TIBOLONE CCD 2,5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TIBOLONE CCD 2,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 2,5 mg de tibolone.

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé contient 43,2 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc cassé, rond, de 6 mm de diamètre, non enrobé, àbord biseauté, sans gravure.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement des symptômes de carence en œstrogène chez les femmesménopausées depuis plus d’un an.

Pour toutes les femmes, la décision de prescrire TIBOLONE CCD doit seprendre en fonction d’une évaluation des risques globaux pour chaquepatiente, en particulier au-delà de 60 ans, et cette évaluation doit tenircompte du risque d’accident vasculaire cérébral (voir rubriques4.4 et 4­.8).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie est d’un comprimé par jour. Avaler les comprimés avec un peud’eau ou une autre boisson, de préférence au même moment chaque jour.

Au cours de l’instauration et de la poursuite du traitement des symptômespost-ménopausiques, utiliser la dose efficace la plus faible possible pendantla durée la plus courte possible (voir également rubrique 4.4).

La tibolone ayant des propriétés progestatives, il est inutile d’associerun progestatif à la tibolone.

Début du traitement par TIBOLONE CCD

Chez les femmes présentant une ménopause naturelle, commencer le traitementpar TIBOLONE CCD au moins 12 mois après les dernières règles naturelles. Encas de ménopause chirurgicale, le traitement par TIBOLONE CCD peut débuterimmédi­atement. Les femmes sous traitement par des analogues de lagonadolibérine (GnRh), par exemple en cas d'endométriose, peuvent commencerimmé­diatement le traitement par TIBOLONE CCD.

Relais après un THS séquentiel ou combiné continu

En relais d'un THS séquentiel, le traitement par TIBOLONE CCD doit débuterle jour suivant la fin du cycle précédent. En relais d'un THS combinécontinu, le traitement peut débuter à n'importe quel moment.

Oubli de comprimé

En cas d’oubli de comprimé, le comprimé oublié pourra être prisimmédiatement si l’oubli est constaté dans les 12 heures qui suiventl’heure habituelle de prise. Dans le cas contraire, la dose oubliée ne serapas reprise et la prochaine dose devra être prise au moment habituel.

L’oubli d’un comprimé peut favoriser la survenue de spottings etsaignements.

Population pédiatrique

Il n'existe pas d'indication justifiant l’utilisation de TIBOLONE CCD dansla population pédiatrique.

Patients âgés

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patientes âgées.Les données concernant le traitement des femmes de plus de 65 ans sontrestreintes.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Grossesse et allaitement

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein –TIBOLONE CCD a augmenté le risque de récurrence de cancer du sein au coursd’une étude contrôlée par placebo.

· Tumeurs malignes œstrogéno-dépendantes connues ou suspectées (p. ex.cancer de l’endomètre)

· Hémorragie génitale non diagnostiquée

· Hyperplasie de l’endomètre non traitée

· Antécédents ou présence de thromboembolie veineuse (thrombose veineuseprofonde, embolie pulmonaire)

· Troubles thrombophiliques connus (p. ex. déficit en protéine C, enprotéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4)

· Tout antécédent de maladie thromboembolique artérielle (par exemple :angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ouaccident ischémique transitoire [AIT])

· Maladie hépatique aiguë ou antécédents de maladie hépatique, tant queles tests de fonction hépatique ne sont pas normalisés

· Porphyrie

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans le cadre du traitement des symptômes post-ménopausiques, TIBOLONE CCDne doit être instauré que si les symptômes ont un impact négatif sur laqualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation soigneuse des risques etbénéfices doit être menée au moins une fois par an et TIBOLONE CCD ne devrase poursuivre que si les bénéfices sont supérieurs aux risques.

Évaluer soigneusement, pour chaque femme, le risque d’accident vasculairecérébral, de cancer du sein et, chez les femmes dont l’utérus est intact,de cancer de l’endomètre. Cette évaluation doit tenir compte des facteurs derisque de la patiente ainsi que de la fréquence et des caractéristiques desdeux types de cancer et de l’accident vasculaire cérébral, en termes deréponse au traitement, de morbidité et de mortalité (voir ci-dessous etrubrique 4.8).

Les données concernant les risques associés au THS ou à la tibolone dansle traitement de la ménopause précoce sont limitées. Mais en raison du faiblerisque absolu encouru par les femmes plutôt jeunes, le ratio bénéfice-risquepeut être plus avantageux chez ces femmes que chez les femmesplutôt âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant d’instaurer ou de reprendre un THS ou de la tibolone, il estrecommandé de procéder à une anamnèse personnelle et familiale complète. Unexamen physique (y compris gynécologique et mammaire) doit être pratiqué, entenant compte des contre-indications et précautions d’emploi.

Pendant le traitement, des contrôles réguliers sont recommandés selon unefréquence et une nature adaptées à chaque femme. Les femmes doivent êtreinvitées à signaler à leur médecin ou infirmière tout changement au niveaudes seins (voir paragraphe ci-dessous ‘Cancer du sein’). Les examens, ycompris les examens d’imagerie adaptés, comme la mammographie, doivents'effectuer en accord avec les pratiques de dépistage en vigueur, tout enétant adaptés aux besoins cliniques de la personne.

Affections nécessitant une surveillance

En cas de présence, d’antécédents et/ou d’aggravation au cours d’unegrossesse ou d’un traitement hormonal antérieur d’une des affectionssui­vantes, surveiller étroitement la patiente.

Tenir compte du fait que ces affections peuvent réapparaître ous’aggraver pendant le traitement par TIBOLONE CCD, en particulier :

· Léiomyome (fibromes utérins) ou endométriose

· Facteurs de risque d’affections thromboemboliques (voir ci-dessous)

· Facteurs de risque de tumeurs œstrogéno-dépendantes, p. ex. un cancerdu sein chez une parente au premier degré

· Hypertension

· Affections hépatiques (p. ex. adénome hépatique)

· Diabète sucré, avec ou sans atteinte vasculaire

· Lithiase biliaire

· Migraine ou céphalées (sévères)

· Lupus érythémateux disséminé

· Antécédents d’hyperplasie de l’endomètre (voir ci-dessous)

· Épilepsie

· Asthme

· Otosclérose

Motifs d’interruption immédiate du traitement

Le traitement doit être interrompu en cas de survenue d’unecontre-indication et dans les situations suivantes :

· Ictère ou détérioration de la fonction hépatique

· Augmentation significative de la tension artérielle

· Nouvel épisode de céphalées de type migraineux

· Grossesse

Hyperplasie et cancer de l’endomètre

Les données disponibles à partir des essais cliniques contrôlésrandomisés sont conflictuelles, toutefois les études observationnelles ontmontré de manière constante que les femmes auxquelles TIBOLONE CCD étaitprescrit dans un cadre de pratique clinique normale présentaient un risqueaccru de diagnostic de cancer de l'endomètre (voir aussi rubrique 4.8). Dansces études, le risque a augmenté avec l'augmentation de la duréed'utilisation. La tibolone augmente l'épaisseur de la paroi de l'endomètre,d'après les mesures par échographie endovaginale.

Des métrorragies et du spotting peuvent survenir pendant les premiers moisdu traitement (voir rubrique 5.1). Les femmes doivent être invitées àsignaler toute métrorragie ou spotting qui persisterait au-delà de 6 mois,qui commencerait après 6 mois ou qui se poursuivrait à l'arrêt dutraitement. Dans ces cas-là, la patiente devrait être adressée à ungynécologue pour examen, qui inclura probablement une biopsie de l'endomètrevisant à exclure la tumeur maligne de l'endomètre.

Cancer du sein

Une méta-analyse des études épidémiologiques, y compris l’’étude MWS(Million Women Study) a montré une augmentation significative du risque decancer du sein associée à l’utilisation de la dose de 2,5 mg. Ce risque estapparu au bout de 3 ans d’utilisation et a augmenté avec la durée de laprise voir rubrique 4.8. Après l’arrêt du traitement, l’augmentation durisque diminuera avec le temps et la durée nécessaire pour revenir à lanormale dépend de la durée pendant laquelle le THS a été suivi. Lorsqu’unTHS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ansou plus.

Aucune donnée sur la persistance du risque après l’arrêt du traitementn’est disponible pour la tibolone, mais une tendance similaire ne peut êtreexclue.

Le THS, notamment le traitement combiné œstroprogestatif, augmente ladensité des images mammographiques, ce qui peut avoir un impact négatif sur ledépistage radiologique du cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer de l’ovaire est bien plus rare que le cancer du sein.

Les résultats épidémiologiques d'une grande méta-analyse suggèrent unelégère augmentation du risque chez les femmes sous THS à base d'œstrogènesseuls ou de THS œstroprogestatif combiné, ce risque devenant notable dans les5 années d'utilisation puis diminuant progressivement après l'arrêt dutraitement.

D'autres études, dont l’étude WHI (Women's Health Initiative),sug­gèrent que l’utilisation d’un THS combiné peut être associée à unrisque similaire ou légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

L’étude MWS (Million Women Study) a révélé que le risque relatif decancer ovarien en cas d'utilisation de tibolone était similaire au risqueassocié à l’utilisation d’autres types de THS.

Thromboembolie veineuse

Le THS à base d'œstrogènes seuls ou œstroprogestatif est associé à unrisque 1,3 à 3 fois plus important de développer une thromboembolie veineuse(TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une emboliepulmonaire. La survenue de cet incident est plus probable pendant la premièreannée du THS que par la suite (voir rubrique 4.8). Au cours d’une étudeépidémio­logique utilisant une base de données du Royaume-Uni, le risque deTEV associé à la tibolone était plus faible que le risque associé à un THSconventionnel, mais seulement une faible proportion des femmes étaient desutilisatrices actuelles de tibolone et il est donc impossible d’exclure unelégère augmentation du risque par rapport aux non-utilisatrices.

Les patientes ayant des affections thrombophiliques connues présentent unrisque accru de TEV et le THS ou le traitement par tibolone peut encoreaugmenter ce risque. Le THS est donc contre-indiqué chez ces patientes (voirrubrique 4.3).

Les facteurs de risque généralement reconnus de TEV incluent : utilisationd’œstrogènes, âge plus avancé, chirurgie majeure, immobilisation­prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m2), grossesse/pos­tpartum, lupusérythémateux disséminé (LED) et cancer. Aucun consensus n’a été atteintsur le rôle possible des varices dans la TEV. Comme c’est le cas chez tousles patients en phase postopératoire, il est nécessaire d’envisager la prisede mesures prophylactiques pour prévenir la survenue d’une TEV après lachirurgie. Si une immobilisation prolongée fait suite à une chirurgieélective, il est recommandé d’arrêter temporairement le THS ou letraitement par tibolone, si possible 4 à 6 semaines avant la chirurgie. Letraitement ne doit pas être repris tant que la patiente n’aura pas retrouvétoute sa mobilité.

Chez les femmes sans antécédent de TEV, mais dont l’un des parents aupremier degré présente un antécédent de thrombose à un âge peu avancé, ledépistage peut être proposé après avoir expliqué clairement ses limites(seule une partie des anomalies thrombophiliques peut être identifiée par ledépistage). Si l’on identifie une anomalie thrombophilique qui ségrège unethrombose chez des membres de la famille, ou si l’anomalie est dite «sévère » (p. ex. déficits en antithrombine, protéine S ou protéine C, ouune association de déficits), le THS ou le traitement par tibolone estcontre-indiqué.

Les femmes recevant déjà un traitement anticoagulant nécessitent uneévaluation soigneuse du rapport risques/bénéfices concernant l’utilisationd’un THS ou de tibolone.

Si une TEV se développe après le début du traitement, celui-ci doit êtreinterrompu. Dire aux patientes de contacter immédiatement leur médecin dès lasurvenue d’un éventuel symptôme thromboembolique (p. ex. gonflementdou­loureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne

Il n’existe aucune donnée issue d’études contrôlées randomiséesre­latives à la protection contre l’infarctus du myocarde, chez les femmesavec ou sans coronaropathie préalable ayant reçu une associationœstro­progestative ou un THS à base d’œstrogènes seuls. Au cours d’uneétude épidémiologique utilisant la base de données GPRD, aucun élémentn’a indiqué une protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmespost-ménopausées ayant reçu de la tibolone.

Accident vasculaire ischémique

La tibolone augmente le risque d’accident vasculaire cérébral ischémiquedès la première année du traitement (voir rubrique 4.8). Le risque initiald’accident vasculaire cérébral dépend fortement de l’âge et l’effet dela tibolone est donc plus important à un âge plus avancé.

TIBOLONE CCD n'est pas destiné à un usage contraceptif.

Le traitement par TIBOLONE CCD induit une diminution marquée etdose-dépendante des taux de cholestérol HDL (réduction de –16,7 % avecune dose de 1,25 mg à –21,8 % avec la dose de 2,5 mg après 2 ans). Lestaux des triglycérides totaux et de lipoprotéine(a) diminuaient également. Laréduction des taux de cholestérol total et de VLDL-C n’était pasdose-dépendante. Les taux de LDL-C ne se modifiaient pas. On ignore encorel’impact clinique de ces observations.

Comme les œstrogènes peuvent entraîner une rétention d'eau, les patientesprésentant un trouble de la fonction cardiaque ou rénale doivent êtreétroitement surveillées.

Pendant le traitement substitutif à base d’œstrogènes ou le THS,surveiller étroitement les femmes ayant une hypertriglycé­ridémiepréexis­tante, car au cours de cette affection, de rares cas d’augmentation­simportantes des taux plasmatiques de triglycérides donnant lieu à unepancréatite ont été rapportés avec la thérapie par œstrogènes.

Le traitement par TIBOLONE CCD induit une réduction très faible des taux deTBG (thyroid binding globulin, globuline fixant la thyroxine) et de T4 totale.Les taux de T3 totale ne se modifient pas. TIBOLONE CCD diminue les taux de SHBG(sex hormone-binding globulin, protéine porteuse des stéroïdes sexuels),tandis que les taux de CBG (cortisol-binding globulin, transcortine ou protéineporteuse du cortisol) et les taux circulants de cortisol ne semodifient pas.

L’utilisation du THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Certainesdonnées mettent en évidence un risque accru de démence probable chez lesfemmes commençant à utiliser un THS continu œstroprogestatif ou à based’œstrogènes seuls après l’âge de 65 ans.

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une

intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome demalabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Étant donné que TIBOLONE CCD peut augmenter l’activité fibrinolytique dusang, il peut renforcer l’effet des anticoagulants. Cet effet a étédémontré avec la warfarine. Il convient donc de rester prudent en casd'utilisation simultanée de TIBOLONE CCD et d'anticoagulants, surtout au débutou à l'arrêt du traitement simultané par TIBOLONE CCD. Ajuster la dose dewarfarine si cela s’avère nécessaire.

Les informations sont limitées concernant les interactionsphar­macocinétiques avec la tibolone. Une étude in vivo a révélé qu’untraitement simultané par tibolone pouvait modifier de manière modérée leprofil pharmacocinétique du midazolam, un substrat du cytochrome P450 3A4. Enconséquence, les interactions au médicament avec d'autres substrats ducytochrome CYP3A4 peuvent être à prévoir.

Les inducteurs du CYP3A4 tels que les barbituriques, la carbamazépine, leshydantoïnes et la rifampicine peuvent augmenter le métabolisme de la tiboloneet donc altérer son effet thérapeutique.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes et des progestatifsvia le CYP3A4. D’un point de vue clinique, une augmentation du métabolismedes œstrogènes et des progestatifs peut causer une diminution de l’effet etdes modifications du profil des saignements utérins.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

TIBOLONE CCD est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Siune grossesse survient au cours du traitement par TIBOLONE CCD, celui-ci devraêtre immédiatement interrompu. On ne dispose pas de données cliniquesconcernant des grossesses exposées à TIBOLONE CCD. Les études effectuéeschez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

TIBOLONE CCD est contre-indiqué pendant l'allaitement (voirrubrique 4.3).

Au cours d’études réalisées chez l’animal, TIBOLONE CCD a exercé deseffets néfastes sur la fertilité, en raison de ses propriétéshor­monales.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

TIBOLONE CCD n’est pas connu pour exercer des effets sur la vigilance et laconcentration.

4.8. Effets indésirables

Cette rubrique décrit les effets indésirables rapportés au cours de21 études contrôlées par placebo (dont l’étude LIFT) réalisées chez4079 femmes recevant des doses thérapeutiques de TIBOLONE CCD (1,25 ou2,5 mg) et chez 3476 femmes recevant un placebo. Au cours de ces études, ladurée du traitement variait de 2 mois à 4,5 ans. Le tableau 1 présente leseffets indésirables qui se sont avérés plus fréquents de manièrestatis­tiquement significative pendant le traitement par TIBOLONE CCD qu’avecle placebo.

Tableau 1 Effets indésirables de TIBOLONE CCD

La majorité de ces anomalies consistaient en des modifications bénignes.Les pathologies du col (carcinome du col) n’étaient pas plus fréquentes avecTIBOLONE CCD qu’avec le placebo.

Ces effets indésirables ont été identifiés lors de la surveillancepost-commercialisation. La catégorie de fréquence a été estimée en fonctiondes essais cliniques pertinents.

Au cours de l’utilisation après la commercialisation du médicament,d’autres effets indésirables ont également été observés :étourdissements, éruption cutanée, dermatose séborrhéique, céphalées,migraine, troubles de la vision (incluant une vision floue), dépression, effetssur le système musculo-squelettique tels que des arthralgies ou des myalgies,et modifications des paramètres de la fonction hépatique.

Rique de cancer du sein

Un risque accru jusqu’à 2 fois plus élevé de cancer du sein a étérapporté chez des femmes prenant une thérapie combinée œstroprogesta­tivependant plus de 5 ans.

L’augmentation du risque chez les utilisatrices d’un traitement parœstrogènes seuls et tibolone est inférieur à celle observée chez lesutilisatrices d’associations œstrogènes-progestatifs.

Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voirrubrique 4.4).

Les résultats de la plus vaste étude épidémiologique (Million WomenStudy) sont présentés ci-dessous.

Tableau 2 Étude Million Women Study – Estimation du risquesupplémen­taire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées ayant un utérus

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 cas sur1 000 femmes n’ayant pas subi d’hystérectomie et n’utilisant aucun THSni la tibolone.

L’étude randomisée contrôlée par placebo qui incluait des femmesn’ayant jamais subi aucun dépistage d’anomalies de l’endomètre aupréalable, et qui reflétait donc la pratique clinique, a identifié le risquele plus élevé de cancer de l’endomètre (étude LIFT, âge moyen 68 ans).Au cours de cette étude, aucun cas de cancer de l’endomètre n’a étédiagnostiqué dans le groupe placebo (n=1 773) après 2,9 années, alors que4 cas de cancer de l’endomètre ont été diagnostiqués dans le groupeTIBOLONE CCD (n=1 746). Cela correspond à un diagnostic de 0,8 cassupplé­mentaire de cancer de l’endomètre sur 1000 femmes ayant utiliséTIBOLONE CCD pendant un an au cours de cette étude (voir rubrique 4.4).

Cancer de l’ovaire

L’utilisation d’un THS à base d’œstrogènes seuls oud’œstroproges­tatifs est associée à une légère augmentation du risque decancer de l’ovaire (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse sur 52 études épidémiologiques a constaté un risqueaccru de cancer de l'ovaire chez les femmes utilisant actuellement un THS parrapport aux femmes n'en ayant jamais utilisé (RR 1,43 ; IC 95 % 1,31–1,56).Pour les femmes âgées de 50 à 54 ans sous THS pendant 5 ans, celaéquivaut environ à 1 cas supplémentaire sur 2000 utilisatrices. Chez lesfemmes âgées de 50 à 54 ans ne prenant aucun THS, environ 2 femmes sur2000 présenteront un diagnostic de cancer de l’ovaire sur une période de5 ans.

Dans l’étude Million Women Study, 5 années de tibolone ont donné 1 cassupplémentaire sur 2500 utilisatrices (voir rubrique 4.4).

Risque de tromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque relatif 1,3 à 3 fois plus important dedévelopper une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thromboseveineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue de ces incidents estplus probable durant la première année de l’utilisation du THS (voirrubrique 4.4).

Le tableau suivant présente les résultats des études WHI.

Tableau 3. Études WHI – Risque supplémentaire de TEV sur une périodede 5 ans d’utilisation

*4 : Étude réalisée chez des femmes ayant subi une hystérectomie

Risque de maladie coronarienne

Le risque de coronaropathie est légèrement accru chez les utilisatricesd’un THS œstroprogestatif combiné après l’âge de 60 ans (voir rubrique4.4). Il n’existe aucun élément suggérant que le risque d’infarctus dumyocarde avec la tibolone soit différent du risque associé àd’autres THS.

Risque d’accident vasculaire ischémique

· Le risque relatif d’accident vasculaire cérébral ne dépend ni del’âge ni de la durée d’utilisation, mais vu qu’à la base, ce risquedépend fortement de l’âge, le risque global d’accident vasculairecérébral ischémique augmentera avec l’âge chez les femmes utilisant un THSou la tibolone, voir rubrique 4.4.

· L'utilisation d'œstrogènes seuls et d'œstrogène + progestatif estassociée à une augmentation du risque relatif d'accident vasculaire cérébralischémique de 1.5 fois. Le risque d'accident vasculaire cérébralhémorra­gique n’est pas augmenté lors de l'utilisation du THS.

· Une étude randomisée contrôlée d’une durée de 2,9 ans a estimé unrisque 2,2 fois plus élevé d’accident vasculaire cérébral chez les femmes(âge moyen 68 ans) ayant utilisé 1,25 mg de TIBOLONE CCD (28/2249), parcomparaison avec le placebo (13/2257). La majorité des AVC (80 %) étaitischémique.

· À la base, le risque d’accident vasculaire cérébral est fortementcorrélé à l’âge. L’incidence sur une période de 5 ans est doncestimée à 3 cas sur 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 cas sur1000 femmes âgées de 60 à 69 ans.

· Pour les femmes utilisant TIBOLONE CCD pendant 5 ans, on pourraits’attendre à environ 4 cas supplémentaires sur 1000 utilisatrices âgéesde 50 à 59 ans et 13 cas supplémentaires sur 1000 utilisatrices âgées de60 à 69 ans.

Tableau 4 Études WHI combinées – Risque supplémentaire d’accidentvas­culaire ischémique (*5) sur 5 ans d’utilisation

*5 Aucune différenciation n’a été faite entre AVC ischémique ethémorragique

D'autres effets indésirables ont été signalés en association avec letraitement œstrogène / progestatif:

· Maladie de la vésicule biliaire

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané: chloasma, érythèmepolymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire

· Démence probable après l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Chez l’animal, la toxicité aiguë de la tibolone est très faible. Lasurvenue de symptômes toxiques n'est donc pas escomptée, même si plusieurscomprimés sont pris simultanément. En cas de surdosage aigu, des nausées, desvomissements et des saignements vaginaux peuvent survenir. Il n’y a pasd’antidote spécifique connu. Un traitement symptomatique peut êtreadministré si cela s’avère nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres oestrogènes, code ATC :G03CX01.

Après administration orale, la tibolone est rapidement métabolisée entrois composés, qui contribuent tous au profil pharmacodynamique de TIBOLONECCD. Deux de ses métabolites (la 3a-OH-tibolone et la 3b-OH-tibolone) ont uneactivité de type œstrogénique, tandis que le troisième métabolite (isomère4D de la tibolone) a une activité progestative et de type androgénique.

TIBOLONE CCD se substitue à la production d’œstrogène défaillante chezles femmes ménopausées et soulage les symptômes de la ménopause. TIBOLONECCD prévient la perte osseuse engendrée par la ménopause oul'ovariectomie.

Informations issues des essais cliniques sur TIBOLONE CCD:

Soulagement des symptômes liés au déficit en œstrogènes.

Le soulagement des symptômes ménopausiques survient généralement au coursdes premières semaines du traitement.

Effets sur l’endomètre et le profil des saignements.

Des cas d’hyperplasie de l’endomètre et de cancer de l’endomètre ontété rapportés chez des patientes traitées par TIBOLONE CCD (voir rubriques4.4 et 4­.8).

Une aménorrhée a été rapportée chez 88 % des femmes utilisant TIBOLONECCD 2,5 mg après 12 mois de traitement. Des saignements irréguliers et/ou unspotting ont été rapportés chez 32,6 % des femmes pendant les 3 premiersmois du traitement et chez 11,6 % des femmes après 11 à 12 moisd’utili­sation.

Prévention de l’ostéoporose.

Le déficit en œstrogènes survenant à la ménopause est associé à unrenouvellement osseux augmenté lié à un déclin de la masse osseuse. Laprotection semble efficace aussi longtemps que le traitement est poursuivi.Après son arrêt, la masse osseuse est perdue à la même vitesse que pour lesfemmes non traitées.

Dans l'étude LIFT, TIBOLONE CCD a réduit le nombre de femmes (âge moyen68 ans) ayant de nouvelles fractures vertébrales par rapport au placebo aucours des 3 années de traitement (ITT : rapport de cotes TIBOLONE CCD parrapport au placebo 0,57 ; IC 95 % [0,42 ; 0,78]).

Au bout de 2 ans de traitement par TIBOLONE CCD (2,5 mg), l'augmentation dela densité minérale osseuse (DMO) au niveau lombaire était de 2,6 ± 3,8 %.Le pourcentage de femmes ayant maintenu ou amélioré leur densité minéraleosseuse au niveau lombaire pendant le traitement était de 76 %. Une deuxièmeétude a confirmé ces résultats.

TIBOLONE CCD (2,5 mg) avait également un effet sur la DMO au niveau deshanches. Dans une étude, l'augmentation au bout de 2 ans était de 0,7 ±3,9 % pour le col du fémur et de 1,7  3,0 % pour la hanche totale. Lepourcentage de femmes ayant maintenu ou amélioré leur densité minéraleosseuse au niveau des hanches pendant le traitement était de 72,5 %. Unedeuxième étude a montré que l'augmentation au bout de 2 ans était de1,3 ± 5,1 % pour le col du fémur et de 2,9 ± 3,4 % pour la hanche totale.Le pourcentage de femmes ayant maintenu ou amélioré leur densité minéraleosseuse au niveau des hanches pendant le traitement était de 84,7 %.

Effets sur les seins

Au cours d’études cliniques, la densité mammographique n'était pasaugmentée chez les femmes traitées par TIBOLONE CCD par comparaison auplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration par voie orale, la tibolone est rapidement et largementabsorbée. En raison de son métabolisme rapide, les taux plasmatiques detibolone sont très faibles. Les taux plasmatiques de l'isomère 4D de latibolone sont également très bas. En conséquence, certains paramètresphar­macocinétiques n'ont pas pu être déterminés. Les pics de concentration­plasmatique des métabolites 3a-OH et 3b-OH sont plus élevés mais sansformation d'une accumulation.

Tableau 5 Paramètres pharmacocinétiques de TIBOLONE CCD (2,5 mg)

DU=dose unique, DM=doses multiples

L'excrétion de la tibolone se produit principalement sous forme demétabolites conjugués (principalement sulfatés). Une partie du composéadministré est excrétée dans l'urine, mais la majorité est éliminée parles selles.

La consommation d'aliments n'a pas d'effet significatif sur l'ampleurd'ab­sorption.

Autres populations particulières

Les paramètres pharmacocinétiques de la tibolone et de ses métabolites sesont avérés indépendants de la fonction rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Au cours d’études réalisées chez l’animal, la tibolone a exercé deseffets néfastes sur la fertilité et des effets toxiques sur l’embryon, enraison de ses propriétés hormonales. La tibolone n’était pas tératogènechez la souris et le rat. Chez le lapin, elle avait un potentiel tératogène àdes posologies proches des doses induisant l'avortement (voir rubrique 4.6).Dans des conditions in vivo, la tibolone n’est pas génotoxique. Même si uneffet carcinogène a été observé dans certaines souches de rat (tumeurshépatiques) et de souris (tumeurs de la vessie), la pertinence clinique de cesobservations est incertaine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, mannitol, amidon de pomme de terre, stéarate demagnésium, palmitate d’ascorbyle.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de lalumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en PVC transparent-aluminium : boîtes en carton contenant 1,3 ou 6 plaquettes thermoformées à 28 ou 30 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE CCD

48 RUE DES PETITES ECURIES

75010 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 910 0 5 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC aluminium de28 comprimé(s).

· 34009 300 910 1 2 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC aluminium de30 comprimé(s).

· 34009 300 910 3 6 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC aluminium de 84(3 × 28) comprimé(s).

· 34009 300 910 4 3 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC aluminium de 90(3 × 30) comprimé(s).

· 34009 550 323 9 7 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC aluminium de 168(6 × 28) comprimé(s).

· 34009 550 324 0 3 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC aluminium de 180(6 × 30) comprimé(s).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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