THEOSTAT 200 mg A LIBERATION PROLONGEE, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

THEOSTAT 200 mg A LIBERATION PROLONGEE, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Théophylline.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............200,0 mg

Sous forme de monohydrate de théophylline.­.............­.............­.............­.............­.............­...220,0 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipients à effet notoire : Lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Chez l’adulte et l’enfant de plus de 6 ans :

· Asthme à dyspnée paroxystique.

· Asthme à dyspnée continue.

· Formes spastiques des bronchopneumo­pathies obstructives chroniques.

La théophylline ne doit pas être utilisée en première intention dans letraitement de l'asthme chez les enfants.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie sera adaptée à la susceptibilité individuelle en fonction del’efficacité et des effets indésirables.

Population pédiatrique (chez l’enfant < 50 kg)

· Enfant de moins de 6 ans < 50 kg :

THEOSTAT ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 6 ans.

D’autres formes galéniques sont disponibles pour une meilleure adaptationchez les enfants de moins de 6 ans.

· Enfant de plus de 6 ans :

La posologie moyenne se situe entre 10 et 16 mg/kg.

Ceci correspond, à titre indicatif, pour une posologie moyenne de13 mg/kg/jour aux quantités suivantes réparties en 2 prises, matin et soir,à 12 heures d’intervalle :

* (quantité par 24 heures).

L’adaptation posologique progressive se fait par palier de 50 à 100 mg,en fonction de la tolérance et du résultat thérapeutique observé (souscontrôle de la théophyllinémie).

Considérant que les concentrations plasmatiques de théophylline atteignentl’état d’équilibre après une durée de traitement d’au moins troisjours consécutifs, cette durée de trois jours est nécessaire pourl’évaluation de l’effet thérapeutique avant d’augmenter la dosequotidienne.

Eventuellement des posologies supérieures peuvent être souhaitables (ne pasdépasser 20 mg/kg/jour) : dans ce cas, un contrôle de la théophyllinémieest nécessaire, le seuil de toxicité étant de 20 µg/ml (voir rubrique 5.2).Pour surveiller la théophyllinémie, il est conseillé de la mesurer 4 heuresaprès la prise matinale, à partir du 3ème jour de prise de la théophyllineou plus tard.

Chez l’adulte ou l’enfant > 50 kg :

La posologie moyenne se situe à 10 mg/kg/jour, répartie en 2 prises,matin et soir. En pratique, la posologie d’attaque sera de 2 comprimés de300 mg par jour en 2 prises.

Un ajustement progressif de la dose est effectué par étape d’undemi-comprimé (150 mg), selon la tolérance et l’effet thérapeutique­observé (avec une surveillance de la théophyllinémie).

Considérant que les concentrations plasmatiques de théophylline atteignentl’état d’équilibre après une durée de traitement d’au moins troisjours consécutifs, cette durée de trois jours est nécessaire pourl’évaluation de l’effet thérapeutique avant d’augmenter la dosequotidienne.

Dans certains cas, la posologie de 3 comprimés de 300 mg par jour peutêtre dépassée ; il est alors conseillé de procéder au contrôle de lathéophyllinémie (4 heures après la prise matinale à partir du 3ème jour deprise de la théophylline ou plus tard).

En cas d’insuffisance hépatique, il est nécessaire de réduire les doses(voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients obèses, il pourrait être nécessaire d’ajuster laposologie, l’existence d’une obésité pouvant réduire l’exposition à lathéophylline (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Voie orale

Avaler les comprimés sans croquer, ni mâcher, avec undemi-verre d’eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active (théophylline) ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Association avec l’énoxacine et le millepertuis (voirrubrique 4.5),

· Enfants de moins de 6 ans.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· En raison des grandes variations interindividuelles du métabolisme de lathéophylline, il est nécessaire d’adapter les doses en fonction desréactions indésirables et/ou des taux sanguins (voir rubrique 4.2).

· En cas d'effet insuffisant de la dose recommandée et en cas de survenued'évé­nements indésirables, la concentration plasmatique de la théophyllinedoit être contrôlée.

· Un surdosage peut résulter de doses inappropriées, de prises répétéesà intervalles trop courts, ou d’une potentialisation par des médicamentsassociés (voir rubrique 4.5).

· L’association avec l’érythromycine et l’halothane estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

· Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit enlactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose(maladies héréditaires rares)

Utiliser avec précaution chez les personnes âgées et les personnesatteintes des maladies suivantes, car celles-ci pourraient êtreaggravées :

· antécédents comitiaux,

· ulcère gastro-duodénal (voir rubrique 5.3),

· hyperthyroïdie (de plus, l’élimination de la théophylline pourraitêtre également plus rapide, entraînant une diminution de lathéophyllinémie) (voir rubrique 5.2).

Une surveillance attentive est recommandée dans les situations suivantes,car, dans toutes ces circonstances, l’élimination de la théophylline peutêtre réduite, résultant en une augmentation de la concentration sérique etde la demi-vie de la théophylline (voir rubrique 5.2) :

· insuffisance cardiaque (au besoin réduire les doses),

· insuffisance coronaire,

· insuffisance hépatique et alcoolisme chronique (réduire les doses),

· épisode fébrile aigu: la fièvre diminue la clairance de lathéophylline. Il peut être nécessaire de diminuer la dose pour éviter uneintoxication,

· hypothyroïdie,

Réciproquement, la présence d’une mucoviscidose ou d’un tabagismeaugmente la clairance de la théophylline, et une dose plus élevée peut êtrenécessaire (voir rubrique 5.2).

Obésité (adapter la posologie) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Grossesse: en cas d'administration en fin de grossesse, possibilité detachycardie, d'hyperexcitation chez le nouveau-né (voir rubrique 4.6).

Changement de traitement : Des variations peuvent exister entre lesdifférents traitements à base de théophylline en libération prolongée. Unexamen clinique et une surveillance de la concentration sanguine enthéophylline sont donc recommandés lors de la commutation entre lestraitements provenant de divers fabricants.

Utiliser avec grande prudence chez le jeune enfant qui est extrêmementsensible à l'action des xanthines.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La théophylline est un médicament à index thérapeutique étroit qui doitêtre utilisé avec prudence quand un facteur quelconque peut augmenter oudiminuer ses concentrations sanguines circulantes. L’administrati­onconcomitante de médicaments qui inhibent les voies du métabolisme de lathéophylline (principalement CYP1A2, mais également CYP2E1, CYP3A4 et laxanthine déshydrogénase) expose à un risque d’augmentation de lathéophyllinémie. Il pourrait être nécessaire de réduire la dose dethéophylline.

D’autre part, les médicaments et produits concomitants qui sont desinducteurs des isoenzymes du CYP, comme précédemment mentionné, ainsi que letabagisme, exposent à un risque de diminution de la théophyllinémi­e,diminuant ainsi le profil d’activité du traitement.

On sait que la co-administration des médicaments suivants avec lathéophylline expose à un risque d’interaction médicamenteuse. D’autresmédicaments dont les propriétés sont similaires quant à leur potentield’in­teraction médicamenteuse avec la théophylline doivent être envisagésavec la même prudence :

· Enoxacine

Surdosage en théophylline par diminution importante de son métabolisme.

· Millepertuis:

Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, en raison del'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baissed'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent êtreéventuellement graves (survenue d'un trouble ventilatoire obstructif).

En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise demillepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité)du médicament associé avant puis après l'arrêt du millepertuis.

· Erythromycine

Surdosage en théophylline par diminution de son élimination hépatique,plus particulièrement dangereux chez l'enfant.

Il est possible d'utiliser d'autres macrolides (sauf spiramycine) dontl'interférence au plan clinique est actuellement considérée comme minime ounulle. Cependant, en cas de légionellose, l'érythromycine reste l'antibiotiquede référence ; une surveillance clinique, avec contrôle des concentration­splasmatiques de théophylline, est alors souhaitable en milieu spécialisé.

· Halothane

Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l’excitabilité­cardiaque.

· Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (phénobarbital, carbamazépine,fos­phénytoïne, phénytoïne, primidone, …), rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de lathéophylline par augmentation de son métabolisme hépatique parl’inducteur.

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptationéven­tuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associéet après son arrêt.

· Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s’il y alieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement parl’inhibiteur de protéase et après son arrêt.

· Cimétidine

Avec la cimétidine utilisés à des doses supérieures ou égales à800 mg/j : augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage(dimi­nution du métabolisme de la théophylline).

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptationéven­tuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associéet après son arrêt.

· Fluvoxamine, mexiletine, stiripentol

Augmentation de la théophyllinémie avec risque / signe de surdosage(dimi­nution du métabolisme hépatique de la théophylline).

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptationéven­tuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associéet après son arrêt.

· Propafénone, ciprofloxacine, norfloxacine, pefloxacine

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution dumétabolisme hépatique de la théophylline).

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie.

· Tacrine

Accroissement de la concentration plasmatique en théophylline avec risque desurdosage (diminution de la clairance métabolique). Une surveillance cliniqueainsi qu’une surveillance de la théophyllinémie est nécessaire.

Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant cetraitement associé et après son arrêt.

· Tiabendazole

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution dumétabolisme hépatique de la théophylline).

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s’il y alieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement (etaprès son arrêt, dans le cas où l’anthelminthique est prescrit pour unedurée excédant 48 heures).

· Pentoxifylline

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (compétitionau niveau du métabolisme hépatique de la théophylline).

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptationéven­tuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associéet après son arrêt.

· Inhibiteurs de la xanthine oxydase (allopurinol, febuxostat)

En cas de posologies élevées de l’inhibiteur, augmentation desconcentrations plasmatiques de théophylline par inhibition de sonmétabolisme.

Surveillance clinique et contrôle de la théophyllinémie jusqu'à deux àtrois semaines après la mise en route du traitement par l'inhibiteur ; s'il y alieu, adaptation de la posologie pendant le traitement par l'association.

· Fluconazole, ticlopidine

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution dela clairance de la théophylline).

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptationéven­tuelle de la posologie de la théophylline pendant ce traitement associéet après son arrêt.

· Dipyridamole (par voie injectable)

Avec le dipyridamole par voie injectable : réduction de l’effetvasodi­latateur du dipyridamole par la théophylline.

Interrompre un traitement par théophylline au moins 5 jours avant uneimagerie myocardique avec le dipyridamole.

· Lithium

Diminution de la lithémie avec risque de baisse de l’efficacitét­hérapeutique.

Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de laposologie du lithium.

· Béta Bloquant

La théophylline peut diminuer l’efficacité des bêta bloquants.

· Corticoides

Les corticoïdes peuvent aggraver une hypokaliémie lorsque administrés enconcomitance avec un traitement à la théophylline.

· Vemurafenib

Augmentation importante des concentrations de théophylline, avec risques demajoration de ses effets indésirables.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la théophyllinependant le traitement par vémurafénib et après son arrêt.

· Clarithromycine, josamycine et roxithromycine

Risque d’augmentation de la théophyllinémie, particulièrement chezl’enfant.

· Traitements de substitution nicotinique

Risque de surdosage lors du remplacement du tabac par le traitementsub­stitutif.

· Boissons contenant de la caféine et de la théophylline tels que le caféet le thé noir.

Eventuelle potentialisation des effets de la théophylline.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les données cliniques provenant defemmes traitées durant le premier trimestre de leur grossesse sont cependantnombreuses et rassurantes. En cas d'administration en fin de grossesse, unetachycardie une hyperexcitabilité sont possibles chez le nouveau-né (voirrubrique 4.4). L’administration de théophylline durant la grossesse ne doitêtre envisagée qu’en cas de nécessité clinique.

La théophylline est excrétée dans le lait humain, et des effets, dont uneirritabilité, ont été observés chez des nouveau-nés allaités au sein. Sil’administration de théophylline ne peut être interrompue, l’allaitementdoit être arrêté.

La fertilité peut être affectée, comme des études chez des rongeursl’ont montré (voir rubrique 5.3). Ces effets ont été cependant notés àdes doses jugées comme excédant suffisamment la dose maximale humaine pourêtre peu pertinents pour l’utilisation clinique.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude spécifique n’a été réalisée.

4.8. Effets indésirables

Variables d'un sujet à l'autre, essentiellement :

· Nausées, vomissements, douleurs épigastriques, diarrhées,

· Céphalées, excitation, insomnie,

· Tachycardie.

Ces effets indésirables peuvent être les premiers signes d'un surdosage.L'ap­parition de convulsion est le signe d'intoxication confirmée, mais peut enêtre le premier signe, en particulier chez l'enfant.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Agitation, logorrhée, confusion mentale, convulsions, hyperthermie et arrêtcardiaque, tachycardie, arythmie supraventriculaire, fibrillation ventriculaire,hy­potension, troubles respiratoires, hyperventilation puis dépressionres­piratoire, vomissements répétés, rarement ulcérations digestives avechémorragies.

Traitement :

Lavage gastrique, réanimation en milieu spécialisé, traitement appropriédes symptômes individuels.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Système respiratoire – Médicamentspour bronchopathies obstructives – Autres médicaments systémiques pourbronchopathies obstructives – Xanthines

Code ATC : R03DA04

Antiasthmatique, bronchodilatateur.

· Bronchodilatateur par relaxation des muscles lisses.

· In vitro: inhibition de la dégranulation des mastocytes.

· Stimulant central: analeptique respiratoire, psychostimulant, agentconvulsivant à hautes doses.

· Stimulant cardiaque: vasodilatateur coronarienne, augmentation des besoinsen oxygène du coeur (coronarodilatateur „malin“).

· Effet relayant sur les muscles lisses.

· Action diurétique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Théostat se caractérise par une forme galénique originale et brevetée :matrice polymérique hydrophile qui assure une libération constante du principeactif pendant 12 heures (cinétique, d’ordre zéro).

La libération de la théophylline à partir de la matrice hydrophile deThéostat est totalement indépendante des variations du pH gastro-intestinal etne semble pas influencée par le moment de la prise par rapport au repas ni parl’administration de la même dose de Théostat sous forme de comprimésentiers ou de demi-comprimés.

La théophylline est rapidement et totalement absorbée dans les voiesintestinales après une administration o­rale.

D’importantes différences interindividuelles de l’exposition sontprincipalement dues à des variations du métabolisme hépatique.

Les taux thérapeutiques à l’équilibre sont atteints très rapidement, engénéral dès la fin du deuxième jour.

Les propriétés pharmacocinétiques de la théophylline paraissentlinéaires avec la dose dans l’intervalle de doses thérapeutiques­proposée.

La théophylline est modérément liée aux protéines plasmatiques (40 %),presque exclusivement à l’albumine.

90 % de la dose administrée de théophylline sont métabolisés dans lefoie, principalement par CYP1A2, mais également par CYP2E1, CYP3A4 et laxanthine oxydase.

Le métabolite principal est l’acide 1,3-diméthyl urique. D’autresmétabolites sont la 1-méthylxanthine, la 3-méthylxanthine et la caféine.

Demi-vie plasmatique de 6 à 8 heures chez l’adulte, réduite chezl’enfant et le tabagique, accrue dans différentes circonstances pathologiques(voir paragraphe ci-dessous : populations particulières).

La théophylline est principalement excrétée par voie urinaire sous formede métabolites. Environ 10 % de la dose sont excrétés sous forme inchangéedans l’urine.

La théophyllinémie efficace a été identifiée entre 5 et 12 µg/ml (nepas excéder 20 µg/ml).

La présence d’une insuffisance cardiaque congestive a réduit en moyennede 36 à 57 % la clairance de la théophylline, ce qui a prolongé la demi-vied’élimination et a augmenté l’exposition à la théophylline.

La présence d’une insuffisance hépatique a réduit en moyenne de 32 à82 % la clairance de la théophylline, ce qui a prolongé la demi-vied’élimination et a augmenté l’exposition à la théophylline (voirrubrique 4.2).

Une infection respiratoire aiguë fébrile telle qu’une pneumonie, unegrippe ou une infection à adénovirus réduit probablement la clairance de lathéophylline, ce qui prolonge la demi-vie d’élimination et augmentel’expo­sition à la théophylline.

Dysfonctionnement thyroïdien : Des données indiquent que la clairance de lathéophylline augmente dans l’hyperthyroïdie et diminue dansl’hypothy­roïdie.

Mucoviscidose : Une augmentation de la clairance de la théophyllineré­duisant l’exposition à celle-ci a été observée chez des patientsatteints de mucoviscidose comparativement à des sujets sains.

Obésité : Des données indiquent que la présence d’une obésitéaccroît la clairance de la théophylline et réduit l’exposition à celle-ci(voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique : La clairance de la théophylline est habituellementplus élevée chez l’enfant de plus de 6 ans que chez l’adulte, ce qui setraduit par une demi-vie terminale plus courte et par une théophyllinémie plusbasse que chez l’adulte recevant une dose similaire sur la base du poidscorporel.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des données issues d’études chez l’animal ont montré que lathéophylline stimulait la sécrétion gastrique (voir rubrique 4.4).

Des études chez l’animal ont montré que la théophylline pouvait induiredes effets embryotoxiques et tératogènes chez des rongeurs. Des études de latoxicité chronique chez le rat et le chien ont révélé une dégénérescence­testiculaire et une réduction de la spermatogenèse (voir rubrique 4.6).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administrations répétées, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme. Aucune étude de pharmacologiede sécurité n’a été menée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hypromellose haute viscosité, Hypromellose basse viscosité, lactosemonohydraté, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

24 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 60 comprimés en tube (polypropylène blanc opaque).

30, 60 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières <pour l’élimination

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PIERRE FABRE MEDICAMENT

Les Cauquillous

81500 Lavaur

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 327 873 0 2: 30 comprimés sécables en tube (polypropylèneblanc opaque)

· 34009 327 874 7 0: 60 comprimés sécables en tube (polypropylèneblanc opaque)

· 34009 327 875.3 1: 30 comprimés sécables sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium)

· 34009 327 877 6 0: 60 comprimés sécables sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium)

· 34009 554 929 7 9: 100 comprimés sécables sous plaquettesther­moformées (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 4 février 1985

Date du dernier renouvellement : 28 octobre 2012

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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