Résumé des caractéristiques - THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Thiotépa............................................................................................................................15,00 mg
Pour un flacon.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Lyophilisat pour usage parentéral.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
· Cancer de l’ovaire.
· Cancer du sein.
· Cancer de la vessie (en instillation vésicale).
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieLa solution doit être préparée extemporanément.
Voies IV et IM :
La dose habituelle est en général comprise entre 8 et 12 mg/m² par jouret par injection.
La dose totale pour une cure varie de 15 à 50 mg selon les protocoles.
Il est recommandé d’observer une période de repos de 4 à 6 semainesentre deux cures successives.
Voies intracavitaire (intrapleurale, intrapéricardiaque,intrapéritonéale) :
10 à 30 mg par injection. Etant donné les risques toxiques de résorptionséreuse, ce mode d’administration exige une extrême prudence dans laposologie.
Instillations vésicales :
30 à 40 mg par instillation dilués dans 30 à 60 ml d’eau pourpréparations injectables. La solution doit rester 1 à 2 heures dans lavessie.
Les intervalles entre les instillations sont variables selon les protocoles,entre 1 et 4 semaines.
Les posologies sont à ajuster selon la tolérance hématologique del’instillation précédente.
Quelle que soit la voie d’administration, l’intervalle entre les curesdépend de la récupération hématologique.
Mode d’administration :
En cas d’extravasion, l’administration sera interrompueimmédiatement.
Mode de manipulation :
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l’environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateursdoivent disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulationnotamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes deprotection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé. L’élimination des déchets contaminés se faitpar incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaborationavec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
4.3. Contre-indications
· Grossesse.
· Allaitement.
· En association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (cfrubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Quelle que soit la voie d’administration, une surveillance clinique ethématologique stricte (numération, formule sanguine) doit accompagner letraitement avant chaque administration et chaque semaine si l’intervalle entreles cures est plus long.
La toxicité peut conduire à surseoir au traitement.
La surveillance hématologique doit être poursuivie au moins quatre semainesaprès l’arrêt du traitement (jusqu’à récupération complète).
Il est nécessaire de réduire la posologie en cas d’insuffisancerénale.
Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués, laphénytoïne et la fosphénytoïne (cf rubrique 4.5).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Interactions communes à tous les cytotoxiquesEn raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affectationstumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelles’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants orauxet la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiterle patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôlesde l’INR.
Associations contre-indiquées (cf rubrique 4.3)+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune).
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées (cf rubrique 4.4)+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne.
Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestivede la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Cerisque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe(poliomyélite).
Association à prendre en compte+ Immunosuppresseurs
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Le thiotépa est contre-indiqué en cas de grossesse ou d’allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Sans objet.
4.8. Effets indésirables
Hématologiques
Granulopénie, thrombopénie.
Non hématologiques
· Digestifs : nausées et vomissements.
· Vertiges, céphalées.
· Aménorrhée, azoospermie.
· Rares réactions allergiques.
· Des cystites peuvent survenir en cas d’instillation vésicale.
· Douleur au point d’injection.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
L’apparition d’une chute importante des granulocytes ou des thrombocytesdoit conduire à l’hospitalisation du patient en milieu spécialisé.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Code ATC : L01AC01
Le thiotépa est un agent alkylant, cytostatique, antinéoplasique, prochedes moutardes azotées qui provoque des lésions de l’ADN.
Ses métabolites, particulièrement le TEPA, métabolite principal, ont despropriétés alkylantes.
La synthèse des désoxyribonucléoprotéines, indispensables à la mitose,est inhibée.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration intraveineuse, le profil de la courbe de concentrationplasmatique est biphasique.
Le produit est également distribué dans tout l’organisme.
Le thiotépa franchit la barrière hémato-méningée.
Après injection intracavitaire ou intratumorale, une certaine quantité deproduit est retrouvée dans la circulation générale.
Après administration parentérale, le thiotépa se lie faiblement auxprotéines plasmatiques.
Il est métabolisé probablement par les enzymes hépatiques principalementen TEPA et en d’autres composés alkylants cytotoxiques.
La demi-vie d’élimination est de 2 à 3 heures.
L’élimination est rénale.
5.3. Données de sécurité préclinique
5.3.1 TOXICITE AIGUE
La DL50 lors de l’administration de thiotépa a été :
· chez la souris, de 8,4 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 46 mg/kgpar voie orale, lors d’une administration unique ; de 35 mg/kg/jour lorsd’une administration intrapéritonéale pendant 5 jours.
· Chez le rat, de 8,4 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 26,5 mg/kgpar voie orale, lors d’une administration unique ; de 3,9 mg/kg/jour lorsd’une administration intrapéritonéale pendant 5 jours.
· Chez le chien, comprise entre 1 et 5 mg/kg par voie intraveineuse etsupérieure à 2 mg/kg par voie intrapéritonéale.
La symptomatologie dominante chez le rat a été une perte de poids, uneforte dyspnée et une forte diarrhée.
Des études hématologiques chez le rat ayant reçu 5 mg/kg pendant 4 jourspar voie intrapéritonéale ont montré une atteinte médullaire consistant enune fluidification de la moelle fémorale en 2 jours ; puis une fluidificationdu contenu intestinal et une diminution de la taille du thymus en 4 jours ; etenfin une fluidification générale de la moelle accompagnée d’hémorragiesintestinales en 7 jours.
5.3.2 TOXICITE APRES ADMINISTRATION REPETEE : TOXICITE SUBAIGÜE
Chez le chien, la posologie de 1 mg/kg par voie intraveineuse ou orale aentraîné des manifestations toxiques.
Celles-ci ont été de nature hématologique : une forte leucopénie, maiségalement une anorexie, une hyperthermie, des diarrhées, des vomissements, uneperte de poids.
A l’autopsie, des hémorragies du tractus gastro-intestinal, pulmonaire,cardiaque et la disparition presque totale des éléments nucléés ont étéconstatées.
Embryotoxicité : chez le rat, l’administration de thiotépa estsusceptible d’entraver ou d’arrêter le développement embryonnaire. Elleprovoque une embryoléthalité et a un effet tératogène.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Aucun.
6.2. Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.
6.3. Durée de conservation
16 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température comprise entre +2°C et +8°C (auréfrigérateur).
Les solutions reconstituées sont stables 24 heures à une températurecomprise entre +2°C et +8°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon (verre).
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (cf rubrique 4.2).
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EFISCIENS LIMITED
MARINA BUILDING
189 MARINA STREET – SUITE 09
PIETA – PTA9041
MALTE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 563 931 0 7 : 15 mg en flacon (verre)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.
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