TERLIPRESSINE SUN 1 mg/8,5 mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

Résumé des caractéristiques - TERLIPRESSINE SUN 1 mg/8,5 mL, solution injectable

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TERLIPRESSINE SUN 1 mg/8,5 mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une ampoule contient 1 mg d’acétate de terlipressine dans 8,5 mL desolution injectable, équivalent à 0,85 mg de terlipressine.

Chaque ml contient 0,12 mg d'acétate de terlipressine, équivalent à0,1 mg de terlipressine.

Excipient à effet notoire : Sodium. Chaque ampoule contient 1,142 mmol(26,272 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable

Solution injectable claire et incolore avec un pH compris entre 3,7 et 4,2,et d’une osmolalité comprise entre 290 et 360 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La terlipressine est indiquée dans le traitement des saignements par rupturedes varices oesophagiennes.

4.2. Posologie et mode d'administration

La terlipressine est administrée pour le traitement d'urgence dessaignements par rupture des varices œsophagiennes en attente de la mise enroute du traitement endoscopique. Puis, l'administration de terlipressine pourle traitement des varices œsophagiennes est habituellement un traitementadjuvant à l'hémostase endoscopique.

Adultes

La dose initiale recommandée est de 1 à 2 mg d’acétate deterlipressine# (équivalent à 8,5 à 17 mL de solution injectable),administrée par voie intraveineuse.

Selon le poids corporel du patient, la dose peut être adaptée de la façonsuivante:

· Poids inférieur à 50 kg: 1 mg d’acétate de terlipressine(8,5 mL).

· Poids compris entre 50 kg et 70 kg: 1,5 mg d’acétate deterlipressine (12,75 mL).

· Poids supérieur à 70 kg: 2 mg d’acétate de terlipressine(17 mL).

Après la première injection, la dose peut être diminuée à 1 mgd’acétate de terlipressine toutes les 4 à 6 heures.

La valeur approximative de la dose journalière maximale de TERLIPRESSINE SUNest de 120 microgrammes d’acétate de terlipressine par kg de poidscorporelle.

Le traitement ne doit pas dépasser 2 à 3 jours et être adapté àl'évolution de la maladie.

# 1 à 2 mg d’acétate de terlipressine équivalent à 0,85 à 1,7 mgde terlipressine.

Personnes âgées

TERLIPRESSINE SUN doit être utilisé avec précaution chez les patients deplus de 70 ans (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

En raison de l’insuffisance de données de tolérance et d'efficacité,l'utilisation de TERLIPRESSINE SUN n'est pas recommandée chez les enfants etles adolescents (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

TERLIPRESSINE SUN doit être utilisé avec précaution chez les patientssouffrant d'insuffisance rénale chronique (voir la rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients souffrantd'insuffisance hépatique.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

TERLIPRESSINE SUN doit être utilisé avec précaution et sous surveillancestricte des patients dans les cas suivants:

· choc d'origine septique ;

· asthme, insuffisances respiratoires ;

· hypertension artérielle non contrôlée ;

· maladies vasculaires cérébrales ou périphériques ;

· arythmies cardiaques ;

· syndrome coronarien aigu, insuffisances coronariennes ou antécédentd'infarctus du myocarde ;

· insuffisance rénale chronique ;

· chez les patients de plus de 70 ans, l'expérience étant limitée dansce groupe ;

· grossesse (voir rubrique 4.6).

De plus, les patients hypovolémiques ont souvent une vasoconstriction accrueet des réactions cardiaques atypiques.

En raison du faible effet antidiurétique de la terlipressine (seulement 3 %de l'effet antidiurétique de la vasopressine native), il est nécessaire deporter une attention toute particulière aux patients souffrant déjà detroubles du métabolisme électrolytique et de surveiller une éventuellehyponatrémie ou hypokaliémie.

En principe, l'utilisation de ce médicament doit être soumise à lasurveillance d'un spécialiste dans des unités permettant de surveillerrégulièrement le fonctionnement cardiovasculaire, les valeurs sanguinesrelatives à l'hématologie et aux électrolytes.

Dans des situations d'urgence qui nécessitent un traitement immédiat dupatient avant de l'envoyer à l'hôpital, les symptômes d'hypovolémie doiventêtre particulièrement bien évalués.

La terlipressine est sans effet sur les hémorragies artérielles.

Afin d'éviter les nécroses locales au niveau du site d'injection, cemédicament doit être administré par voie intraveineuse.

Nécrose de la peau

Après la commercialisation plusieurs cas d'ischémie et de nécrosescutanées sans relation avec le site d'injection (voir rubrique 4.8) ont étérapportés. Les patients souffrant d'hypertension veineuse périphérique oud'obésité morbide semblent être plus enclins à cette réaction. Parconséquent, une attention toute particulière doit être portée lors del'administration de terlipressine chez ces patients.

Torsade de pointes

Lors d'essais cliniques et d'après des données cliniques obtenues aprèsl'autorisation de mise sur le marché, plusieurs cas d'allongement del'intervalle QT et d'arythmies ventriculaires y compris des « torsades depointes » ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Dans la plupart des cas,les patients présentaient des facteurs de prédisposition comme par exemple unallongement basal de l'intervalle QT, des anomalies des électrolytes(hypokaliémie, hypomagnésémie) ou prenaient des médicaments à effetconcomitant sur l'allongement de l'intervalle QT. Par conséquent, une attentiontoute particulière doit être portée lors de l'utilisation de la terlipressinechez les patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT oud'anomalies des électrolytes, ou prenant des médicaments concomitants quipeuvent prolonger l'intervalle QT, comme par exemple les antiarythmiques declasses IA et III, l'érythromycine, certains antihistaminiques et certainsantidépresseurs tricycliques ou des médicaments pouvant provoquer unehypokaliémie ou une hypomagnésémie (exemple certains diurétiques) (voirrubrique 4.5).

Une attention toute particulière est de rigueur dans la prise en charge decette pathologie chez l'enfant, l'adolescent et le sujet âgé, du fait d'uneexpérience limitée et du manque de données relatif aux posologies àrecommander dans ces populations particulières.

Ce médicament contient 15,7 mmol (soit 361 mg) de sodium par dosemaximale. A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apportalimentaire en sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La terlipressine augmente l'effet hypotenseur des bêtabloquants nonsélectifs dans la veine porte. La réduction du rythme et du débit cardiaquesprovoquée par le traitement peut être attribuée à l'inhibition del'activité réflexogène du cœur à travers le nerf vagal en raison del'augmentation de la pression artérielle. Un traitement concomitant avec desmédicaments connus pour induire la bradycardie (exemple / propofol, sufentanil)peut provoquer une bradycardie grave. La terlipressine peut provoquer des arythmies ventriculaires y compris des«torsades de pointes » (voir rubriques 4.4 et 4.8). Par conséquent, uneattention toute particulière doit être portée lors de l'utilisation de laterlipressine chez les patients prenant un traitement concomitant pouvantprolonger l'intervalle QT, comme par exemple les antiarythmiques de classes IAet III, l'érythromycine, certaines antihistaminiques et certainsantidépresseurs tricycliques ou des médicaments pouvant provoquer unehypokalémie ou une hypomagnésémie (ex. certains diurétiques).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation de la terlipressine n'est pas recommandée pendant la grossessecar il a été montré qu'elle pouvait provoquer des contractions utérines etune pression intra-utérine accrue au début de la grossesse et diminuer le fluxsanguin utérin. La terlipressine peut avoir des effets nocifs sur la grossesseet le fœtus. Un avortement spontané et une malformation ont été rapportéschez des lapins après un traitement par la terlipressine (voirrubrique 5.3).

La terlipressine ne doit, par conséquent, être utilisée qu'en cas denécessité vitale, au cas par cas, en particulier lors du premier trimestre,lorsque les saignements ne peuvent être contrôlés par traitementendoscopique.

Allaitement

Le passage de la terlipressine dans le lait humain n'est pas connu.L'excrétion de terlipressine dans le lait n'a pas été étudiée chez lesanimaux. Le risque encouru par l'enfant allaité ne peut être exclu. Ladécision de continuer/d'arrêter l'allaitement de l'enfant ou decontinuer/d'arrêter le traitement par la terlipressine pour la mère doit êtreprise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et dubénéfice du traitement par la terlipressine pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables se base sur les fréquencessuivantes:

· Très fréquent (≥ 1/10).

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10).

· Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100).

· Rare (≥ 1/10000 à < 1/1000).

· Très rare (< 1/10000).

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles).

Le traitement des saignements par rupture des varices de l'œsophage avec laterlipressine (1 mg et plus par voie intraveineuse) peut être accompagné deseffets indésirables suivants:

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquents: Hyponatrémie en l’absence de surveillance hydrique.

Très rares: Hyperglycémie.

Affections du système nerveux

Fréquents: Céphalées.

Peu fréquents: Déclenchement d'un trouble convulsif.

Très rares: Attaque.

Affections cardiaques

Fréquents: Arythmie ventriculaire et supra-ventriculaire, bradycardie,signes d'ischémie sur l'ECG.

Peu fréquents: Angine de poitrine, hausse importante de l'hypertension, plusparticulièrement chez les patients souffrant déjà d'hypertension (engénéral, elle diminue spontanément), fibrillation auriculaire, extrasystolesventriculaires, tachycardie, douleurs thoraciques, infarctus du myocarde,surcharge hydrique avec œdème pulmonaire, insuffisance cardiaque, torsades depointes.

Très rares: Ischémie myocardique.

Affections vasculaires

Fréquents: Hypertension, hypotension, ischémie périphérique,vasoconstriction périphérique, pâleur faciale.

Peu fréquents: Ischémie intestinale, cyanose périphérique, bouffées dechaleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquents: Douleur dans la poitrine, bronchospasme, insuffisancerespiratoire aiguë, insuffisance respiratoire.

Rares: Dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: Crampes abdominales transitoires, diarrhées transitoires.

Peu fréquents: Nausées transitoires, vomissements transitoires.

Affections de la peau et du tissu sous cutané

Fréquents: Pâleur.

Peu fréquents: Lymphangite, nécrose cutanée sans lien avec le sited'administration.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: Douleurs abdominales convulsives (chez les femmes).

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Peu fréquents : Hypertonie utérine, ischémie utérine

Fréquence indéterminée: Contractions utérines, baisse du débit sanguinutérin.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquents: Nécrose cutanée locale.

Lors d'essais cliniques et d'après des données post-commercialisation,plusieurs cas de prolongations de l'intervalle QT et d'arythmies ventriculairesy compris des « torsades de pointes » ont été rapportés (voir rubriques4.4 et 4.5).

D'après des données cliniques obtenues après la commercialisation,plusieurs cas d'ischémie cutanée et de nécrose sans relation avec le sited'injection ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

La dose recommandée ne doit jamais être dépassée car le risque d'effetsindésirables graves sur la circulation sanguine est dose-dépendant.

Une crise d'hypertension aiguë, plus particulièrement chez les patientshypertendus, peut être contrôlée à l'aide d'un alpha-bloquant de typevasodilatateur, par exemple en administrant 150 microgrammes de clonidine parvoie intraveineuse.

La bradycardie nécessitant un traitement doit être traitée par del'atropine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: préparations hormones systémiques,hormones de la post- hypophyse, vasopressine et analogues. Code ATC:H01BA04.

La terlipressine inhibe l'hypertension portale avec réduction simultanée dela circulation sanguine dans les vaisseaux portaux. La terlipressine permet lacontraction des muscles lisses de l'œsophage avec compression consécutive desvarices œsophagiennes.

La terlipressine, pré-hormone inactive, libère lentement de lalysine-vasopressine bioactive. L'élimination métabolique se dérouleconcomitamment et dans une période de 4 à 6 heures. Par conséquent, lesconcentrations demeurent continuellement au-dessus de la concentration effectiveminimale et en dessous des concentrations toxiques.

Les effets spécifiques de la terlipressine sont évalués de la façonsuivante:

Système gastro-intestinal:

La terlipressine augmente la tonicité des cellules musculaires lissesvasculaires et extravasculaires. L'augmentation de la résistance vasculaireartérielle conduit à la diminution de l'hypervolémie splanchnique. Ladiminution de l'apport en sang artériel conduit à la diminution de la pressiondans la circulation portale. Les muscles intestinaux se contractentparallèlement, ce qui augmente la motilité intestinale. La paroi musculaire del'œsophage se contracte également, ce qui conduit à la fermeture des varicesinduites artificiellement.

Reins:

La terlipressine présente un effet antidiurétique équivalent à seulement3 % de la vasopressine native. L'activité résiduelle n'a aucune significationclinique. La circulation sanguine rénale ne subit aucun effet significatif encondition normovolémique. La circulation sanguine rénale est toutefois accrueen cas d'hypovolémie.

Pression artérielle:

La terlipressine induit un effet hémodynamique lent qui dure 2 à4 heures. La pression systolique et la pression diastolique augmententmodérément. Une augmentation plus significative de la pression sanguine aété observée chez les patients souffrant d'hypertension rénale et desclérose générale des vaisseaux sanguins.

Cœur:

Aucune des études concernée n'a mis en évidence d'effet cardiotoxique dela terlipressine même avec le dosage maximal. Il est possible d'observer deseffets sur le cœur, comme la bradycardie, l'arythmie, l'insuffisancecoronarienne, en raison de l'action réflexe ou de l'effet constrictifvasculaire direct de la terlipressine.

Utérus:

La terlipressine provoque une diminution significative du flux sanguin dumyomètre et de l'endomètre.

Peau:

L'effet vasoconstricteur de la terlipressine provoque une diminutionsignificative de la circulation sanguine de la peau. Toutes les études ontdémontré une pâleur évidente du visage et du corps.

En conclusion, les propriétés pharmacologiques principales de laterlipressine sont ses effets hémodynamiques et ses effets sur les muscleslisses. L'effet de centralisation en cas d'hypovolémie est un effet secondairerecherché chez les patients souffrant de saignements par rupture des varices del'œsophage.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après injection par voie intraveineuse, l'élimination de la terlipressinesuit une cinétique de second ordre. La demi-vie plasmatique a été estimée de8 à 12 minutes lors de la phase de distribution (0 à 40 minutes) et de50 à 80 minutes lors de la phase d'élimination (40 à 180 minutes). Lalibération de lysine-vasopressine est maintenue pendant au moins 180 minutes.En raison du clivage des groupes glycyl provenant de la terlipressine, lalysine-vasopressine est lentement libérée et atteint des concentrationsmaximales après 120 minutes. L'urine contient seulement 1 % de laterlipressine injectée, ce qui indique un métabolisme presque complet par lesendo- et exopeptidases du foie et des reins.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicitéet de génotoxicité en administration unique ou répétée n'ont pas révéléde risque particulier pour l'homme. A des doses adaptées à l'homme, les seulseffets observés chez les animaux sont ceux attribués à l'activitépharmacologique de la terlipressine. Les effets indésirables observés lors d'études sur les animaux pouvantavoir une signification éventuelle lors de l'utilisation clinique sont lessuivants: En raison de son effet pharmacologique sur les muscles lisses, laterlipressine peut induire un avortement lors du premier trimestre degrossesse. Une étude embryo-fœtale chez le rat n'a démontré aucun effetindésirable de la terlipressine. Chez les lapins, des avortements ont étérapportés, probablement liés à la toxicité maternelle, et des anomalies del'ossification ont été observées chez un petit nombre de fœtus et un casisolé de palatoschisis est apparu. Aucune étude de cancérogénicité n'a été conduite avec laterlipressine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate de sodium trihydraté, chlorure de sodium, acide acétique glacial(pour ajustement du pH), et eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

8,5 ml en ampoule OPC (One Point Cut) en verre (type I) de 10 ml marquéed’un point bleu et d’une bande verte.

Boîte de 5 ampoules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE BV

POLARISAVENUE 87

2132 JH HOOFDDORP

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 585 784 0 3 : 8,5 ml en ampoule (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE