium

Risque de baisse de l’efficacité du lithium par augmentation de sonélimination rénale par les sels de sodium. Eviter les surcharges sodées ettenir compte de la présence de sodium dans certains médicaments comme lesantiacides.

+ Neuroleptiques

Risque d’apparition de signes neuropsychiques évocateurs d’un syndromemalin des neuroleptiques pouvant être fatal ou d’une intoxication au lithium.Surve­illance clinique et biologique régulière, notamment en débutd’association.

+ Méthyldopa

Augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques, avecsignes de surdosage en lithium.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie du lithium.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine : Citalopram,da­poxétine, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique*.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd’association.

+ Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)

Augmentation de la lithémie avec signes de surdosage en lithium, comme lorsd’un régime désodé (diminution de l’excrétion urinaire du lithium).Surve­illance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de la posologiedu lithium.

+ Métronidazole

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques, avecsignes de surdosage en lithium. Surveillance stricte de la lithémie etadaptation éventuelle de la posologie du lithium.

+ Caféine

En cas d’arrêt brutal de la consommation de café ou de médicamentscon­tenant de la caféine, risque d’augmentation de la lithiémie.

+ Orlistat

Risque d'échec thérapeutique en cas de traitement par orlistat.

*Syndrome sérotoninergique :

Certains surdosages ou certains médicaments (lithium) peuvent donner lieu àun syndrome sérotoninergique justifiant l’arrêt immédiat du traitement.

Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellemen­tbrutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvantnécessiter l'hospitalisation voire entraîner le décès.

Ces symptômes peuvent être d'ordre :

· psychiques (agitation, confusion, hypomanie),

· moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité,hype­ractivité),

· végétatifs (hypo- ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie,su­eurs, éventuellemen­t coma)

· digestifs (diarrhée).

Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dansla prévention de l'apparition de ce syndrome.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Chez la femme en âge de procréer, à l’instauration du traitement, ons’assurera de l’absence de grossesse, de la mise en place d’unecontraception efficace et la patiente devra être informée du potentieltératogène du lithium. L’absence de grossesse sera vérifiéerégulière­ment.

Une augmentation du taux global des malformations a été observée chez desenfants exposés in utero au lithium. Les malformations observées sontprincipalement cardiaques dont la maladie d’Ebstein. En raison des limites desétudes et de leurs résultats parfois discordants, le risque global demalformations ne peut être quantifié précisément, mais serait de l’ordrede 3–4 fois celui observé dans la population générale qui estd'approxima­tivement 2–3 %.

Chez une patiente traitée au lithium souhaitant un enfant, il est conseilléde réaliser une consultation pré-conceptionnelle.

Si l’état maternel le permet, un arrêt de traitement doit être envisagéjusqu’à la 9ème semaine d’aménorrhée (fin de l’organogénèse­cardiaque). L’arrêt du lithium devra être progressif :

· dans le cas d’une grossesse planifiée, il est préférable de procéderà un arrêt du lithium sur une période d’au moins 3 mois.

· en cas de grossesse débutée sous traitement, il est préférable deprocéder à un arrêt du lithium sur une dizaine de jours. Compte tenu de lademi-vie du lithium, la dernière prise doit intervenir 5 jours avant le débutde l’organogenèse cardiaque, c’est à dire avant le 16ème jourpost-conceptionnel (4 semaines d’aménorrhée et 2 jours). Une exposition aucours des 2 premiers mois de grossesse nécessite la réalisation d’uneéchocardi­ographie à la recherche d’éventuelles malformations.

Si après avis du prescripteur, l’interruption du lithium risque decompromettre l’équilibre maternel, la poursuite du lithium est possible sousréserve d’une surveillance comprenant :

· Echocardiographie en cas d’exposition au cours des 2 premiers mois degrossesse, à la recherche d’éventuelles malformations

· Contrôle accru des lithiémies maternelles tout au long de la grossesseet en particulier au troisième trimestre

· Maintien des lithiémies efficaces les plus basses possibles.

· Surveillance d’une éventuelle déshydratation liée à desvomissements

· Surveillance du volume du liquide amniotique (cas d’hydramnios etdiabète fœtal insipide rapportés).

Dans le post-partum, il est souhaitable de réajuster rapidement la posologiemater­nelle, en fonction des posologies efficaces, antérieures à la grossesse,tout en surveillant la lithiémie.

Surveillance du nouveau-né :

Les lithiémies maternelles et néo-natales sont proches.

Les nouveau- nés peuvent montrer des signes de toxicité au lithium.

Des troubles néo-nataux réversibles ont été rapportés, notammentcardi­aques, rénaux, thyroïdiens et neurologiques (hypotonie, léthargie,dimi­nution des réflexes archaïques en particulier du réflexe de succion). Unesurveillance adaptée du nouveau-né sera mise en place. On peut s’aiderd’une lithiémie au sang du cordon.

L'allaitement est contre-indiqué en raison d'un passage du lithium dans lelait maternel et d'effets rapportés chez les nouveau-nés allaités (hypotonie,hy­pothermie, cyanose).

Des études chez des rats exposés au lithium ont montré une altération dela fertilité mâle (voir rubrique 5.3). Des études in vitro et des casrapportés chez l'homme traité par le lithium suggèrent un effet sur laqualité du sperme. Le lithium pourrait aussi avoir un impact sur la fertilitéhumaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs et les utilisateursde machines, sur les risques de sédation, léthargie, obnubilation, tremblementdes mains, états convulsifs et vertiges liés à la prise de cemédicament.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont habituellement réversibles avec une diminutionde la dose ou à l'arrêt du traitement.

Les signes les plus fréquents d'un risque de surdosage : nausées,tremble­ments, soif et troubles de l'équilibre. En cas d'apparition de cessignes, il est nécessaire de surveiller la lithiémie et d'adapter letraitement.

· Hyperleucocytose avec hyperneutrophilie et lymphocytopénie.

· Goitre isolé (euthyroïdie) ou associé à une hypothyroïdie (parfoishyper­thyroïdie).

· Hypercalcémie et/ou hyperparathyroïdie : cette dernière peut êtreliée à un adénome.

· Prise de poids.

· Hypermagnésémie.

· Tremblements, notamment tremblements des mains, sédation, léthargie,obnu­bilation, confusion, délire, nystagmus, vertiges, états convulsifs (voirrubriques 4.4 et 4.5), rarement syndrome sérotoninergique (en association),hy­pertension intracrânienne bénigne, troubles extrapyramidau­x,encéphalopat­hie, syndrome cérébelleux (habituellement réversible). Cessymptômes peuvent entraîner une chute.

Une neuropathie périphérique peut survenir lors de traitement prolongé etest habituellement réversible à l’arrêt du traitement.

· Arythmies cardiaques principalement bradycardie, bloc sino-auriculaire,mo­difications de l’ECG telles que anomalies du segment ST avec onde T aplatie,voire négative en dehors de tout surdosage et ne nécessitant pasl'interruption de la lithiothérapie et allongement de l’intervalle QT, blocauriculo-ventriculaire, parfois complet, notamment lors de surdosage,car­diomyopathie. Une dégénérescence myofibrillaire cardiaque avec infiltratinter­stitiel lymphocytaire a été décrite.

· Nausées, vomissements, diarrhée, dysgueusie.

· Acnés ou éruptions acnéiformes, aggravations ou déclenchements depsoriasis ou d'éruptions psoriasiformes, alopécie, réaction lichénoïdemédi­camenteuse.

· Irritation oculaire (réversible dans la plupart des cas) ; gonflement dudisque optique avec augmentation de la pression intracrânienne (œdèmepapillaire) pouvant entraîner des troubles de la vue (généralementré­versibles) ; exophtalmie (pas toujours associée avec des troublesthyroïdi­ens).

· Hypotonie musculaire, rhabdomyolyse.

· Soif et polyurie (voir rubrique 4.4).

· Possibilité de diabète insipide néphrogénique et de syndromenéphrotique (voir rubrique 4.4).

· Insuffisance rénale par néphropathie tubulo-interstitielle chroniquelors de traitements prolongés pouvant évoluer vers une atteinte rénaleirréversible et conduire à l’insuffisance rénale terminale malgrél’arrêt du lithium.

· Fréquence indéterminée : microkystes, oncocytome et carcinome rénaldes tubes collecteurs (lors d’une thérapie à long terme) (voirrubrique 4.4).

· Œdème périphérique.

· Urticaire et angiooedème liés à la présence de certainsexcipients.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les signes les plus courants en cas de surdosage sont les suivants :encéphalopathie, syndrome cérébelleux avec des symptômes tels que faiblessemuscu­laire, manque de coordination, somnolence, vertiges, ataxie, nystagmus,trem­blements, troubles de la vigilance, hyperréflexie, convulsions, coma,troubles digestifs, modifications électrocardio­graphiques : arythmie, blocauriculo-ventriculaire, allongement de l’intervalle QT.

Une déshydratation, avec troubles électrolytiques et insuffisance rénalepeut être observée, notamment au décours des surdosages massifs.

En cas de surdosage, l’hospitalisation est nécessaire. Un traitementd’ap­point, incluant la correction du déséquilibre hydro-électrolytique,doit être mis en place, si nécessaire.

Les diurétiques ne doivent pas être utilisés (voir rubrique 4.5).

Dans certains cas de surdosage avec insuffisance rénale ou d’intoxicationgrave (par exemple avec coma), le recours à l’épuration extrarénale pourraêtre nécessaire.

Compte tenu de la pharmacocinétique du produit, une surveillance prolongéeest recommandée, ainsi l’hémodialyse doit être continuée jusqu’à cequ’il n’y ait plus de lithium dans le sang ou dans le dialysat. Leslithiémies doivent être surveillées pour prendre en compte une possibleremontée des concentrations sériques de lithium dû à son accumulationin­tracellulaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antipsychotique. Lithium, code ATC :N05AN01

(N : Système nerveux central).

Normothymique ou régulateur de l'humeur.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les ions lithium sont rapidement absorbés au niveau du tractusgastro-intestinal.

L'équilibre est atteint entre le 5ème et le 8ème jour.

Avec TERALITHE LP 400 mg un écrêtement du pic de concentration plasmatiquemaximal est observé. Une concentration plasmatique d’environ 0,35 mmol/l estatteinte entre 2,5 et 6 heures après l'administrati­on orale.

En prise unique la biodisponibilité de la forme à libération prolongéeest diminuée de 20 à 30 % par rapport à celle de la forme à libérationimmé­diate.

En prises réitérées, à l'état d'équilibre, la biodisponibilité desdeux formes est équivalente.

Le lithium présente un volume de distribution peu élevé (0,8 l/kg enmoyenne).

Le lithium passe dans le placenta et dans le lait maternel.

La demi-vie plasmatique est d'environ 24 heures.

La voie prédominante d'excrétion est le rein (90 %).

La clairance totale représente environ 20% du débit de filtrationglo­mérulaire.

La clairance rénale du lithium est constante pour un individu donné, demême que le rapport lithium salivaire/lithium plasmatique. La compétitionentre les ions lithium et sodium lors de la réabsorption au niveau du tubuleproximal explique que de grandes variations dans l'élimination du sodiumperturbent la lithiémie (voir rubrique 4.3).

Le lithium est hémodialysable.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l'animal, le lithium possède un potentiel tératogène (malformation­scardio-vasculaires).

Sa prescription chez la femme en âge de procréer doit obéir à des règlesde sécurité (voir rubrique 4.6).

Des études publiées chez le rat mâle ont montré une diminution de laspermatogénèse, une altération de la fertilité, et des effets indésirablessur les organes reproducteurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hypromellose (base Synchron EM*), hypromellose (base Synchron KF),acide stéarique, stéarate de magnésium, silice colloïdaleanhydre.

*La base Synchron EM est un polymère à base d'hypromellose de faibleviscosité après mise en solution.

La base Synchron KF est un polymère à base d'hypromellose de forteviscosité après mise en solution.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 337 151 8 2 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC).

· 34009 337 273 6 9 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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