TERLIPRESSINE ALTAN 1 mg/8,5 mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TERLIPRESSINE ALTAN 1 mg/8,5 mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate de terlipressine (équivalent à 0,85 mg de terlipressine)­.............­.............­.............­........... 1 mg

Pour une ampoule de 8,5 mL

1 mL de solution injectable contient 0,12 mg d'acétate de terlipressine,é­quivalent à 0,1 mg de terlipressine.

Excipient à effet notoire :

Chaque ampoule contient 1,33 mmol (30,6 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution claire, incolore, avec un pH compris entre 3,0 et 4,5 et d’uneosmolarité comprise entre 290 et 360 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement des hémorragies digestives par rupture des varicesœsopha­giennes.

· Traitement d'urgence du syndrome hépatorénal de type 1, défini selon lecritère de l’ICA (International Club of Ascites).

4.2. Posologie et mode d'administration

Dans les hémorragies digestives par rupture de varices œsogastriques

La dose recommandée est d’un bolus intraveineux de TERLIPRESSINE ALTAN1 mg/8,5 mL, solution injectable toutes les 4 heures ; en fonction du poidscorporel du patient, il est possible d’ajuster la dose de la manièreindiquée ci-dessous :

· poids inférieur à 50 kg : 1 mg (1 ampoule de 8,5 mL)

· poids compris entre 50 et 70 kg : 1,5 mg (1,5 ampoule de 8,5 mL)

· poids supérieur à 70 kg : 2 mg (2 ampoules de 8,5 mL).

Le traitement doit être maintenu pendant 24 heures consécutives,jus­qu’au contrôle de l’hémorragie et pendant une durée maximale de48 heures. Après la première injection, les doses suivantes peuventéventu­ellement être ramenées à 1 mg (1 ampoule) par voie intraveineusetoutes les 4 heures en cas de survenue d’effets indésirables.

La valeur approximative de la dose journalière maximale de TERLIPRESSINEALTAN 1 mg/8,5 mL, solution injectable est de 120 microgrammes par kg depoids corporel.

L'injection intraveineuse doit être administrée sur une période d'uneminute.

La terlipressine est administrée pour le traitement d'urgence dessaignements par rupture des varices œsophagiennes en attente de la mise enroute du traitement endoscopique. Puis, l'administration de terlipressine pourle traitement des varices œsophagiennes est habituellement un traitementadjuvant à l'hémostase endoscopique.

Syndrome hépatorénal :

Il est recommandé de commencer le traitement avec 1 mg (1 ampoule) deterlipressine toutes les 6 heures pendant 3 jours au moins. Si, après3 jours de traitement, la diminution de la créatininémie est inférieure à30 % de la valeur initiale, il convient d’envisager de doubler la dose, soit2 mg (2 ampoules) toutes les 6 heures.

L’administration de la terlipressine doit être arrêtée en l’absence deréponse au traitement (définie comme une diminution de la créatininémie­inférieure à 30 % de la valeur initiale au 7ème jour) ou chez les patientsprésentant une réponse complète (valeurs de la créatininémie inférieuresà 1,5 mg/dL pendant deux jours consécutifs au moins).

Chez les patients présentant une réponse incomplète (diminution de lacréatininémie de 30 % au moins par rapport à la valeur initiale, mais sansatteinte d’une valeur inférieure à 1,5 mg/dL au 7ème jour), le traitementpar la terlipressine peut être maintenu pendant 14 jours au maximum.

En cas de récidive d’un syndrome hépatorénal après une réponsecomplète, le traitement par la terlipressine peut être repris conformément aucritère médical.

Dans la plupart des études cliniques soutenant l’utilisation de laterlipressine pour le traitement du syndrome hépatorénal, de l’albuminehumaine a été administrée concomitamment à la posologie de 1 g/kg de poidscorporel le premier jour, puis à celle de 20–40 g/jour.

La durée usuelle de traitement du syndrome hépatorénal est de 7 jours etla durée maximale recommandée de 14 jours.

Patients âgés

TERLIPRESSINE ALTAN 1 mg/8,5 mL, solution injectable doit être utiliséavec prudence chez les patients de plus de 70 ans (voir rubrique 4.4) atteintsde troubles cardio-vasculaires évolutifs ou ayant des antécédents de telstroubles.

Population pédiatrique

Il convient d’être particulièrement prudent en cas de traitementd’enfants en raison de l’expérience limitée dans cette population (voirrubrique 4.4).

Insuffisance rénale

TERLIPRESSINE ALTAN 1 mg/8,5 mL, solution injectable doit être utiliséavec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique(voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour éviter toute nécrose locale secondaire à la diffusion du produit dansla peau, l’injection doit être strictement intraveineuse.

La terlipressine doit être utilisée avec prudence chez les patientsatteints d’hypertension artérielle, de troubles du rythme, d’insuffisance­vasculaire cérébrale, coronarienne ou périphérique, d’insuffisance­cardiaque, d’insuffisance rénale chronique, d’asthme ou d’insuffisance­respiratoire et chez les patients âgés de plus de 70 ans. La terlipressineest contre-indiquée en cas de choc septique avec débit cardiaque bas.L’adminis­tration de la terlipressine doit se faire sous contrôle d’unspécialiste, dans des services équipés pour la surveillance régulière de lafonction cardio-vasculaire, des paramètres hématologiques et des électrolytessan­guins.

Enfants et patients âgés : une attention particulière doit être apportéelors du traitement des enfants et des patients âgés en raison del’expérience limitée dans ces populations.

Il n’y a pas de données disponibles concernant la posologie recommandéedans ces populations particulières de patients.

En cas de traitement d’un syndrome hépatorénal (SHR), les autres causesd’insuf­fisance rénale aiguë doivent avoir été éliminées etl’insuffisance rénale ne doit pas répondre à une réhydratation adéquateou à l’arrêt d’un éventuel traitement diurétique.

Les patients atteints d’un syndrome hépatorénal (SHR) traité avec laterlipressine sont exposés à un plus grand risque d’accidentscardio-vasculaires, tels qu’une ischémie myocardique, une arythmie, uneischémie intestinale ou une surcharge circulatoire (voir rubrique 4.8). Ilconvient donc d’être particulièrement prudent en utilisant la terlipressinechez les patients ayant des antécédents de cardiopathie ou d’ischémieintes­tinale. Les patients traités avec la terlipressine pour un SHR doiventêtre étroitement surveillés afin de détecter les signes précoces desurvenue d’une ischémie ou d’une insuffisance cardiaque, de troubles durythme ou d’une ischémie intestinale.

De plus, comme la plupart des patients atteints de SHR recevrontconco­mitamment de l’albumine, les patients doivent également êtreétroitement surveillés afin de détecter les éventuels tout premiers signesde surcharge circulatoire.

Plusieurs cas d’allongement de l’intervalle QT et de troubles du rythmeventricu­laire, y compris de “torsade de pointe”, ont été décrits au coursdes essais cliniques et après la commercialisation (voir rubrique 4.8).

Dans la plupart des cas, les patients avaient des facteurs prédisposants :allongement préexistant de l’intervalle QT, troubles électrolytiqu­es(hypokaliémi­e, hypomagnésémie) ou prise de médicaments exerçant un effetconcomitant sur l’allongement de QT. Une extrême prudence est doncnécessaire lors de l’utilisation de la terlipressine chez des patients ayantdes antécédents d’allongement de l’intervalle QT, de troublesélectro­lytiques, de traitements concomitants susceptibles d’allongerl’in­tervalle QT, tels que les antiarythmiques de classe IA et III,l’érythro­mycine, certains anti-histaminiques et antidépresseurs tricycliquesou des médicaments susceptibles d’induire une hypokaliémie ou unehypomagnésémie (par ex. certains diurétiques) (voir rubrique 4.5).

En post-commercialisation, il a été rapporté plusieurs cas d’ischémieet de nécrose cutanée sans rapport avec le site d’injection (voir rubrique4.8). Les patients présentant une hypertension veineuse périphérique ou uneobésité pathologique ont davantage tendance à avoir cette réaction. Uneextrême prudence est donc nécessaire lors de l’administration deterlipressine à ces patients.

La terlipressine ne doit être utilisée qu'avec prudence et sous unesurveillance stricte pendant la grossesse (voir section 4.6)

Ce médicament contient 30,6 mg de sodium par ampoule de 8,5 mL, ce quiéquivaut à 1,53 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'effet hypotenseur des β-bloquants non-sélectifs sur la veine porte estaugmenté avec la terlipressine.

La diminution de la fréquence cardiaque et du débit cardiaque peut êtreimputée à une inhibition réflexogène de l’activité cardiaque via le nerfvague, due à la pression sanguine élevée. L’administration concomitante demédicaments exerçant un effet bradycardisant connu (par ex. propofol,sufen­tanil) peut induire une bradycardie aiguë.

La terlipressine peut déclencher des arythmies ventriculaires, dont des «torsades de pointes » (voir rubriques 4.4 et 4.8). Une extrême prudence estdonc nécessaire en cas d’utilisation de la terlipressine chez des patientsrecevant concomitamment un médicament susceptible d’allonger l’intervalleQT, comme les antiarythmiques de classe IA et III, l’érythromycine, certainsanti-histaminiques et antidépresseurs tricycliques ou les médicamentssus­ceptibles d’entraîner une hypokaliémie ou une hypomagnésémie (par ex.,certains diurétiques).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée disponible sur la fertilité.

L'utilisation de la terlipressine n'est pas recommandée pendant lagrossesse, car il a été montré qu'elle pouvait provoquer des contractionsu­térines et une pression intra-utérine accrue au début de la grossesse etdiminuer le flux sanguin utérin. TERLIPRESSINE ALTAN 1 mg/8,5 mL, solutioninjectable peut avoir des effets nocifs sur la grossesse et le fœtus.

Un avortement spontané et une malformation ont été rapportés chez deslapins après un traitement par la terlipressine (voir rubrique 5.3).

La terlipressine ne doit, par conséquent, être utilisée qu'en cas denécessité vitale, au cas par cas, en particulier lors du premier trimestre,lorsque les saignements ne peuvent être contrôlés par traitementendos­copique.

Les informations sur l'excrétion éventuelle de la terlipressine dans lelait maternel humain sont insuffisantes. TERLIPRESSINE ALTAN 1 mg/8,5 mL,s­olution injectable ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables se base sur les fréquencessui­vantes :

· Très fréquent (≥ 1/10).

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10).

· Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100).

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000).

Très rare (< 1/10 000).

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essaiscliniques (fréquence 1–10 %) sont la pâleur, l’hypertension artérielle,les douleurs abdominales, les nausées, la diarrhée et les céphalées et sontdus aux effets vasoconstricteurs du médicament.

L’effet antidiurétique de ce médicament peut entraîner une hyponatrémieen l’absence de contrôle de l’équilibre hydrique.

Au cours des essais cliniques, des patients atteints de SHR traités avec laterlipressine ont été exposés à un plus grand risque d’accidentscardio-vasculaires : ischémie myocardique, troubles du rythme, ischémieintestinale ou surcharge circulatoire (voir rubrique 4.4).

Au cours des essais cliniques et après la commercialisation, plusieurs casd’allongement de l’intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire,dont des « torsades de pointes », ont été rapportés (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Après la commercialisation, plusieurs cas d’ischémie et de nécrosecutanée, sans rapport avec le site d’injection, ont été rapportés (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La dose recommandée ne doit pas être dépassée, car le risque d’effetsindési­rables circulatoires graves est dose-dépendant.

Une poussée hypertensive sévère, surtout chez les patients atteintsd’une hypertension artérielle connue, pourra être contrôlée avec unvasodilatateur de type alpha-bloquant, par ex. 150 microgrammes de clonidineintra­veineuse.

Le traitement de toute bradycardie nécessitant une prise en charge se ferapar l’administration d’atropine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Vasopressine et analogues, Code ATC :H01BA04.

Après l’injection, la terlipressine a un effet initial caractéristiqu­e,puis elle est convertie en lysine-vasopressine par clivage enzymatique desrésidus de glycine.

Les doses de 1 et 2 mg de terlipressine sont jugées efficaces pour fairebaisser la pression portale en provoquant une vasoconstriction prolongée dansle temps. La diminution de la pression portale et du débit sanguin dans laveine azygos, qui fait communiquer les deux veines caves, s’installepro­gressivement. L’effet de la dose la plus basse commence à disparaître aubout de trois heures, alors que les données hémodynamiques montrent que ladose de 2 mg est plus efficace que celle de 1 mg, car son effet est plusfiable au cours des 4 heures qui suivent son administration.

L’effet thérapeutique de la terlipressine vis-à-vis du syndromehépato-rénal semble passer par une vasoconstriction splanchnique qui augmentele volume plasmatique circulant et la perfusion rénale chez ces patients.

Les effets spécifiques de la terlipressine sont évalués de la façonsuivante :

La terlipressine augmente la tonicité des cellules musculaires lissesvasculaires et extravasculaires. L'augmentation de la résistance vasculairearté­rielle conduit à la diminution de l'hypervolémie splanchnique. Ladiminution de l'apport en sang artériel conduit à la diminution de la pressiondans la circulation portale. Les muscles intestinaux se contractentpa­rallèlement, ce qui augmente la motilité intestinale. La paroi musculaire del'œsophage se contracte également, ce qui conduit à la fermeture des varicesinduites artificiellement.

La terlipressine présente un effet antidiurétique équivalent à seulement3 % de la vasopressine native. L'activité résiduelle n'a aucune signification­clinique. La circulation sanguine rénale ne subit aucun effet significatif encondition normovolémique. La circulation sanguine rénale est toutefois accrueen cas d'hypovolémie.

La terlipressine induit un effet hémodynamique lent qui dure 2 à4 heures. La pression systolique et la pression diastolique augmententmodé­rément. Une augmentation plus significative de la pression sanguine aété observée chez les patients souffrant d'hypertension rénale et desclérose générale des vaisseaux sanguins.

Aucune des études concernées n'a mis en évidence d'effet cardiotoxique dela terlipressine même avec le dosage maximal. Il est possible d'observer deseffets sur le cœur, comme la bradycardie, l'arythmie, l'insuffisance­coronarienne, en raison de l'action réflexe ou de l'effet constrictifvas­culaire direct de la terlipressine.

La terlipressine provoque une diminution significative du flux sanguin dumyomètre et de l'endomètre.

L'effet vasoconstricteur de la terlipressine provoque une diminutionsig­nificative de la circulation sanguine de la peau. Toutes les études ontdémontré une pâleur évidente du visage et du corps.

En conclusion, les propriétés pharmacologiques principales de laterlipressine sont ses effets hémodynamiques et ses effets sur les muscleslisses. L'effet de centralisation en cas d'hypovolémie est un effet secondairerecherché chez les patients souffrant de saignements par rupture des varices del'œsophage.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le profil pharmacocinétique intraveineux peut être décrit par un modèleà deux compartiments. La demi-vie d’élimination est de 40 minutes environ,la clairance métabolique de 9 (mL/kg) x min et le volume de distributionap­proximatif de 0,5 L/kg.

Les concentrations estimées de lysine-vasopressine apparaissent initialementdans le plasma 30 minutes après l’administration du médicament, pouratteindre un pic entre 60 et 120 minutes.

En raison d’une réactivité croisée de 100 %, il n’existe pas deméthode radio-immunologique permettant de différencier la terlipressine de lalysine-vasopressine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicitéet de génotoxicité en administration unique ou répétée n'ont pas révéléde risque particulier pour l'homme. À des doses adaptées à l'homme, les seulseffets observés chez les animaux sont ceux attribués à l'activitéphar­macologique de la terlipressine.

Les effets indésirables observés lors d'études sur les animaux pouvantavoir une signification éventuelle lors de l'utilisation clinique sont lessuivants :

En raison de son effet pharmacologique sur les muscles lisses, laterlipressine peut induire un avortement lors du premier trimestre degrossesse.

Une étude embryo-fœtale chez le rat n'a démontré aucun effet indésirablede la terlipressine. Chez les lapins, des avortements ont été rapportés,pro­bablement liés à la toxicité maternelle, et des anomalies del'ossification ont été observées chez un petit nombre de fœtus et un casisolé de palatoschisis est apparu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium

Acide acétique glacial

Acétate de sodium trihydraté

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

· Solutions alcalines

· Solutions contenant des sucres réducteurs

6.3. Durée de conservation

18 mois

Après 1ère ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (2°C et 8°C). À conserver dansl’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

TERLIPRESSINE ALTAN 1 mg/8,5 mL, solution injectable se présente sousforme d’ampoules en verre de type I de 10 mL contenant 8,5 mL de solutionavec 1 mg d’acétate de terlipressine.

Ce médicament est conditionné en boîte de 5 ampoules avec 8,5 mL desolution.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Uniquement pour injection intraveineuse.

Utiliser le médicament immédiatement après ouverture.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALTAN PHARMA LIMITED

THE LENNOX BUILDING

50 SOUTH RICHMOND STREET

DUBLIN 2 D02 FK02

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 758 1 3 : 8,5 mL en ampoule (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situationd'urgence selon l'article R.5121–96 du code de la santé publique.

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