TIANEPTINE MYLAN PHARMA 12,5 mg, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TIANEPTINE MYLAN PHARMA 12,5 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tianeptine (sel desodium)....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....12,5 mg

Pour un comprimé enrobé

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé contient 80,75 mgd’amidon de blé et de la lécithine de soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TIANEPTINE MYLAN PHARMA est indiqué chez les adultes dans les épisodesdépressifs majeurs (c'est à dire caractérisés).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est de 1 comprimé dosé à 12,5 mg trois foispar jour, matin, midi et soir, au début des principaux repas.

L’arrêt brutal du traitement doit être évité. La posologie doit êtreprogressivement réduite sur une période de 7 à 14 jours afin de limiter lerisque de survenue de réactions de sevrage (voir rubrique 4.4).

Sujets âgés

L’efficacité et la sécurité de la tianeptine ont été établies chezles chez les patients âgés dépressifs (≥ 65 ans) (voir rubrique 5.1).Aucune adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale, rapport avecl’âge n’est nécessaire.

Chez les patients très âgés ou fragiles (< 55 kg), limiter laposologie à 2 comprimés par jour (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux sévères (ClCr < 19ml/min),limiter la posologie à 2 comprimés par jour (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints de cirrhose sévère (Classe C, Score de ChildPugh), limiter la posologie à 2 comprimés par jour (voir rubrique 5.2).

Chez les patients alcooliques chroniques, qu’ils soient exempts de cirrhoseou atteints de cirrhose légère ou modérée, aucune adaptation posologiquen'est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la tianeptine chez les enfants et lesadolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnéen’est disponible (voir rubrique 4.4).

La tianeptine est contre-indiquée chez les enfants et adolescents de moinsde 15 ans (voir rubrique 4.3).

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Enfants et adolescents de moins de 15 ans.

· Chez les patients présentant une allergie au blé (différente de lamaladie cœliaque).

· Chez les patients présentant une allergie à l’arachide ou au soja, enraison de la présence de lécithine de soja.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires,d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration­clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, lespatients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cetteamélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peutaugmenter en tout début de rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essaiscliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chezl'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation durisque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 anstraités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Unesurveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque,devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début dutraitement et lors des changements de dose.

Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité desurveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparitiond'i­dées/comporte­ments suicidaires et tout changement anormal du comportementet de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

En cas d'anesthésie générale, il convient d'avertir l'anesthésiste­réanimateur et d'arrêter le traitement 24 ou 48 heures avantl'interven­tion.

En cas d'urgence, l'intervention pourra être néanmoins réalisée sansinterruption préalable, sous surveillance peropératoire.

Comme avec tout traitement psychotrope, la prise de ce médicament avec desboissons alcoolisées ou médicaments contenant de l’alcool estdéconseillée.

En cas d'antécédents de pharmacodépendance ou de dépendance à l'alcool,les patients doivent être surveillés tout particulièrement pour éviter uneaugmentation de la posologie.

Après l’arrêt du traitement par tianeptine, des symptômes de sevrage ontété observés chez certains patients. Les évènements suivants ont étéobservés : anxiété, douleur musculaire, douleur abdominale, insomnie, douleurarticulaire. Lors de l’initiation du traitement, le patient doit êtreinformé du risque de syndrome de sevrage à l’arrêt du traitement.

Si le traitement nécessite d’être interrompu, la posologie doit êtreprogressivement réduite sur une période de 7 à 14 jours afin de limiter lerisque de survenue de réactions de sevrage (voir rubrique 4.2).

Ne pas dépasser les doses recommandées.

L’association avec les I.M.A.O. est déconseillée (voir rubrique 4.5). Ilest nécessaire de laisser un intervalle libre :

· de deux semaines lorsque la tianeptine est utilisé en relais d’unI.M.A.O.,

· de 24 heures lorsque un I.M.A.O. est utilisé en relais de latianeptine.

Des hyponatrémies, probablement dues à un syndrome de sécrétioninap­propriée d’hormone anti-diurétique (SIADH) ont été rapportées avec latianeptine. La majorité des cas ont été rapportés chez des patients âgés,en particulier en cas d’antécédent récent ou de pathologie prédisposant àdes déséquilibres hydro-électrolytique. La prudence est de mise chez lespatients ayant un risque augmenté d’hyponatrémie comme les patients âgés,cirrhotiques, déshydratés ou traités par diurétiques.

TIANEPTINE MYLAN PHARMA est contre-indiqué chez les enfants et adolescentsde moins de 15 ans (voir rubrique 4.3) et ne devrait pas être utilisé chezles adolescents âgés de 15 à 18 ans. Des comportements de type suicidaire(ten­tatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalemen­tagressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemmentobservés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescentstraités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, encas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, lepatient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecterl'appa­rition de symptômes suicidaires. De plus, il n'y a pas de données detolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent, concernant les effetssur la croissance, la maturation sexuelle, et le développement cognitif etcomportemental.

Ce médicament contient une très faible teneur en gluten (provenant del’amidon de blé). Il est considéré comme ≪ sans gluten ≫ et est doncpeu susceptible d’entrainer des problèmes en cas de maladie cœliaque.

Les patients présentant une allergie au blé (différente de la maladiecœliaque) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient de la lécithine de soja. Les patients allergiques àl’arachide ou au soja ne doivent pas prendre ce médicament (voirrubrique 4.3).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· I.M.A.O irréver­sibles (iproniazide) : en raison des risques decollapsus ou hypertension paroxystique, hyperthermie, convulsions, décès.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Dans une étude péri- et post-natale, une augmentation des pertespost-implantatoires et post-natales ont été observées chez les rats à dosematernotoxique (voir rubrique 5.3).

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de300 grossesses) sur l’utilisation de la tianeptine chez la femmeenceinte.

Pour cette raison, il est préférable d’éviter d’utiliser la tianeptineau cours de la grossesse quel qu’en soit le terme.

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout aulong de la grossesse. Si une prise en charge médicamenteuse par tianeptine estnécessaire pour assurer cet équilibre, le traitement doit être initié oupoursuivi à dose efficace tout au long de la grossesse et si possible enmonothérapie et le profil pharmacologique de la molécule doit être pris encompte lors de la surveillance du nouveau-né

Une dysfonction de la sécrétion lactique a été observée chez le rat àdose maternotoxique (voir rubrique 5.3).

Les antidépresseurs tricycliques sont excrétés dans le lait maternel,l'alla­itement est donc déconseillé pendant la durée du traitement.

Chez le rat, une étude a montré une diminution des performancesre­productives (augmentation des pertes pré-implantatoires), à dosematernotoxique (voir rubrique 5.3).

L'impact clinique n'est pas connu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Chez certains patients une baisse de la vigilance est susceptible de semanifester. L'attention est donc attirée sur les risques de somnolenceattachés à l'emploi de ce médicament notamment chez les conducteurs devéhicules et les utilisateurs de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables constatés avec la tianeptine au cours des essaiscliniques sont d’intensité modérée. Ils consistent principalement en desnausées, constipation, douleurs abdominales, somnolence, céphalées, bouchesèche et vertiges.

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essaiscliniques et/ou de l’utilisation post-AMM de la tianeptine et sont classés enfonction de leur fréquence :

Très fréquent (³1/10) ; fréquent (³1/100, <1/10) ; peu fréquent(³1/1000, <1/100) ; rare (³1/10000, <1/1000) ; très rare (<1/10000); indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

*Données post-commercialisation

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'expérience relative aux cas d'intoxication aiguë par la tianeptine(quantité maximale : 2250mg, ingérée en une seule prise) met principalementen évidence des troubles de la vigilance pouvant aller jusqu'au coma,particulière­ment en cas d'intoxications multiples.

La tianeptine n'a aucun antidote spécifique connu. En cas d'intoxicatio­naiguë, un traitement symptomatique et une surveillance de routine doivent êtremis en place. Un suivi médical en milieu spécialisé est recommandé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres antidépresseurs, code ATC :N06AX14.

La tianeptine est un antidépresseur.

Chez l'animal, la tianeptine possède les caractéristiques suivantes :

· la tianeptine augmente l'activité spontanée des cellules pyramidales del'hippocampe et en accélère la récupération après leur inhibitionfon­ctionnelle,

· la tianeptine augmente le taux de recapture de la sérotonine par lesneurones du cortex et de l'hippocampe.

In vitro, la tianeptine n’a pas d’affinité pour les récepteursmono­aminergiques et n’inhibe pas la recapture de la sérotonine (5-HT), de lanoradrénaline (NA) ou de la dopamine (DA). La tianeptine peut moduler laneuro-transmission glutamatergique synaptique.

La contribution précise de chaque effet à l’activité antidépressive estinconnue.

Quatre essais en double aveugle, contrôlés, versus placebo, ont étéréalisés pour évaluer l'efficacité à court terme de la tianeptine dans letraitement des épisodes dépressifs majeurs chez l’adulte : un à doses fixes(37,5 mg, 75 mg), deux avec possibilité d’adaptation posologique à unedose supérieure ou inférieure (dose initiale 37,5 mg, puis 25, 37,5 ou50 mg) et un chez le patient âgé (311 patients âgés de 65 ans et plus ;~100 patients par bras, incluant ~20 patients de plus de 75 ans dans chaquebras) avec possibilité d’adaptation posologique à une dose supérieure enfonction de l’amélioration après 2 semaines de traitement (dose initiale25 mg puis 25 mg ou 50 mg). Dans les essais chez l’adulte, le critèreprincipal a été l’évolution du score total MADRS par rapport au scoreinitial pour les essais à dose fixe ou flexible.

A la fin du traitement (6 semaines), l’efficacité de la tianeptineétait significative dans les deux essais à doses flexibles mais pas dansl’essai à doses fixes. Dans un essai, l'imipramine, utilisée commecomparateur actif, a permis de démontrer la sensibilité de l’essai.

Dans l’étude réalisée chez le sujet âgé (étude avec possibilitéd’au­gmenter la posologie), après 8 semaines de traitement, une efficacitésig­nificative de la tianeptine a été démontrée sur le critère principal(évolution du score total HAMD par rapport au score initial). Dans cetteétude, l'escitalopram utilisé comme comparateur actif, a permis de démontrerla sensibilité de l’essai.

Le maintien de l'efficacité antidépressive a été évalué dans un essaide prévention des rechutes et des récidives. Les patients considérés commerépondeurs au traitement par l’investigateur (6 semaines de traitement « enouvert » avec la tianeptine à la posologie journalière de 2 à 4 compriméssoit 25 à 50mg par jour) ont été randomisés à tianeptine ou placebo pourune durée supplémentaire de 16,5 mois. La tianeptine a montré unesupériorité d’efficacité statistiquement significative par rapport auplacebo (p <0,001) sur le critère principal de l’essai : la préventiondes rechutes ou des récidives mesurée par le délai d’apparition decelles-ci. L'incidence des rechutes après 6 mois de suivi en double aveugle aété de 6% pour la tianeptine et de 22% pour le placebo. L'incidence desrechutes ou des récidives après 18 mois de suivi en double aveugle a été de16% pour la tianeptine et 36% pour le placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption gastro-intestinale est rapide et complète.

La distribution est rapide et est associée à une fixation protéiqueimportante proche de 94 %, principalement à l’albumine.

La tianeptine est fortement métabolisée par le foie, principalement parbêta-oxydation, sans implication des CYP450. Son métabolite principal,l’acide pentanoïque (MC5) est actif et moins puissant que la tianeptine.

L'élimination de la tianeptine est caractérisée par une demi-vie terminalecourte de 3h avec la plupart des métabolites excrétés dans les urines.

Chez le sujet âgé : les études de pharmacocinétique réalisées chez despatients âgés de plus de 70 ans et traités à long terme font apparaître unallongement d'une heure du temps de demi-vie d'élimination.

Chez les patients âgés, les concentrations plasmatiques de tianeptine ontété augmentées de 30% et celles de MC5 ont été environ doublées aprèsadministration unique ou répétée, en comparaison de celles de patients plusjeunes (voir rubrique 4.2).

Chez les patients très âgés (87 ± 5 ans) ou fragiles (45 ± 9 kg),une augmentation significative du Cmax et de l’exposition (aire sous lacourbe, ASC) à la tianeptine et au MC5 a été observée après administratio­nunique (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique de la tianeptine reste inchangée mais l’expositionau MC5 est approximativement doublée après administration unique et répétée(voir rubrique 4.2).

Chez l'insuffisant rénal : les études font apparaître un allongement d'uneheure du temps de demi-vie d'élimination.

Les expositions à la tianeptine et au MC5, après l’administration d’unedose de 12,5mg, sont augmentées par rapport à celles de patients adultesdépressifs (voir rubrique 4.2).

En cas de cirrhose plus légère, comme les alcooliques chroniques, leseffets sur les paramètres pharmacocinétiques sont négligeables (voirsection 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles degénotoxicité et de cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulierpour l’homme.

Dans l’étude de fertilité, une augmentation des pertespré‑implan­tatoires a été observée à la dose maternotoxique de45 mg/kg/jour (soit 12 fois la dose humaine déterminée selon la surfacecorporelle).

La tianeptine n’est pas tératogène chez les rats et les lapins.

Dans l’étude péri- et post-natale, une dysfonction de la sécrétionlactique et une augmentation des pertes post-implantatoires et post-natales ontété observées chez les rats à la dose maternotoxique de 45 mg/kg/jour (soit12 fois la dose humaine déterminée selon la surface corporelle).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, amidon de blé, carmellose sodique, povidone, silice colloïdaleanhydre, talc, stéarate de magnésium, OPADRY (alcool polyvinylique, dioxyde detitane, talc, lécithine de soja, gomme xanthane), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 20, 28, 28×1, 30, 40, 100 et 100×1 comprimés enrobés sous plaquettes(PVC/PVDC­/aluminium) et PVC/Aclar/alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières pour élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 142 0 2 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 142 1 9 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 300 177 0 8 : 28×1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 550 055 8 2 : 100×1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription limitée à 28 jours.

Prescription en toutes lettres sur ordonnances sécurisées.

Chevauchement interdit sauf mention expresse du prescripteur portée surl'ordonnance.

Conservation d'une copie de l'ordonnance par le pharmacien pendant3 ans.

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