Résumé des caractéristiques - TERLIPRESSINE REDDY PHARMA 1 mg/8,5 mL, solution injectable
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
TERLIPRESSINE REDDY PHARMA 1 mg/8,5 mL, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acétate de terlipressine (équivalent à 0,85 mg deterlipressine)..................................................1 mg
Pour une ampoule de 8,5 ml.
1 ml de solution injectable contient 0,12 mg d'acétate de terlipressine,équivalent à 0,1 mg de terlipressine.
Excipient à effet notoire : chaque ampoule contient 1,33 mmol (30,6 mg) desodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
Liquide clair incolore.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des hémorragies digestives par rupture des varicesœsophagiennes, en l'attente d'un traitement endoscopique.
Traitement d'urgence du syndrome hépatorénal de type 1, défini par lecritère de l’ICA (International Club of Ascites).
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes :
Dans les hémorragies digestives par rupture de varices œso-gastriques
La dose recommandée est d’un bolus intraveineux de TERLIPRESSINE REDDYPHARMA 1 mg/ 8,5 mL, solution injectable toutes les 4 heures ; en fonction dupoids corporel du patient, il est possible d’ajuster la dose de la manièreindiquée ci-dessous :
· poids inférieur à 50 kg : 1 mg (1 ampoule de 8,5 mL)
· poids compris entre 50 et 70 kg : 1,5 mg (1,5 ampoule de 8,5 mL)
· poids supérieur à 70 kg : 2 mg (2 ampoules de 8,5 mL).
Le traitement doit être maintenu pendant 24 heures consécutives,jusqu’au contrôle de l’hémorragie et pendant une durée maximale de48 heures. Après la première injection, les doses suivantes peuventéventuellement être ramenées à 1 mg (1 ampoule) par voie intraveineusetoutes les 4 heures en cas de survenue d’effets indésirables.
Dans le syndrome rénal de type 1
Il est recommandé de commencer le traitement avec 1 mg (1 ampoule) deterlipressine toutes les 6 heures pendant 3 jours au moins. Si, après3 jours de traitement, la diminution de la créatininémie est inférieure à30% de la valeur initiale, il convient d’envisager de doubler la dose, soit2 mg (2 ampoules) toutes les six heures.
L’administration de la terlipressine doit être arrêtée en l’absence deréponse au traitement (définie comme une diminution de la créatininémieinférieure à 30% de la valeur initiale au 7e jour) ou chez les patientsprésentant une réponse complète (valeurs de la créatininémie inférieuresà 1,5 mg/dL pendant deux jours consécutifs au moins).
Chez les patients présentant une réponse incomplète (diminution de lacréatininémie de 30% au moins par rapport à la valeur initiale, mais sansatteinte d’une valeur inférieure à 1,5 mg/dL au 7e jour), le traitement parla terlipressine peut être maintenu pendant 14 jours au maximum.
En cas de récidive d’un syndrome rénal de type 1 après une réponsecomplète, le traitement par la terlipressine peut être repris conformément aucritère médical.
Dans la plupart des études cliniques soutenant l’utilisation de laterlipressine pour le traitement du syndrome hépato-rénal, de l’albuminehumaine a été administrée concomitamment à la posologie de 1 g/kg de poidscorporel le premier jour, puis à celle de 20–40 g/jour.
La durée usuelle de traitement du syndrome rénal de type 1 est de 7 jourset la durée maximale recommandée de 14 jours.
Patients âgés
TERLIPRESSINE REDDY PHARMA 1 mg/8,5 mL, solution injectable doit êtreutilisé avec prudence chez les patients de plus de 70 ans (voir rubrique 4.4)atteints de troubles cardio-vasculaires évolutifs ou ayant des antécédents detels troubles.
Population pédiatrique
Il convient d’être particulièrement prudent en cas de traitementd’enfants en raison de l’expérience limitée dans cette population (voirrubrique 4.4).
Insuffisance rénale
TERLIPRESSINE REDDY PHARMA 1 mg/8,5 mL, solution injectable doit êtreutilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénalechronique (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuffisance hépatique.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à la terlipressine ou aux excipients listés enrubrique 6.1.
· Grossesse (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pour éviter toute nécrose locale secondaire à la diffusion du produit dansla peau, l’injection doit être strictement intraveineuse.
La terlipressine doit être utilisée avec prudence chez les patientsatteints d’hypertension artérielle, de troubles du rythme, d’insuffisancevasculaire cérébrale, coronarienne ou périphérique, d’insuffisancecardiaque, d’insuffisance rénale chronique, d’asthme ou d’insuffisancerespiratoire et chez les patients âgés de plus de 70 ans. La terlipressineest contre-indiquée en cas de choc septique avec débit cardiaque bas.L’administration de la terlipressine doit se faire sous contrôle d’unspécialiste, dans des services équipés pour la surveillance régulière de lafonction cardio-vasculaire, des paramètres hématologiques et des électrolytessanguins.
Enfants et patients âgés : une attention particulière doit être apportéelors du traitement des enfants et des patients âgés en raison del’expérience limitée dans ces populations.
Il n’y a pas de données disponibles concernant la posologie recommandéedans ces populations particulières de patients.
En cas de traitement d’un syndrome hépato-rénal (SHR), les autres causesd’insuffisance rénale aiguë doivent avoir été éliminées etl’insuffisance rénale ne doit pas répondre à une réhydratation adéquateou à l’arrêt d’un éventuel traitement diurétique.
Accidents cardio-vasculaires
Les patients atteints d’un syndrome hépato-rénal (SGR) traité avec laterlipressine sont exposés à un plus grand risque d’accidentscardio-vasculaires, tels qu’une ischémie myocardique, une arythmie, uneischémie intestinale ou une surcharge circulatoire (voir rubrique 4.8). Ilconvient donc d’être particulièrement prudent en utilisant la terlipressinechez les patients ayant des antécédents de cardiopathie ou d’ischémieintestinale. Les patients traités avec la terlipressine pour un SHR doiventêtre étroitement surveillés afin de détecter les signes précoces desurvenue d’une ischémie ou d’une insuffisance cardiaque, de troubles durythme ou d’une ischémie intestinale.
De plus, comme la plupart des patients atteints de SHR recevrontconcomitamment de l’albumine, les patients doivent également êtreétroitement surveillés afin de détecter les éventuels tout premiers signesde surcharge circulatoire.
Torsades de pointe
Plusieurs cas d’allongement de l’intervalle QT et de troubles du rythmeventriculaire, y compris de “torsades de pointe”, ont été décrits aucours des essais cliniques et après la commercialisation (voirrubrique 4.8).
Dans la plupart des cas, les patients avaient des facteurs prédisposants :allongement préexistant de l’intervalle QT, troubles électrolytiques(hypokaliémie, hypomagnésémie) ou prise de médicaments exerçant un effetconcomitant sur l’allongement de QT. Une extrême prudence est doncnécessaire lors de l’utilisation de la terlipressine chez des patients ayantdes antécédents d’allongement de l’intervalle QT, de troublesélectrolytiques, de traitements concomitants susceptibles d’allongerl’intervalle QT, tels que les antiarythmiques de classe IA et III,l’érythromycine, certains anti-histaminiques et antidépresseurs tricycliquesou des médicaments susceptibles d’induire une hypokaliémie ou unehypomagnésémie (par ex. certains diurétiques) (voir rubrique 4.5).
Nécrose cutanée
En post-commercialisation, il a été rapporté plusieurs cas d’ischémieet de nécrose cutanée sans rapport avec le site d’injection (voir rubrique4.8). Les patients présentant une hypertension veineuse périphérique ou uneobésité pathologique ont davantage tendance à avoir cette réaction. Uneextrême prudence est donc nécessaire lors de l’administration deterlipressine à ces patients.
Ce médicament contient 1,33 mmol (30,6 mg) de sodium par ampoule de8,5 mL, ce qui équivaut à 1,5 % de l’apport alimentaire quotidien maximalrecommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
L'effet hypotenseur des bêta-bloquants non-sélectifs sur la veine porte estaugmenté avec la terlipressine.
La diminution de la fréquence cardiaque et du débit cardiaque peut êtreimputée à une inhibition réflexogène de l’activité cardiaque via le nerfvague, due à la pression sanguine élevée. L’administration concomitante demédicaments exerçant un effet bradycardisant connu (par ex. propofol,sufentanil) peut induire une bradycardie aiguë.
La terlipressine peut déclencher des arythmies ventriculaires, dont des «torsades de pointe » (voir rubriques 4.4 et 4.8). Une extrême prudence estdonc nécessaire en cas d’utilisation de la terlipressine chez des patientsrecevant concomitamment un médicament susceptible d’allonger l’intervalleQT, comme les antiarythmiques de classe IA et III, l’érythromycine, certainsanti-histaminiques et antidépresseurs tricycliques ou les médicamentssusceptibles d’entraîner une hypokaliémie ou une hypomagnésémie (par ex.,certains diurétiques).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseL’utilisation de TERLIPRESSINE REDDY PHARMA est contre-indiquée au coursde la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Il a été montré que TERLIPRESSINE REDDY PHARMA provoque des contractionsutérines et augmente la pression intra-utérine à un stade précoce de lagrossesse et peut diminuer le débit sanguin utérin. TERLIPRESSINE REDDY PHARMApeut avoir des effets nocifs sur la grossesse et le fœtus.
L’avortement spontané et des malformations ont été démontrés chez lelapin après traitement par la terlipressine.
AllaitementOn ne sait pas si la terlipressine est excrétée dans le lait maternelhumain.
TERLIPRESSINE REDDY PHARMA 1 mg/8,5 mL, solution injectable ne doit pasêtre utilisé chez la femme qui allaite.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Aucune étude n'a été faite concernant les effets sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquenceindéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essaiscliniques (fréquence 1–10%) sont la pâleur, l’hypertension artérielle,les douleurs abdominales, les nausées, la diarrhée et les céphalées : ilssont dus aux effets vasoconstricteurs du médicament.
L’effet antidiurétique de ce médicament peut entraîner une hyponatrémieen l’absence de contrôle de l’équilibre hydrique.
| Classification MedDRA Système Organes Classe (SCO) | Fréquent | Peu fréquent | Rare | Fréquence indéterminée |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Hyponatrémie en l’absence de surveillance des apports liquidiens | |||
| Affections du système nerveux | Céphalées | |||
| Affections cardiaques | Bradycardie | Fibrillation auriculaire Extrasystoles ventriculaires Tachycardie Douleurs thoraciques Infarctus du myocarde Surcharge liquidienne avec œdème pulmonaire | Torsade de pointe Insuffisance cardiaque | |
| Affections vasculaires | Vasoconstriction périphérique Ischémie périphérique Pâleur du visage Hypertension | Ischémie intestinale Cyanose périphérique Bouffées de chaleur | ||
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Détresse respiratoire Insuffisance respiratoire | Dyspnée | ||
| Affections gastro-intestinales | Crampes abdominales transitoires Diarrhées transitoires | Nausées transitoires Vomissements transitoires | ||
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Nécrose de la peau | |||
| Affections des organes de reproduction et du sein | Hypertonie utérine Ischémie utérine | |||
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Nécrose au site d’injection |
Au cours des essais cliniques, des patients atteints de SHR traités avec laterlipressine ont été exposés à un plus grand risque d’accidentscardio-vasculaires : ischémie myocardique, troubles du rythme, ischémieintestinale ou surcharge circulatoire (voir rubrique 4.4).
Au cours des essais cliniques et après la commercialisation, plusieurs casd’allongement de l’intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire,dont des « torsades de pointe », ont été rapportés (voir rubriques4.4 et 4.5).
Après la commercialisation, plusieurs cas d’ischémie et de nécrosecutanée, sans rapport avec le site d’injection, ont été rapportés (voirrubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
La dose recommandée ne doit pas être dépassée car le risque d’effetsindésirables circulatoires graves est dose-dépendant.
Une poussée hypertensive sévère, surtout chez les patients atteintsd’une hypertension artérielle connue, pourra être contrôlée avec unvasodilatateur de type alpha-bloquant, par ex. 150 microgrammes de clonidineintraveineuse.
Le traitement de toute bradycardie nécessitant une prise en charge se ferapar l’administration d’atropine.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Vasopressine et analogues, Code ATC :H01BA04.
Après l’injection, la terlipressine a un effet initial caractéristique,puis elle est convertie en lysine-vasopressine par clivage enzymatique desrésidus de glycine.
Les doses de 1 et 2 mg de terlipressine sont jugées efficaces pour fairebaisser la pression portale en provoquant une vasoconstriction prolongée dansle temps. La diminution de la pression portale et du débit sanguin dans laveine azygos, qui fait communiquer les deux veines caves, s’installeprogressivement. L’effet de la dose la plus basse commence à disparaître aubout de trois heures, alors que les données hémodynamiques montrent que ladose de 2 mg est plus efficace que celle de 1 mg car son effet est plus fiableau cours des 4 heures qui suivent son administration.
L’effet thérapeutique de la terlipressine vis-à-vis du syndromehépato-rénal semble passer par une vasoconstriction splanchnique qui augmentele volume plasmatique circulant et la perfusion rénale chez ces patients.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le profil pharmacocinétique intraveineux peut être décrit par un modèleà deux compartiments. La demi-vie d’élimination est de 40 minutes environ,la clairance métabolique de 9 (mL/kg) x min et le volume de distributionapproximatif de 0,5 L/kg.
Les concentrations estimées de lysine-vasopressine apparaissent initialementdans le plasma 30 minutes après l’administration du médicament, pouratteindre un pic entre 60 et 120 minutes.
En raison d’une réactivité croisée de 100%, il n’existe pas deméthode radio-immunologique permettant de différencier la terlipressine de lalysine-vasopressine.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études de la toxicité aiguë ont mis en évidence une DL50 de laterlipressine de 100–150 mg/kg chez la souris et le rat pour la voieintraveineuse. La terlipressine injectée par voie intraveineuse chez des ratset des chiens à des doses supérieures à 2 × 0,2 et 2 × 0,8 mg/kg/jourpendant 4 semaines a entraîné des anomalies imputables aux effetspharmacologiques du médicament, en particulier à son effet vasoconstricteur.Une réversibilité a été observée 4 semaines après l’arrêt dutraitement, exception faite d’une augmentation de l’urée sanguine qui n’aété que partiellement réversible chez les rats mâles au cours de laquatrième semaine de la période d’observation.
Une série de quatre études de courte durée a démontré que laterlipressine n’a pas d’activité mutagène. Aucune étude du potentielcarcinogène n’a été réalisée.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Chlorure de sodium, acide acétique glacial, acétate de sodium trihydratéet eau pour préparations injectables.
6.2. Incompatibilités
· solutions alcalines,
· solutions contenant des sucres réducteurs, type solutions glucosées.
6.3. Durée de conservation
18 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Ampoule de 10 ml (verre type I) contenant 8,5 ml de solution de 1 mgd’acétate de terlipressine.
Boîte de 5 ampoules.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Uniquement pour voie intraveineuse.
Utiliser le médicament immédiatement après ouverture.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
REDDY PHARMA SAS
9 AVENUE EDOUARD BELIN
92500 RUEIL-MALMAISON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 550 432 9 4 : 8,5 ml en ampoule (verre). Boîte de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situationd'urgence selon l'article R.5121–96 du code de la santé publique.
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