THERACAP131, Iodure(131I) de sodium pour thérapie, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

THERACAP131, Iodure (131I) de sodium pour thérapie, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Composition pour une gélule :

Iodure (131I) desodium.....­.............­.............­.............­.............­.. 50 à5 500 MBq, à la date de calibration

Pour une gélule.

L'iode-131 est produit par fission de l'uranium-235 ou par bombardementne­utronique du tellure stable dans un réacteur nucléaire.

L'iode-131 a une période physique de 8,02 jours et décroit enxénon-131 stable par émission de rayonnements γ d'énergie 365 keV(81,7 %), 637 keV (7,2 %) et 284 keV (6,1 %) et rayonnements β d'énergiemaximale 606 KeV.

Excipient(s) à effet notoire : 50 mg de sodium par gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Enveloppe de gélatine jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le traitement thyroïdien à l'iode radioactif est utilisé chez les adulteset les enfants pour :

Hyperthyroïdie : maladie de Basedow, goitre multinodulaire toxique ounodules autonomes.

Carcinome thyroïdien vésiculaire et/ou papillaire, y compris en cas demétastases et de tissus thyroïdiens résiduels.

Le traitement par l'iodure (131I) de sodium est fréquemment associé à uneintervention chirurgicale ou aux anti-thyroïdiens de synthèse.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'activité à administrer est appréciée par le clinicien. L'effetthérape­utique n'apparaît qu'au bout de plusieurs semaines. L'activité de lagélule doit être déterminée avant utilisation.

Adultes

Traitement de l'hyperthyroïdie

Dans la mesure du possible, il faut s'efforcer d'obtenir une euthyroïdie pardes moyens pharmacologiques. En cas d’échec ou d’impossibilité depoursuivre le traitement médical, l'iode radioactif pourra être administrépour traiter l'hyperthyroïdie.

L'activité nécessaire dépend de la cause de l'hyperthyroïdie, de lataille de la thyroïde, de la fixation thyroïdienne et de la clairance del'iode.

L'activité administrée se situe généralement entre 200 et 800 MBq, maisil peut être nécessaire de répéter le traitement jusqu'à une activitécumulée maximale de 5 000 MBq. Un nouveau traitement après 6 à 12 moisest indiqué pour l'hyperthyroïdie persistante

L’activité à administrer peut-être définie par des protocoles à dosefixe ou peut-être calculée à l’aide de l’équation suivante :

avec les conditions suivantes :

Les doses suivantes pour les organes cibles peuvent être utilisées :

Dans la maladie de Basedow, les nodules multiples ou disséminés, les dosesaux organes cibles sont liées à la masse de la glande thyroïde ; cependant encas de nodule unique, la dose à l’organe cible n’est liée qu’à la massede l’adénome. Pour les doses recommandées aux organes cibles voirrubrique 11.

D'autres procédures dosimétriques peuvent également être utilisées,notamment des tests d'absorption thyroïdienne de pertechnétate de sodium(99mTc) pour déterminer la dose appropriée pour l'organe cible (Gy).

Thyroïdectomie et traitement des métastases

Après une thyroïdectomie totale ou partielle, l'activité administrée envue d'éliminer le reliquat de tissu thyroïdien est comprise entre 1850 et3700 MBq. Cette activité est fonction de l'importance du reliquat et de lafixation de l'iode-131. Pour le traitement ultérieur des métastases,l'ac­tivité administrée varie entre 3700 et 11100 MBq.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucun ajustement de la dose en fonction de l’âge n’est recommandé.

Chez les patients dont la fonction rénale est réduite

Une attention particulière doit être accordée à la quantité d'activitéà administrer, car une exposition accrue aux rayonnements est possible chez lespatients présentant une insuffisance rénale. L'utilisation thérapeutique del'iodure de sodium (131I) chez les patients présentant une insuffisance rénalesignificative nécessite une attention particulière (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’utilisation de l’iodure de sodium (131I) chez l’enfant etl’adolescent doit être soigneusement évaluée, en fonction du besoinclinique et justifiée par le bénéfice attendu comparé au risque dans cettepopulation de patients.

Dans certains cas, l'activité à administrer aux enfants et adolescents doitêtre déterminée après une dosimétrie adaptée à chaque patient (voirrubrique 4.4).

Chez les enfants et les adolescents, le traitement par l’iode radioactifd’af­fections thyroïdiennes bénignes est possible dans des cas justifiés, enparticulier en cas de récidive après l’utilisation de médicamentsan­tithyroïdiens ou en cas de réactions indésirables graves aux médicamentsan­tithyroïdiens (voir rubrique 4.4).

THERACAP131 est administrée par voie orale. La gélule doit être prise àjeun. Elle doit être avalée entière avec une grande quantité de liquide pourgarantir son transit dans l’estomac et la partie supérieure del’intestin grêle.

Le patient doit être encouragé à boire abondamment les 24 premièresheures, notamment les patients prenant de fortes doses pour le traitement ducarcinome thyroïdien pour limiter l’irradiation de la vessie par des mictionsfréquentes.

Pour favoriser le passage de la gélule dans l'œsophage et créer dansl'estomac un milieu favorable à sa dissolution, il est recommandé au patientde boire une boisson tiède rapidement après l'ingestion de la gélule. Il estrecommandé d’associer un traitement par des antihistaminiques H2 ou desinhibiteurs de la pompe à protons.

En cas d’administration à un enfant, en particulier à un jeune enfant, ilconvient de s’assurer que la gélule peut être avalée entière, sans êtremachée. Il est recommandé de la donner avec des aliments écrasés.

Pour la préparation du patient, voir la rubrique 4.4

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

· Patients présentant une dysphagie, une sténose œsophagienne, unrétrécissement de l’œsophage, un diverticule de l’œsophage, une gastriteévolutive, des lésions gastriques érosives ou un ulcère gastroduodénal.

· Patients présentant une suspicion de ralentissement de la motricitégastro-intestinale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cas de réaction d’hypersensibilité ou de réaction anaphylactique, untraitement par voie intraveineuse doit être débuté, si nécessaire. Afin depermettre une prise en charge rapide en cas d’urgence, il convient d’avoirà disposition immédiate les médicaments et le matériel nécessaires,no­tamment des sondes d’intubation trachéale et du matériel deventilation.

En cas d'hypersensibilité connue à la gélatine ou à ses métabolites, letraitement par la solution d’iodure (131I) de sodium doit êtrepréféré.

Pour chaque patient, l'exposition aux rayonnements ionisants doit êtrejustifiée par rapport au bénéfice attendu. L'activité injectée doitcorrespondre à la plus faible dose de radiation possible compatible avecl'obtention de l’effet thérapeutique escompté.

Il existe peu de preuves d'une incidence accrue de cancer, de leucémie ou demutations chez les patients suivant un traitement par iode radioactif pour uneaffection thyroïdienne bénigne, malgré une utilisation intensive. Dans letraitement des maladies thyroïdiennes malignes, une incidence plus élevée decancer de la vessie a été rapportée dans une étude chez des patients ayantreçu plus de 3700 MBq d'iodure de sodium (131I). Dans une autre étude, unelégère augmentation des cas de leucémie a été rapportée chez des patientsrecevant des doses très élevées. Par conséquent, les doses cumulées totalessupérieure à 26000 MBq ne sont pas recommandées.

Le recours à une banque de sperme pourrait être envisagé pour compenserd'éven­tuels dommages réversibles de la fonction reproductive chez les hommesen raison de la dose thérapeutique élevée d'iode radioactif en cas de maladieétendue.

Une justification du bénéfice/risque du traitement est particulièremen­trequise, car une exposition accrue aux radiations est possible. Chez cespatients, un ajustement de la posologie peut être nécessaire.

L’indication nécessite une attention particulière car la dose efficacepar MBq est plus élevée que chez l'adulte (voir rubrique 11). Pour l’enfantet l’adulte jeune, il convient toutefois de prendre en compte la sensibilitéplus importante des structures tissulaires et l’espérance de vie plus longuedans cette classe d’âge. Les risques doivent également être comparés avecceux des autres traitements possibles. Voir rubriques 4.2 et 11.

La maladie bénigne de la thyroïde chez les enfants et les adolescents nedoit être traitée par de l'iode radioactif que dans des cas justifiés, enparticulier en cas de récidive après l'utilisation d'antithyroïdiens ou encas de réactions indésirables graves liées aux médicaments antithyroïdiens.Il n'y a aucune preuve d'une augmentation de l'incidence du cancer, de laleucémie ou des mutations chez les patients traités par iode radioactif pourune maladie thyroïdienne bénigne, malgré une utilisation intensive.

Les adultes qui ont subi une radiothérapie thyroïdienne pendant leurenfance et leur adolescence doivent être surveillés une fois par an.

Il est recommandé au patient de boire abondamment et de limiterl’irra­diation vésicale par des mictions fréquentes, particulièremen­tlorsque des activités élevées sont administrées, par exemple pour letraitement du carcinome thyroïdien. Chez les patients ayant des difficultésmic­tionnelles, une sonde doit être posée avant l’administrati­ond’activités élevées d’iode radioactif.

Afin de limiter l'exposition aux rayonnements du côlon, des laxatifs doux(mais pas des agents qui ramollissent les selles et qui ne stimulent pasl'intestin) peuvent être nécessaires pour les patients qui ont moins d'uneselle par jour.

Une sialadénite peut survenir après l'administration d'une dose élevéed'iode radioactif. Pour éviter cela, il est conseillé au patient de prendredes sucreries ou des boissons (jus de citron, vitamine C) contenant de l'acidecitrique pour stimuler la salivation avant le traitement. Des mesures deprotection pharmacologiques supplémentaires peuvent également êtreprises.

Avant l'administration d'iodure, une surcharge iodée d’origine alimentaireou médicamenteuse doit être recherchée avant administration d’iode (voirrubrique 4.5). Un régime pauvre en iode avant le traitement permetd’augmenter la fixation de l’iode-131 par le tissu thyroïdienfon­ctionnel.

En cas de carcinome thyroïdien, le traitement substitutif doit êtrearrêté avant l’administration d’iode-131 afin de garantir une fixationsuffisante. Il doit être arrêté 14 jours avant pour la triiodothyronine et4 à 5 semaines avant pour la thyroxine. Le traitement par ces médicamentsdoit être repris deux jours après l’administration d’iode-131. De même,il convient d’arrêter les traitements par carbimazole et propylthiouracil unesemaine avant l’administration d’iode-131 pour traiter l'hyperthyroïdie,et de ne les reprendre éventuellement que plusieurs jours après.

Hyponatrémie : des manifestations graves d'hyponatrémie ont étérapportées après un traitement par l'iodure de sodium (131I) chez des patientsâgés ayant subi une thyroïdectomie totale. Les facteurs de risque comprennentl'âge avancé, le sexe féminin, l'utilisation de diurétiques thiazidiques etl'hyponatrémie au début du traitement par l'iodure de sodium (131I). Desdosages réguliers des électrolytes sériques doivent être envisagés chez cespatients.

Dans le traitement de la maladie de Basedow par de l'iode radioactif, unecorticothérapie concomitante doit être instaurée, en particulier en casd'ophtalmopathie endocrinienne.

Chez les patients présentant une pathologie digestive, les gélulesd’iode-131 doivent être administrées avec prudence. Les gélules doiventêtre avalées entières avec une quantité suffisante de liquide pour garantirleur transit dans l’estomac et la partie proximale de l’intestin grêle. Ilest recommandé d’associer un traitement par des antihistaminiques H2 ou desinhibiteurs de la pompe à protons.

Pour des raisons de radioprotection, il convient d’éviter les contactsrapprochés avec les femmes enceintes et les enfants pendant le tempsnécessaire.

En cas de vomissements, le risque de contamination doit être pris encompte.

Les patients ayant reçu une thérapie de leur glande thyroïde doivent êtreréexaminés à intervalles appropriés.

Ce médicament contient 50 mg de sodium par dose, ce qui équivaut à 2,5%de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pourun adulte. Il convient d’en tenir compte chez les patients ayant unealimentation à apport réduit en sodium.

Pour les précautions liées au risque environnemental, voir larubrique 6.6.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreuses substances pharmacologiques interagissent avec l'ioderadioactif. Les mécanismes de ces interactions sont variés et peuvent reposersur une modification de la liaison aux protéines, ou sur une modification despropriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques. Il est doncindispensable d’interroger soigneusement le patient afin d’identifier tousles médicaments dont la prise doit être suspendue avant l'administration de lagélule d’iodure (131I) de sodium.

A titre d’exemple, les médicaments suivants doivent être arrêtés enfonction du contexte clinique :

* Dans le cas de l’amiodarone, une diminution de la captation de l’iodepar la glande thyroïde peut perdurer sur plusieurs mois, notamment à cause dela longue demi-vie de ce médicament.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Lorsqu'il est nécessaire d'administrer un médicament radiopharmaceutique àla femme en âge de procréer, il est indispensable de s’informer de touteéventualité d’une grossesse. Toute femme n'ayant pas eu ses règles doitêtre considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire. En cas de doutesur une grossesse potentielle (si la femme n’a pas eu ses règles, si lesrègles sont très irrégulières, etc), l'utilisation de techniques deremplacement n'utilisant pas de rayonnements ionisants doit être envisagée. Ildoit être recommandé aux femmes traitées par l'iodure (131I) de sodium de NEPAS être enceintes pendant les 6 à 12 mois suivant le traitement.

Après traitement thérapeutique à l’iode-131, une contraception efficacesera mise en place et maintenue chez l’homme et la femme jusqu’à 6 moisaprès traitement d’une affection bégnine et jusqu’à 12 mois aprèstraitement d’un cancer thyroïdien. Les hommes traités par l’ioderadioactif doivent attendre 6 mois avant de procréer, le temps que lesspermatozoïdes irradiés soient remplacés par des spermatozoïdes nonirradiés. Une cryoconservation du sperme doit être envisagée chez les hommesprésentant une maladie disséminée nécessitant l’administrati­ond’activités thérapeutiques élevées d’iodure (131I) de sodium.

L'iodure (131I) de sodium est contre-indiqué en cas de grossesse, desuspicion de grossesse, ou lorsque cette éventualité n'a pas été exclue (ladose de radiations absorbée au niveau de l'utérus pour ce produit se situevraisembla­blement entre 11 et 511 mGy ; de plus, la thyroïde fœtaleprésente une avidité particulière pour l'iode au cours des 2ème et 3èmetrimestres (voir rubrique 4.3).

Si le diagnostic d'un carcinome thyroïdien différencié est posé au coursde la grossesse, il convient donc de reporter le traitement parl'iode-131 après le terme de la grossesse.

Avant d'administrer un produit radiopharmaceutique à une femme souhaitantpou­rsuivre l'allaitement maternel, il convient d’estimer si ce traitement peutêtre différé jusqu'à la fin de l’allaitement et de choisir le produitradiop­harmaceutique le plus approprié, compte tenu du passage de laradioactivité dans le lait maternel. Si l’administration est considéréecomme indispensable, l’allaitement maternel doit être interrompu au moins8 semaines avant l’administration d’iodure (131I) de sodium et ne doit pasêtre repris (voir rubrique 4.3).

Pour des raisons de radioprotection, il convient d’éviter les contactsrapprochés entre mère et enfant pendant au moins 1 semaine.

Après traitement par l'iode radioactif d'un carcinome thyroïdien, unealtération de la fertilité dose-dépendante peut survenir chez l'homme et lafemme. Une altération réversible de la spermatogenèse peut survenir à desactivités supérieures à 1 850 MBq. Des effets cliniques notoires, telsqu’une oligospermie, une azoospermie, et une augmentation du taux sérique deFSH ont été décrits après administration d’une activité supérieure à3 700 MBq.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des réactions indésirables signalées sont issues de lalittérature médicale. Le profil de sécurité de l’iodure (131I) de sodiumvarie considérablement selon les activités administrées, qui dépendent dutype de traitement (traitement d’une affection bénigne ou d’un carcinome).Par ailleurs, le profil de sécurité dépend des doses cumulées délivrées etdu schéma posologique utilisé. Par conséquent, les réactions indésirablessig­nalées ont été groupées selon qu’elles surviennent lors du traitementd’une affection bénigne ou d’un carcinome.

Les réactions indésirables fréquentes sont les suivantes : hypothyroïdie,hy­perthyroïdie transitoire, affections des glandes salivaires et lacrymales, eteffets locaux des rayonnements. Lors du traitement d’un carcinome, desréactions indésirables gastro-intestinales et une myélo-dépression peuventaussi survenir fréquemment.

Les tableaux suivants présentent les réactions indésirables signalées,triées par classe de systèmes d’organes. Les symptômes secondaires à unsyndrome (par exemple, syndrome sec) sont mentionnés entre parenthèses auniveau du syndrome correspondant.

La signification des fréquences indiquées dans cette rubrique estprésentée ci-dessous :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), trèsrare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles)

* : en particulier en cas de sténose trachéale existante

** : observé avec d’autres médicaments similaires mais pas avecTHERACAP131.

L'exposition aux radiations ionisantes peut théoriquement induire descancers et/ou des anomalies héréditaires. La dose de radiations résultant del’irradiation thérapeutique peut augmenter l’incidence de cancers ou demutations. Dans tous les cas, il convient de s’assurer que les risques liésà l’irradiation sont inférieurs à ceux qu’entraîne la maladie. La doseefficace après administration d’iodure (131I) de sodium à des dosesthérapeutiques est supérieure à 20 mSv.

En utilisation thérapeutique, les modifications physiopathologiques dues àl’évolution de la maladie elle-même, peuvent influencer de façonsignificative les doses de radiations délivrées à des organes spécifiques,autre que l’organe cible. Dans le cadre de l’évaluation des risques et desavantages, il est conseillé de calculer la dose efficace et les doses deradiations probables aux organes cibles avant l’administration. L’activitépourra ainsi être ajustée en fonction de la taille de la thyroïde, de lademi-vie biologique et de facteurs prenant en compte l'état physiologique dumalade (y compris une éventuelle carence en iode) et sa pathologie.

Le traitement de l’hyperthyroïdie par l’iode radioactif peut entraînerune hypothyroïdie tardive dont la sévérité est dose-dépendante.

Dans le traitement d’affections malignes, l’hypothyroïdie est souventsignalée en tant que réaction indésirable ; toutefois, le traitement desaffections malignes par l’iode radioactif fait généralement suite à unethyroïdectomie.

La destruction des follicules thyroïdiens causée par l’exposition auxrayonnements ionisants de l’iodure (131I) de sodium peut entraînerl’exa­cerbation d’une hyperthyroïdie déjà existante après 2 à10 jours, ou même une crise thyrotoxique. Parfois, une hyperthyroïdi­eimmunitaire peut se développer après une normalisation initiale (période delatence de 2 à 10 mois).

Avec les activités élevées d’iode-131, le patient peut présenter defaçon transitoire une thyroïdite et une trachéite inflammatoires entre le 1eret le 3ème jour après l’administration, avec possibilité de constrictiontraché­ale sévère, notamment en cas de sténose trachéale.

Dans de rares cas, une hyperthyroïdie transitoire a été observée mêmeaprès le traitement d’un carcinome thyroïdien fonctionnel.

Une hypoparathyroïdie transitoire a été observée occasionnellement à lasuite d’un traitement par l’iode radioactif : elle doit faire l’objetd’une surveillance et d’un traitement appropriés.

Conséquences tardives

Une hypothyroïdie dose-dépendante tardive peut survenir à la suite d’untraitement de l'hyperthyroïdie par l’iode radioactif. Cette hypothyroïdiepeut se manifester des semaines voire des années après le traitement, etnécessite une surveillance de la fonction thyroïdienne ainsi qu’untraitement hormonal substitutif approprié. L'hypothyroïdie n'apparaîtgéné­ralement pas avant 6 à 12 semaines après le traitement par l'ioderadioactif.

L’ophtalmopathie endocrinienne peut progresser ou une nouvelleophtal­mopathie peut apparaître après traitement par l’iode radioactifd’une hyperthyroïdie ou d’une maladie de Basedow. Le traitement de lamaladie de Basedow par l’iode radioactif doit être associé auxcorticosté­roïdes.

Un dysfonctionnement et une paralysie des cordes vocales ont été décritsaprès l’administration d’iodure (131I) de sodium ; toutefois, dans certainscas il n’est pas possible d’établir si le dysfonctionnement des cordesvocales est causé par l’irradiation ou par le traitement chirurgical de lathyroïde.

Une fixation tissulaire élevée de l’iodure (131I) de sodium peutentrainer des douleurs locales, une gêne et des œdèmes au niveau des tissusfixant le radionucléide ; par exemple, en cas de traitement par l’ioderadioactif de reliquat de tissu thyroïdien, une douleur diffuse et sévère destissus mous dans la région de la tête et du cou est possible.

Une pneumonie et une fibrose pulmonaire induites par les rayonnements ontété observées chez des patients présentant des métastases pulmonairesdiffuses d’un cancer différencié de la thyroïde, dues à la destruction dutissu métastatique. Cela survient essentiellement après traitement parl’iode radioactif à dose élevée.

Pour le traitement des cancers thyroïdiens avec des métastases au niveau dusystème nerveux central, il convient de prendre en compte l’éventualité del’apparition d’un œdème cérébral et/ou l’aggravation d’un œdèmecérébral préexistant.

Les activités élevées peuvent entrainer des troubles digestifs, quiapparaissent généralement au cours des premières heures ou des premiers joursaprès l’administration. Pour la prévention des troubles digestifs sereporter à la rubrique 4.4.

Une sialadénite peut survenir, s’accompagnant d’un œdème et dedouleurs au niveau des glandes salivaires, d’une agueusie partielle et d’unesécheresse de la bouche. La sialadénite est généralement résolutive, soitspontanément, soit après traitement anti-inflammatoire, mais des casoccasionnels d’agueusie et de sécheresse de la bouche persistantes et dosedépendantes, suivies de la perte des dents, ont été observés. Pour laprévention des affections salivaires, se reporter à la rubrique 4.4.

Un dysfonctionnement des glandes salivaires et/ou lacrymales, conduisant àun syndrome sec est également possible quelques mois et jusqu’à deux ansaprès un traitement par l’iode radioactif. Bien que le syndrome sec soit uneffet transitoire dans la plupart des cas, il peut, chez certains patients,persister pendant plusieurs années.

L’administration unique d’une activité supérieure à 5 000 MBq ou larépétition de l’administration moins de 6 mois après le premiertraitement, augmente la probabilité d’apparition tardive d’une insuffisancemé­dullaire transitoire ou, très rarement, persistante, qui se traduit par unethrombopénie ou une érythropénie isolées, et qui peut entraînerle décès.

Avec les activités élevées, correspondant aux activités utilisées dansle traitement des affections thyroïdiennes malignes, une augmentation de lafréquence des cas de leucémie a été observée.

Il a été également mis en évidence une augmentation de la fréquence descas de cancers solides induits suite à l’administration d’activitésélevées (supérieure à 7,4 GBq).

Les types de réactions indésirables attendues chez l’enfant sontidentiques à celles chez l’adulte. En raison de la sensibilité accrue destissus aux rayonnements ionisants chez les enfants (voir rubrique 11) et del’espérance de vie supérieure, la fréquence et la sévérité pourraientêtre différentes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Ce produit doit être utilisé par du personnel autorisé en milieuhospitalier. Le risque de surdosage est donc théorique.

En cas d’administration d’une activité trop élevée, la dose délivréeau patient doit être réduite autant que possible en augmentantl’é­limination du radionucléide de l’organisme par une diurèse forcée etdes mictions fréquentes. En complément, un blocage immédiat de la glandethyroïde (par exemple avec du perchlorate de potassium) doit être recommandéafin de diminuer son exposition aux radiations. Pour réduire l’absorption del’iodure (131I) de sodium des émétiques peuvent être administrés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Produit radiopharmaceutique à usagethérapeutique dérivé de l’iode-131, code ATC : V10XA01.

La substance pharmacologiquement active est l’iode-131 sous la formed’iodure de sodium, qui est fixé par le tissu fonctionnel thyroïdien. Ladécroissance radioactive ayant lieu essentiellement au niveau de la glandethyroïde, où l’iode-131 présente un temps de résidence élevé, uneirradiation sélective de cet organe est induite.

Lors de l’utilisation d’activité thérapeutique, étant donnée laquantité d’iode administrée aucun effet pharmacologique n’est attendu.

Les effets de l’irradiation sont dus à plus de 90% aux rayonnements bêtamoins (β-) émis, dont le parcours moyen dans les tissus est de 0,5 mm. Lesrayonnements β moins (β-) diminuent de manière dose-dépendante la fonctioncellulaire et la division cellulaire, conduisant à la destruction des cellules.Le faible parcours moyen et la quasi-absence de fixation de l’iodure (131I) desodium hors de la glande thyroïde conduisent à une irradiation négligeabledes tissus non thyroïdiens.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l’iodure (131I) de sodium est rapidementabsorbé au niveau de la partie proximale du tube digestif (90% en 60 minutes).L’ab­sorption est influencée par la vidange gastrique. Elle est augmentée parl’hyperthyroïdie et diminuée par l’hypothyroïdie.

Les études sur la dissolution des gélules d’iodure (131I) de sodium ontmontré que celle-ci se produit dans les 5 à 12 minutes et que laradioactivité se répartit de manière homogène sur la muqueuse gastrique.

Les études portant sur les différents niveaux de radioactivité dans lesérum ont montré qu’après un premier temps d’augmentation rapide,persistant entre 10 et 20 minutes, l’équilibre est atteint au bout de40 minutes environ. Après administration orale d’une solution d’iodure(131I) de sodium, l’équilibre est obtenu après un délai identique

La pharmacocinétique est identique à celle de l'iodure non radioactif.L’iodure circulant se distribue dans le compartiment extra-thyroïdien, àpartir duquel il est essentiellement fixé par la thyroïde qui capte environ20% de l’iodure en un seul passage ou éliminé par voie rénale.

La fixation de l’iodure par la thyroïde atteint un maximum après 24 à48 heures et 50 % du pic maximal sont atteints après 5 heures. La fixationest influencée par plusieurs facteurs : l’âge du patient, le volume de laglande thyroïde, la clairance rénale, la concentration plasmatique d’iodureet les autres médicaments (voir rubrique 4.5). La clairance de l’iodure parla glande thyroïde est généralement comprise entre 5 à 50 mL/min. En casde carence en iode, elle est toutefois augmentée jusqu’à 100 mL/min, et encas d’hyperthyroïdie, jusqu’à 1 000 mL/min. En cas de surcharge iodée,elle peut diminuer à 2 à 5 mL/min. L’iodure s’accumule également dansles reins.

De petites quantités d’iodure (131I) de sodium sont fixées par lesglandes salivaires, la muqueuse gastrique et peuvent également êtreretrouvées dans le lait maternel, le placenta et les plexus choroïdes.

L’iodure fixé par la glande thyroïde suit le métabolisme connu deshormones thyroïdiennes et est incorporé dans les substances organiques àpartir desquelles les hormones thyroïdiennes sont synthétisées. L’iodurefixé par la thyroïde entre dans la voie métabolique connue des hormonesthyroïdi­ennes et est incorporé dans les substances organiques entrant dans lasynthèse des hormones thyroïdiennes

L'élimination urinaire est de 37-à 75%, l'excrétion fécale est de 10%environ, et l’excrétion par voie sudorale est pratiquement négligeable.L’ex­crétion urinaire est caractérisée par la clairance rénale, quiconstitue environ 3 % du flux rénal et est relativement constante d’unepersonne à une autre. La clairance est plus faible en cas d’hypothyroïdie etd’altération de la fonction rénale, et plus élevée en casd’hyperthy­roïdie. En présence d’une euthyroïdie chez des patients ayantune fonction rénale normale, 50 à 75 % de l’activité administrée sontexcrétés dans l’urine dans les 48 heures.

La demi- vie effective de l’iode radioactif est l'ordre de 12 heures dansle plasma et d’environ 6 jours dans la glande thyroïde. Ainsi, aprèsadministration d’iodure (131I) de sodium environ 40% de l’activité a unedemi-vie effective de 6 heures et les 60% restants de 8 joursInsuffi­sance rénale

Les patients atteints d’insuffisance rénale peuvent présenter unediminution de la clairance de l’iode radioactif, qui peut entraînerl’au­gmentation de l’exposition aux rayonnements par l’iodure (131I) desodium. Une étude a montré par exemple, que les patients insuffisants rénauxsous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) avaient une clairance del’iode radioactif 5 fois inférieure à celle des patients ayant une fonctionrénale normale.

5.3. Données de sécurité préclinique

En raison des faibles quantités d’iode administrées par rapport auxapports iodés de l’alimentation normale (40–500 µg/jour), une toxicitéaiguë est peu probable et n’a jamais été observée.

Il n'existe pas de données concernant la toxicité par administration­réitérée d'iodure de sodium. Aucune étude des effets sur la reproductionchez l'animal, de mutagénicité à long terme ou du pouvoir carcinogène n’aété effectuée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Thiosulfate de sodium pentahydraté, hydroxyde de sodium, eau pourpréparation injectable, phosphate disodique anhydre, silice colloïdaleanhydre, amidon de maïs.

Gélule de gélatine : oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171),gélatine, lauryl sulfate de sodium, acide acétique.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

22 jours à compter de la date de fabrication.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C dans son conteneurd’origine Ne pas congeler.

Le stockage doit être effectué conformément aux réglementation­snationales relatives aux produits radioactifs.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 conteneur en polycarbonate placé dans un récipient blindé contient1 gélule d’iodure (131I) de sodium de couleur jaune et un disque de charbonpour absorber l’iode-131.

Toutes les activités de gélule peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les produits radiopharmace­utiques ne doivent être réceptionnés,u­tilisés et administrés que par des personnes autorisées dans des servicesagréés. Leur réception, leur stockage, leur utilisation, leur transfert etleur élimination sont soumis aux réglementations et/ou aux autorisationsap­propriées des autorités compétentes.

Les produits radiopharmace­utiques doivent être préparés de manière àsatisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualitépharma­ceutique. Les précautions appropriées d'asepsie doivent êtreprises.

Lors de l’administration il convient de minimiser le risque decontamination du médicament et d’irradiation de l’opérateur.L’u­tilisation d’une protection blindée est obligatoire.

L'administration de produits radiopharmace­utiques présente des risquespour l'entourage du patient en raison de l'irradiation externe ou de lacontamination par les urines, les vomissements, les expectorations. Parconséquent, il faut prendre les mesures de protection contre les radiationscon­formément aux réglementations nationales.

Si à un moment de la préparation l’intégrité du conteneur enpolycarbonate est altérée, ne pas utiliser le produit (voir les rubriques4.8 et 11).

L'administration d'iode-131 pour thérapie présente des risques pourl'environ­nement. Selon l’activité administrée, ces risques peuvent êtreimportants pour l'entourage immédiat du patient ou pour le public. Il convientde prendre les mesures appropriées afin d'éviter toute contamination parl'activité éliminée par le patient.

Le personnel doit être alerté de la détection éventuelle d’unecontamination radioactive lors de l’ouverture de la boîte métalliquecontenant le conteneur en polycarbonate. Il est recommandé d'ouvrir leconteneur de transport sous hotte ventilée. Cette radioactivité est due à laprésence de Xénon-131m émis lors de la décroissance radioactive del’iode-131 (1%). Le Xenon-133m est confiné dans la boîte métallique qui estscellée, mais n’est pas retenu par le conteneur blindé.

Bien que mis en évidence par les appareils de mesure, cette contamination­radioactive ne présente pas de risque significatif pour le personnel.

L'élimination des déchets radioactifs doit se faire en accord avec lesréglementations nationales et internationales concernant les produitsradio­actifs.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Suivre les étapes suivantes pour l'administration du produit au patient.

Etape 1 Vérifier l'activité et la date de calibration sur l'étiquette durécipient blindé.

Etape 2 Immédiatement avant la calibration ou l'administration, dévisserle capuchon dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.

Etape 3 Retirer le capuchon en entier

Etape 4 Placer l'applicateur THERACAP131 au niveau de l'ouverture durécipient blindé. Tourner dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'àsentir une légère résistance environ 1 tour 1/2.

Le récipient contenant la gélule est maintenant attaché àl'applicateur.

Etape 5 Confirmer l'activité de la gélule en plaçant l'applicateur­THERACAP131 dans une chambre d'ionisation calibrée.

Etape 6 Replacer la gélule dans le récipient blindé en répétant lesétapes précédentes en sens inverse

Etape 7 Lorsque le patient est prêt pour l'administration répéter lesétapes 2, 3 et 4.

Etape 8 Demander au patient de retirer le bouchon de plastic àl'extrémité striée de l'applicateur en le soulevant.

Etape 9 Le patient peut maintenant avaler la gélule en portantl'extrémité striée de l'applicateur à sa bouche et en inclinant doucementl'ap­plicateur de façon à ce que la gélule glisse le long de l'applicateur ettombe librement dans sa bouche.

Etape 10 Le patient prendra une boisson tiède avant ou avec la prise de lagélule (on lui demandera de veiller à ne pas croquer la gélule) suivi d'uneautre boisson tiède après l'avoir avalée.

Précautions et caractéristiques nucléaires de l'iode-131

1,3% de l'iode-131 décroît en xénon-131 (demi-vie 12 jours) et unefaible quantité de xénon-131m peut diffuser dans l'emballage. Il estrecommandé d'ouvrir le conteneur de transport sous hotte ventilée et delaisser l'emballage après utilisation de la capsule pendant une nuit dans cettehotte avant d'être éliminé afin de laisser s'échapper le xénon-131m.

Il peut également exister une diffusion d'iode-131 volatile à partir de lagélule. Le capuchon du récipient blindé contient un petit disque de charbonpour l'absorption de l'iode qui diffuserait de la gélule. Le disque de charbonpeut être contaminé à hauteur de 1,3 MBq (35 µCi) d'iode-131. De ce faitde très petites quantités d'iode en moyenne moins de 1,85 kBq (50 nCi)peuvent être présentes dans l'emballage.

Le débit de dose dans l'air à 1 m d'une source ponctuelle d'iode-131 de1 gigabecquerel est de 5,7 10–2 mSv/hr dû aux rayonnements X et gamma.

L'activité d'une capsule à 12 h 00 GMT au jour avant, pendant et aprèsla date de calibration peut être calculée en utilisant les cœfficientsindiqués dans le tableau 1.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GE HEALTHCARE SAS

22/24, AVENUE DE L'EUROPE

78140 VELIZY VILLACOUBLAY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 571 495 1 2 : 1 gélule en flacon (polycarbonate)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Les données sur la dose absorbée, qui sont présentées dans les tableauxci-dessous, ont été établies dans les publications 128 de la CIPR(Commission Internationale de Protection Radiologique). Le modèle biocinétiqueest décrit comme un modèle compartimental comprenant l’iodure inorganiqueainsi que l’iode organique libéré par la thyroïde dans les tissus. Lemodèle ICPR fait référence à l’administrati­on orale

Pour évaluer le rapport bénéfice-risque, il est recommandé de calculer ladose efficace et les doses absorbées au niveau de chaque organe cible avantl'adminis­tration. L’activité pourra ainsi être ajustée en fonction de lataille de la thyroïde, de la demi-vie biologique et de facteurs prenant encompte l'état physiologique du malade (y compris une éventuelle carence eniode) et sa pathologie.

Les doses à délivrer aux cibles suivantes peuvent être utilisées :

L'exposition aux rayonnements affecte principalement la thyroïde et estenviron mille fois moins importante pour les autres organes. Elle dépend del'apport alimentaire en iode (la fixation de l'iode radioactif peut augmenterjusqu'à 90% dans les zones géographiques carencées en iode et être réduiteà 5% dans les zones géographiques riches en iode). Elle dépend aussi de lafonction thyroïdienne (eu-, hyper- ou hypothyroïdie) et de la présence detissus fixant l'iode dans le corps (par exemple, après thyroïdectomie, laprésence de métastases fixant l’iode ou après blocage thyroïdien).L’ex­position aux radiations des autres organes est proportionnellement plusélevée ou plus faible en fonction du degré de fixation de l’iode par lathyroïde.

Fixation thyroïdienne bloquée (fixation : 0 %),administra­tion orale

Fixation thyroïdienne faible, administration orale

Fixation thyroïdienne moyenne, administration orale

Fixation thyroïdienne élevée, administration orale

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

La gélule est prête à l’emploi.

Pour le protocole d’administration et de mesure de l’activitéradi­oactive, voir la rubrique 6.6.

L’élimination des déchets radioactifs doit se faire en accord avec lesréglementations nationales et internationales concernant les produitsradio­actifs.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le siteInternet de l’ANSM.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Les produits radiopharmace­utiques ne doivent être utilisés que par despersonnes qualifiées. Ils ne peuvent être délivrés qu'à des praticiensayant obtenu l'autorisation spéciale prévue à l'article R 1333–24 du Codede la Santé Publique.

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