TETMODIS 25 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TETMODIS 25 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tétrabénazine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....25 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 60,8 mg de lactose(voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé jaune, rond avec une barre de cassure sur une face et la mention «TE25 » gravée sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TETMODIS est indiqué pour le traitement des troubles moteurshyperki­nétiques de la chorée de Huntington.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les comprimés sont destinés à une administration par voie orale. Letraitement doit être supervisé par un médecin expérimenté dans letraitement des mouvements anormaux.

Adultes

Chorée de Huntington

Le dosage et l’administration sont individuels, les recommandation­ssuivantes ne sont données qu’à titre informatif.

Une dose initiale de 12,5 mg une à trois fois par jour est recommandée.Elle peut être augmentée tous les trois à quatre jours de 12,5 mg jusqu’àl’obtention d’un effet optimal ou jusqu’à l’apparition d’effetsindési­rables (sédation, parkinsonisme, dépression).

La dose quotidienne maximale est de 200 mg.

Si aucune amélioration n’est constatée au bout de sept jours à une dosemaximale, il est peu probable que le produit soit efficace pour le patient, quece soit en augmentant la dose ou en prolongeant la durée du traitement.

Sujets âgés

Aucune étude spécifique n’a été menée sur les personnes âgées, maisdes doses standard de tétrabénazine ont été administrées à des patientsâgés sans apparition d’effets indésirables apparents. Des symptômessemblables à un syndrome parkinsonien sont assez fréquents chez ces patientset peuvent nécessiter une diminution de la dose.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les enfants n’ont pas encore étéétablies.

Le traitement n’est pas recommandé chez l’enfant.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude n’a été menée sur les patients atteints d’insuffisance­rénale. Une précaution particulière est conseillée pour le traitement de cespatients.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· La tétrabénazine peut bloquer l’action de la réserpine. Cessubstances ne doivent donc pas être prises concomitamment.

· En association aux inhibiteurs de la monoamine oxydase.

· Patients présentant une insuffisance hépatique.

· Présence d’un syndrome hypokinétique avec rigidité(parkin­sonisme).

· Dépression non traitée ou mal contrôlée. Patients avec idéationsuicidaire active.

· Allaitement.

· Phéochromocytome.

· Tumeurs prolactino-dépendantes, par ex. tumeur de l’hypophyse ou cancerdu sein.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La dose de tétrabénazine devrait être augmentée progressivement afin dedéterminer la dose la plus appropriée pour chaque patient.

Des études in vitro et in vivo indiquent que les métabolites α-HTBZ etβ-HTBZ de la tétrabénazine sont des substrats du cytochrome CYP2D6 (voirrubrique 5.2). Par conséquent, la dose à administrée pourrait êtreinfluencée par le statut de métaboliseur du CYP2D6 du patient et par lestraitements concomitants qui sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (voirrubrique 4.5).

Lors de la première prescription, la dose de tétrabénazine doit êtreaugmentée lentement sur plusieurs semaines pour permettre de déterminer ladose qui réduit la chorée tout en étant bien tolérée. Si les effetsindésirables ne disparaissent pas ou ne s’atténuent pas, il convientd’envisager l’arrêt du traitement par la tétrabénazine.

Dès lors qu’une dose stable a été atteinte, le traitement doit êtreréévalué périodiquement en fonction de l’évolution de la pathologiesous-jacente du patient et de ses traitements concomitants (voirrubrique 4.5).

Parkinsonisme

La tétrabénazine peut induire un parkinsonisme et exacerber des symptômesprée­xistants de maladie de Parkinson. Dans ce cas, la dose doit être réduiteet l’arrêt du traitement par la tétrabénazine envisagé si lesmanifestations ne disparaissent pas.

Sédation et somnolence

La sédation constitue l’effet indésirable dose-limitant le plus fréquentde la tétrabénazine. Les patients doivent être mis en garde sur la pratiqued’activités nécessitant une vigilance accrue, telles que la conduite devéhicules motorisés ou l’utilisation de machines dangereuses, tant qu’ilsne recevront pas une dose d’entretien de tétrabénazine et qu’ils neconnaîtront pas les effets du médicament sur eux.

Syndrome malin des neuroleptiques

Un syndrome malin des neuroleptiques a été décrit lors de l’utilisationde tétrabénazine et après son arrêt brusque.

Le syndrome malin des neuroleptiques est une complication rare du traitementpar la tétrabénazine. Le syndrome malin des neuroleptiques apparaît le plussouvent en début de traitement, suite à une modification de la dose ou en casde traitement au long cours. Les principaux symptômes incluent : troubles de laconscience, rigidité, hyperthermie, dysautonomie (sudation et fluctuations dela pression artérielle) et une augmentation du taux de la créatinephospho­kinase. Si les symptômes apparaissent, le traitement doit être arrêtéimmédiatement et un traitement approprié doit être mis en place.

Allongement de l’intervalle QTc

Tétrabénazine provoque un allongement (jusqu’à 8 ms) de l’intervalleQT corrigé. Tétrabénazine doit être utilisé avec précaution chez lespatients recevant un traitement avec des médicaments qui prolongentl’in­tervalle QTc, chez les patients ayant un syndrome du QT long congénitalou souffrant d’une arythmie cardiaque (voir rubrique 4.5).

Dépression/su­icidalité

La tétrabénazine peut provoquer une dépression ou aggraver une dépressionpré­existante. Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont étédécrits chez des patients recevant ce médicament. Il convient d’êtreparticu­lièrement prudent lors du traitement de patients ayant des antécédentsde dépression, de tentatives de suicides ou d’idées suicidaires (voirrubrique 4.3). Les patients doivent être étroitement surveillés afin que lasurvenue de tels événements indésirables puisse être identifiée. Lespatients et leurs aidants doivent être informés de ces risques. Toutesuspicion doit être immédiatement communiquée au médecin.

En cas de survenue d’une dépression ou d’idées suicidaires, il estpossible de les contrôler par une diminution de la dose de tétrabénazineet/ou l’instauration d’un traitement antidépresseur. Si la dépression oules idées suicidaires sont profondes ou persistent, l’arrêt du traitementpar la tétrabénazine et l’instauration d’un traitement antidépresseur­doivent être envisagés.

Une colère et un comportement agressif peuvent survenir ou s’aggraver chezles patients prenant de la tétrabénazine et ayant un antécédent dedépression ou d’autres troubles psychiatriques.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

Les IMAO sont contre-indiqués pendant le traitement par la tétrabénazine(voir rubrique 4.3) et leur prise doit être arrêtée deux semaines avant ledébut du traitement par la tétrabénazine.

Akathisie, nervosité et agitation

Les patients traités par la tétrabénazine doivent être surveillés desorte que les symptômes extrapyramidaux et une akathisie ainsi que les signeset symptômes de nervosité et d’agitation puissent être identifiés, car cesont des indicateurs possibles de la survenue d’une akathisie. Dans ce cas, laposologie de la tétrabénazine devra être réduite. L’arrêt du traitementpourra être nécessaire chez certains patients.

Hypotension orthostatique

La tétrabénazine peut induire une hypotension orthostatique aux dosesthérapeu­tiques. Cela doit être pris en compte chez les patients sujets àl’hypotension et à ses effets. Une surveillance des signes vitaux lors dupassage à la station debout doit être envisagée chez ces patients.

Hyperprolactinémie

La tétrabénazine entraîne une augmentation des concentrations sériques deprolactine chez l’homme. Après l’administration de 25 mg à desvolontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales de prolactine ontaugmenté de 4 à 5 fois. Les expériences en culture tissulaire indiquentqu’environ un tiers des cancers du sein humains sont prolactino-dépendants invitro, un facteur potentiellement important si un traitement par latétrabénazine est envisagé chez un patient avec un diagnostic antérieur decancer du sein. Bien qu’une aménorrhée, une galactorrhée, une gynécomastieet une impuissance puissent être provoquées par des concentrations sériquesélevées, la signification clinique de concentrations sériques élevées deprolactine n’est pas connue pour la plupart des patients.

L’augmentation chronique des concentrations sériques de prolactine (bienqu’elle n’ait pas été évaluée dans le cadre du programme dedéveloppement de la tétrabénazine) a été associée à de faibles tauxd’œstrogènes et un risque accru d’ostéoporose. En cas de suspicionclinique d’hyperprolac­tinémie symptomatique, des analyses biologiquesap­propriées doivent être effectuées et l’arrêt de la tétrabénazine doitêtre envisagé.

Liaison aux tissus contenant de la mélanine

La tétrabénazine ou ses métabolites se lient aux tissus contenant de lamélanine et pourraient donc avec le temps s’accumuler dans ces tissus. Latétrabénazine pourrait donc induire une toxicité dans ces tissus après uneutilisation prolongée. La pertinence clinique de la liaison de latétrabénazine aux tissus contenant de la mélanine n’est pas connue.

Même s’il n’existe pas de recommandations spécifiques concernant unesurveillance ophtalmologique régulière, les prescripteurs doivent êtreinformés du risque d’effets oculaires après une exposition prolongée.

Interactions médicament-maladie

Les patients atteints de problèmes héréditaires rares d’intolérance augalactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et dugalactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

TETMODIS ne doit pas être utilisé en association à la réserpine ou lesinhibiteurs MAO.

La lévodopa doit être administrée avec précaution en association àTETMODIS.

L’utilisation concomitante d’antidépresseurs tricycliques, d’alcool,d’opiacés, d’agents bêta-bloquants, d’hypertenseurs, d’hypnotiques etde neuroleptiques est déconseillée.

Aucune étude d’interaction avec la tétrabénazine n’a été menée invivo, et les enzymes du métabolisme sont partiellement inconnues. Des étudesin vitro indiquent que la tétrabénazine peut avoir une action d’inhibiteurdu CYP2D6 et ainsi provoquer une augmentation des concentrations plasmatiquesdes médicaments métabolisés par le CYP2D6.

Des études in vitro et in vivo indiquent que les métabolites α-HTBZ etβ-HTBZ de la tétrabénazine sont des substrats du CYP2D6. Les inhibiteurs duCYP2D6 (par ex. fluoxétine, paroxétine, terbinafine, moclobémide etquinidine) peuvent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiquesde l’α-HTBZ et du β-HTBZ, c’est pourquoi leur association doit se faireavec précaution. Une réduction de la dose de tétrabénazine peut se révélernécessaire.

Tétrabénazine est à utiliser avec précaution en association avec desmédicaments qui prolongent l’intervalle QTc comme les antipsychotiqu­es(chlorproma­zine, thioridazine), les antibiotiques (gatifloxacine, moxifloxacine)et les antiarythmiques de classe IA et III (quinidine, procaïnamide,a­miodarone, sotalol).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre deconclure sur la toxicité sur la grossesse, le développement embryo-fœtal, lanaissance ou le développement post-partum (voir rubrique 5.3). Il n’existepas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de latétrabénazine chez la femme enceinte et le risque potentiel chez les humainsn’est pas déterminé.

TETMODIS ne doit pas être utilisé durant la grossesse à moins qu’aucuntraitement alternatif ne soit disponible.

La tétrabénazine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voirrubrique 4.3). L’allaitement doit être interrompu si un traitement partétrabénazine est nécessaire.

Les études chez l’animal menées avec la tétrabénazine n’ont pas misen évidence d’effet sur la grossesse ou sur la survie in utero. La durée ducycle des femelles était augmentée et un retard de fertilité a été observé(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients doivent être informés que TETMODIS peut causer une somnolenceet donc modifier leurs aptitudes (capacité de conduite, utilisation demachines, etc.) selon un degré qui varie en fonction de la dose administrée etde la sensibilité personnelle.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants sont classés selon la classe de systèmed’organe et leur fréquence : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥1/100à < 1/10), Peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), Rare(≥1/10 000 à < 1/1 000), Très rare (<1/10 000).

Très fréquent : dépression.

Fréquent : anxiété, insomnie, confusion.

Très fréquent : somnolence (en cas de doses élevées), syndromeparkin­sonien (en cas de doses élevées).

Peu fréquent : altération de la conscience.

Rare : syndrome malin des neuroleptiques (SMN) (voir rubrique 4.4)

Fréquent : hypotension.

Fréquent : dysphagie, nausées, vomissements, diarrhée, constipation.

Peu fréquent : symptômes extrapyramidaux sévères incluant une rigiditémusculaire, dys autonomie.

Très rare : lésions du muscle squelettique.

Peu fréquent : hypothermie.

Pour les effets indésirables suivants, la fréquence ne peut être estiméesur la base des données disponibles :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :<ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les signes et symptômes d’un surdosage peuvent inclure une somnolence, unesudation, une hypotension et une hypothermie. Le traitement estsymptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres médicaments du système nerveux,code ATC : N07XX06.

Les principaux effets de TETMODIS ressemblent étroitement à ceux de laréserpine, mais TETMODIS diffère de par son activité périphérique trèsinférieure et une durée d’action plus courte.

Des études menées sur les animaux ont montré que la tétrabénazinealtère le métabolisme des amines biogènes, par exemple celui de lasérotonine et de la noradrénaline et que cette activité est limitée aucerveau. L’hypothèse est que cet effet de la tétrabénazine sur les aminesdans le cerveau explique les effets cliniques observés sur le cerveau.

La tétrabénazine inhibe la recapture des monoamines dans le récepteurpérip­hérique des neurones présynaptiques du système nerveux central. Celaentraîne une déplétion des monoamines, y compris de la dopamine. Ladéplétion en dopamine provoque une hypokinésie conduisant à une diminutionde la sévérité de la chorée.

La tétrabénazine inhibe la recapture des monoamines dans les récepteurssynap­tiques par une liaison réversible et à court terme avec le transporteurvé­siculaire des monoamines (VMAT). Le VMAT2 transporte les monoamines enparticulier vers les neurones des systèmes central et périphérique tandis quele VMAT1 régule le transport vers le tissu chromaffine périphérique. Latétrabénazine a plus d’affinité pour le VMAT2 que le VMAT1. C’estpourquoi la tétrabénazine a un effet périphérique limité et decourte durée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La tétrabénazine est rapidement et totalement absorbée aprèsadministration orale. Son absorption n’est pas influencée par la prise denourriture.

Des études cliniques ont montré qu’une dose unique de tétrabénazineétait en grande partie absorbée (≥ 75 %) à partir du tractusgastro-intestinal.

Les concentrations plasmatiques de la tétrabénazine déclinent rapidement,avec une demi-vie de 1,9 heure.

La tétrabénazine présente une biodisponibilité faible et erratique(4,9 % à 6 %). Il semble qu’elle subisse un effet de premier passagehépatique important. Ses principaux métabolites,l’alpha-dihydrotétrabé­nazine (α-HTBZ) et la bêta-dihydrotétrabé­nazine (β-HTBZ) sont obtenus par réduction.

Les principaux métabolites, l’α-HTBZ et la β-HTBZ, sont principalemen­tmétabolisés par l’isoenzyme hépatique 2D6 du cytochrome P450. Lesinhibiteurs du CYP2D6 peuvent entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques de ces métabolites.

La tétrabénazine est essentiellement éliminée dans l’urine sous formemétabolisée (seuls 2,1 % de la tétrabénazine sont excrétés dans l’urinesous forme inchangée).

Après administration de doses uniques allant de 12,5 à 50 mg detétrabénazine, la concentration plasmatique maximale et l’aire sous lacourbe ont augmenté proportionnellement à la dose, indiquant une cinétiquelinéaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors d’études de toxicologie en administration répétée, les effetsobservés avec de la tétrabénazine administrée par voie orale étaient liésà une déplétion des stocks primordiaux de monoamines. Les symptômes courantssont l’hypoactivité, la léthargie, le strabisme et la fermeture des yeux.Les premiers effets pharmacologiques tels qu’une sédation ont été observéset considérés comme devant entraîner une réduction de la dose.

Le potentiel génotoxique de la tétrabénazine a été étudié à traversl’utili­sation d’une série de tests conventionnels. In vitro, latétrabénazine s’est révélée négative pour les mutations ponctuelles etpositives pour les aberrations chromosomiques sur les cellules d’ovaire dehamster chinois, uniquement à des concentrations cytotoxiques. Latétrabénazine n’a pas été génotoxique lors d’un test d’aberrationchro­mosomique in vivo, cependant, des études sur la carcinogénicité n’ontpas été réalisées.

Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoceà des expositions systémiques inférieures à celles observées en clinique,aucun effet sur la gestation ou sur la survie des rats in utero n’a été misen évidence. La durée du cycle œstrogénique a été augmentée et un retardde fertilité a été observé chez les rates. La reproduction des rats mâlesn’a pas été affectée.

La tétrabénazine ne s’est pas révélée embryotoxique ou tératogéniquesur le lapin, cependant, l’exposition systémique observée était inférieureà celle observée cliniquement. Les effets embryotoxiques et tératogénique­séventuels ont été insuffisamment étudiés chez le rat. Lors d’une étudepéri/pos­tnatale chez le rat, une augmentation de la mortalité néonatale aété observée sans que la cause n’ait pu être déterminée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs prégélatinisé, lactose monohydraté, talc, oxyde ferriquejaune (E172), stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de lalumière.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de comprimés rond blanc en polyéthylène haute densité (PEHD) avecbouchon à vis en polypropylène (PP) inviolable et sécurité enfant avecdessiccateur intégré contenant 112 comprimés.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AOP ORPHAN PHARMACEUTICALS GMBH

LEOPOLD-UNGAR-PLATZ 2

1190 VIENNE

AUTRICHE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 499 312 7 9 : 112 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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