TIBOLONE MYLAN 2,5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TIBOLONE MYLAN 2,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tibolone.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....2,50 mg

Pour un comprimé.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 74,80 mg de lactose(sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé rond, plats, blanc à blanchâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit enestrogènes chez les femmes ménopausées depuis plus de 1 an.

· L’expérience du traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ansest limitée.

· Pour toutes les femmes, la décision de prescrire de la tibolone doitêtre basée sur l’évaluation complète des risques individuels de lapatiente et, particulièrement chez celles de plus de 60 ans, des risquesd’accident vasculaire cérébral (voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie est de 1 comprimé chaque jour.

Les comprimés devront être avalés avec de l’eau ou une autre boisson, depréférence au même moment chaque jour.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômespost-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant laplus courte durée possible (voir rubrique 4.4). La tibolone ayant despropriétés progestatives, il est inutile d’associer un progestatif à latibolone.

Début du traitement par TIBOLONE MYLAN

En cas de ménopause naturelle, les femmes devront commencer le traitementpar TIBOLONE MYLAN au moins 12 mois après leurs derniers saignements naturels.En cas de ménopause chirurgicale, le traitement par TIBOLONE MYLAN pourracommencer immédiatement.

Tout saignement vaginal irrégulier ou imprévu, que ce soit sous THS ou sansTHS, nécessite une exploration afin d’exclure toute pathologie maligne avantde débuter un traitement par TIBOLONE MYLAN (voir rubrique 4.3).

Relais d’un THS séquentiel ou combiné continu

En cas de relais d’un THS séquentiel, le traitement par TIBOLONE MYLANdevra commencer le jour suivant la fin du cycle précédent.

En cas de relais d’un THS combiné continu, le traitement pourra commencerà n’importe quelle période.

Oubli de comprimé

En cas d’oubli de comprimé, le comprimé oublié pourra être prisimmédiatement si l’oubli est constaté dans les 12 heures qui suiventl’heure habituelle de prise. Dans le cas contraire, la dose oubliée ne serapas reprise et la prochaine dose devra être prise au moment habituel.

L’oubli d’un comprimé peut favoriser la survenue de spottings etsaignements.

4.3. Contre-indications

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein –la tibolone a augmenté le risque de récidive de cancer du sein dans une étudecontrôlée versus placebo ;

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple :cancer de l'endomètre) ;

· Hémorragie génitale non diagnostiquée ;

· Hyperplasie endométriale non traitée ;

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accidentthrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, emboliepulmona­ire) ;

· Antécédent d’accident thrombo-embolique artériel ou accidentthrombo-embolique artériel en évolution (exemple : angor, infarctus dumyocarde, accident vasculaire cérébral ou accident ischémiquetran­sitoire) ;

· Troubles thrombophiliques connus (tels que déficit en antithrombine III,en protéine C ou en protéine S, voir rubrique 4.4) ;

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique,jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, letraitement par tibolone ne doit être instauré que si les troubles sont perçuspar la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, uneréévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins unefois par an. Le traitement par tibolone peut être poursuivi tant que lebénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données concernant les risques associés au THS dans le traitement desfemmes ménopausées prématurément sont limitées. Cependant, en raison dufaible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapportbénéfi­ce/risque dans cette population pourrait être plus favorable que chezles femmes plus âgées.

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS),il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (ycompris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), entenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute ladurée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature etleur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvantsurvenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecintraitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, ycompris des examens appropriés par imagerie tels qu’une mammographie, doiventêtre pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaquepatiente.

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitementhormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affectionssuivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement parTIBOLONE MYLAN, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1erdegré d'hérédité pour le cancer du sein ;

· hypertension artérielle ;

· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

· lithiase biliaire ;

· migraines ou céphalées sévères ;

· lupus érythémateux disséminé ;

· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

· épilepsie ;

· asthme ;

· otospongiose.

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'unecontre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique ;

· augmentation significative de la pression artérielle ;

· céphalée de type migraine inhabituelle ;

· grossesse.

· Deux études observationnelles, la Million Women Study (MWS) et une étudebasée sur la base de données anglaise General Practice Research Database(GRPD) ont montré que les femmes traitées par la tibolone en pratique couranteavaient un risque augmenté de diagnostic de cancer de l'endomètre. Dans cesétudes, le risque augmentait avec la durée d'utilisation.

· Deux études randomisées et contrôlées (LIFT et THEBES) présentent desrésultats contradictoires sur ce sujet, seule l'étude LIFT montrant un risqueaugmenté de cancer de l'endomètre (voir rubrique 4.8).

· La tibolone augmente l'épaisseur de l'endomètre, mesurée paréchographie endovaginale.

· Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours despremiers mois de traitement (voir rubrique 5.1). Les femmes doivent êtreinformées de la nécessité de rapporter à leur médecin tout saignement ouspotting persistant après 6 mois de traitement, débutant après cettepériode ou continuant après l'arrêt du traitement. Des explorationsgy­nécologiques doivent être réalisées, pouvant aller jusqu'à une biopsieendométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

Une méta-analyse des études épidémiologiques, y compris l’étudeMillion Women (MWS), a montré une augmentation significative du risque decancer du sein associée à l'utilisation de la dose de 2,5 mg. Ce risque estapparu au bout de 3 ans d'utilisation et a augmenté avec la durée de laprise, voir rubrique 4.8. Après l’arrêt du traitement, l’augmentation durisque diminuera avec le temps et la durée nécessaire pour revenir à lanormale dépend de la durée pendant laquelle le THS a été suivi. Lorsqu’unTHS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ansou plus.

Aucune donnée sur la persistance du risque après l’arrêt du traitementn’est disponible pour la tibolone, mais une tendance similaire ne peut êtreexclue.

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d’une importante méta-analysesuggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THSpar estrogènes seuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs,qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l’utilisation du produitet diminue progressivement après l’arrêt du traitement.

D’autres études, y compris l’essai WHI (Women’s Health Initiative),sug­gèrent qu’un risque similaire ou légèrement inférieur peut êtreassocié avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Dans l'étude Million Women Study, il a été démontré que le risquerelatif de cancer ovarien associé à l'utilisation de tibolone était similaireau risque associé à l'utilisation d’autres types de THS.

· Le THS à base d'estrogènes seuls ou estro-progestatif est associé à unrisque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux(thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Ce type d'événementsurvient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique4.8). Dans une étude épidémiologique utilisant la base de données GRPD, lerisque d'accidents thrombo-emboliques veineux associé à la tibolone étaitinférieur au risque associé aux autres THS, mais seule une faible proportionde femmes était sous tibolone et une faible augmentation du risque par rapportaux non-utilisatrices ne peut pas être exclue.

· Les patientes présentant des troubles thrombophiliques ont un risqueaccru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque.Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

· Les facteurs de risque d'accidents thrombo-emboliques veineuxgénéralement reconnus incluent : l'utilisation d'estrogènes, l'âge, uneintervention chirurgicale importante, une immobilisation prolongée, uneobésité (IMC > 30 kg/m2), la grossesse / le post-partum, le lupusérythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il n'existe aucun consensus surle rôle possible des varices dans la survenue des accidents thrombo-emboliquesveineux.

· Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire,les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées.En cas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicalepro­grammée, une interruption provisoire du THS 4 à 6 semaines avantl'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsquela patiente aura repris une mobilité normale.

· Chez les femmes sans antécédents d'accident thrombo-embolique veineuxmais ayant un membre de la famille proche avec des antécédents de thrombose àun jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurslimites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lorsde ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez desmembres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exempledéficit en antithrombine III, en protéine S ou protéine C, ou combinaisonsde troubles), le THS est contre-indiqué.

· Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme paranticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avecprécaution.

· La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Lespatientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatementleur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels quegonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine oudyspnée.

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence deprotection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladiecoronarienne préexistante traitées par un THS estroprogestatif ou un THS àbase d'estrogènes seuls. Le risque relatif de maladie coronarienne estlégèrement augmenté au cours de l'utilisation d'un THS estroprogesta­tif.Comme le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement del'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne dû àl'utilisation d'un THS estroprogestatif est très faible chez les femmes enbonne santé dont la ménopause est récente, mais augmente avec l'âge. Uneétude épidémiologique utilisant la base de données GRPD n'a pas mis enévidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmesménopausées traitées par la tibolone.

La tibolone augmente le risque d'accident vasculaire ischémique dès lapremière année de traitement (voir rubrique 4.8. Effets indésirables). Commele risque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortementdépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculairecérébral chez la femme utilisant la tibolone augmente avec l'âge (voirrubrique 4.8).

· Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientesprésentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitementsur­veillées.

· Un traitement par la tibolone entraîne une diminution marquéedose-dépendante du taux de cholestérol-HDL (de –16,7 % avec une dose de1,25 mg à –21,8 % avec une dose de 2,5 mg après 2 ans de traitement).Les taux de triglycérides totaux et de lipoprotéine(a) étaient égalementréduits. La diminution des taux de cholestérol total et de VLDL-C n’est pasdose-dépendante. Les taux de LDL-C restent inchangés. Les implicationscli­niques de ces résultats ne sont pas encore connues.

· Les femmes avec une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtreétroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rarescas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à unepancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des tauxplasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit àune élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totalesmesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne oupar RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation dela T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Lesconcentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les tauxsériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid bindingglobulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentésentraînan­t, respectivement, une augmentation des taux circulants decorticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libresou actives des hormones restent inchangées.

· D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées(an­giotensinogène/sub­strat de la rénine, alpha-1-antitrypsine,cé­ruloplasmine).

· L’utilisation d’un THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Ilexiste une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutantun traitement combiné continu estro-progestatif ou à base d'estrogènes seulsaprès 65 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Etant donné que la tibolone peut augmenter l'activité fibrinolytiqu­esanguine, un accroissement de l'effet des anti-coagulants peut survenir. Ceteffet a été rapporté en association avec la warfarine. Une surveillancecli­nique, un contrôle plus fréquent de l'INR, et éventuellement uneadaptation de la posologie de la warfarine et des autres anti-coagulantsanti-vitamine K est nécessaire surtout en début et fin de traitement par latibolone.

Les données concernant les interactions pharmacocinétiques avec la tibolonesont limitées. Une étude in vivo a montré qu'un traitement simultané par latibolone affecte modérément la pharmacocinétique du midazolam, substrat ducytochrome P450 3A4. Sur cette base, des interactions avec d'autres substrats duCYP3A4 peuvent être attendus.

Les inducteurs du CYP3A4 tels que les barbituriques, la carbamazépine, leshydantoïnes et la rifampicine peuvent augmenter le métabolisme de la tiboloneet ainsi modifier son effet thérapeutique.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (HypericumPer­foratum) peuvent induire le métabolisme des estrogènes et des progestatifsvia le CYP3A4. Cliniquement, une augmentation du métabolisme des estrogènes etdes progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet et à deschangements du profil des saignements.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

TIBOLONE MYLAN n'a pas d'indication dans la grossesse et l'allaitement.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effettératogène (voir rubrique 5.3). En clinique, il n'existe pas actuellement dedonnées suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatifou fœtotoxique de la tibolone lorsqu'elle est administrée pendant lagrossesse.

Une virilisation de la petite fille a été décrite pour certainsproges­tatifs androgénomimé­tiques. Ce risque a été observé pour desposologies élevées (dose totale reçue supérieure à 500 mg de dérivésnorsté­roïdiens) administrées à partir de 8 semaines d'aménorrhée.

En conséquence, en cas de survenue accidentelle d'une grossesse en cours detraitement, une surveillance prénatale orientée sur les organes génitauxexternes, est recommandée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

TIBOLONE MYLAN n'est pas connu pour avoir des effets sur la concentration nisur la vigilance.

4.8. Effets indésirables

Cette rubrique décrit les effets indésirables qui ont été enregistrésdans 21 études versus placebo (incluant l’étude LIFT), incluant4 079 fem­mes traitées par de la tibolone à doses thérapeutiques (1,25 mgou 2,5 mg) et 3 476 par un placebo. La durée du traitement était compriseentre 2 mois et 4,5 ans. Les effets indésirables survenus statistiquementplus fréquemment sous tibolone que sous placebo figurent dans le tableauci-dessous.

Tableau 1 : Effets indésirables de la tibolone

<em>La plupart des anomalies sont de nature bénigne. Les pathologiescer­vicales (carcinome du col) n’ont pas été augmentées dans le groupetibolone comparé au groupe placebo.</em>

Ces effets indésirables ont été identifiés par la surveillancepost-marketing. La fréquence a été estimée à partir des étudescliniques.

Depuis la commercialisation, d’autres effets indésirables ont étéobservés tels que vertiges, céphalées, migraines, trouble de la vision, rash,dermatose séborrhéique, dépression, effets sur le systèmemusculo-squelettique tels qu’arthralgie ou myalgie, tests de la fonctionhépatique anormaux.

Risque de cancer du sein

· Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a étérapportée chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendantplus de 5 ans.

· L'augmentation du risque chez les utilisatrices d’un traitement paroestrogènes seuls et tibolone est inférieure à celle observée chez lesutilisatrices d’associations oestrogènes-progestatifs.

· Le niveau de risque dépend de la durée du traitement (voirrubrique 4.4).

· Les résultats de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sontprésentés ci-après.

Tableau 2 : Etude « Million Women Study (MWS) ». Estimation du risqueadditionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1 000 chezles femmes ayant un utérus et n’utilisant pas de THS.

Deux études observationnelles, la Million Women Study (MWS) et la GeneralPractice Research Database (GRPD) ont montré que les femmes traitées par latibolone en pratique courante avaient un risque augmenté de diagnostic decancer de l'endomètre (MWS : RR = 1,78 ; IC 95 % 1,4 – 2,3 et GRPD : RR=1,5 ; IC 95 % 1,0 –2,3). Dans ces études, le risque augmentait avec ladurée d'utilisation. Deux études randomisées et contrôlées (LIFT et THEBES)présentent des résultats contradictoires sur ce sujet, seule l'étude LIFTmontrant un risque augmenté de cancer de l'endomètre (aucun cas de cancer del'endomètre n'a été diagnostiqué dans le groupe placebo (n = 1 773) versus4 cas dans le groupe tibolone (n = 1 746)). Cela correspond à un diagnosticde 0,8 cas de cancer de l'endomètre supplémentaire pour 1 000 femmesu­tilisant de la tibolone par an dans cette étude (voir rubrique 4.4).

D’autres effets indésirables ont été rapportés en association avecl’utilisation de traitements à base d’estrogènes oud’estrogènes-progestatifs :

L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaisond’es­trogènes et de progestatifs a été associée à une légèreaugmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé unrisque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS parrapport aux femmes n’en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95 % 1.31 – 1.56).Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ansentraîne l’apparition d’un cas supplémentaire pour 2000 utilisatri­ces.Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, undiagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur unepériode de cinq ans.

Dans l'étude Million Women Study, la prise de tibolone pendant cinq ans aprovoqué 1 cas supplémentaire pour 2500 utilisatrices (voirrubrique 4.4).

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatifde survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est à dire thromboseveineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un telévénement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation duTHS (voir rubrique 4.4). Les résultats de l'étude WHI sont présentés :

Tableau 3 – Etude WHI – Risque additionnel d'accident thromboemboli­queveineux sur 5 ans de traitement

Etude chez les femmes hystérectomisées

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez lesutilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4).Il n'existe pas de données suggérant que le risque d'infarctus du myocardeassocié à la tibolone soit différent du risque associé à d'autres THS.

· Une étude randomisée contrôlée de 2,9 ans a estimé que le risqued’accident vasculaire cérébral était multiplié par 2,2 chez les femmes(âge moyen 68 ans) du groupe tibolone 1,25 mg (28/2 249) comparées auxfemmes du groupe placebo (13/2 257). La majorité (80 %) des accidentsvascu­laires cérébraux était ischémique.

· Le risque spontané d’accident vasculaire cérébral est fortementâge-dépendant. Ainsi, l’incidence sur une période de 5 années estestimée à 3 cas pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 caspour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans.

· Chez les femmes utilisant la tibolone pendant 5 ans, le nombre de cassupplémentaires seraient environ de 4 cas pour 1 000 femmes âgées de50 à 59 ans et de 13 cas pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans.

· Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l'administrati­ond'un traitement par estrogènes seuls ou association estro-progestatif :

o affections biliaires ;

o troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe,érythème noueux ; purpura vasculaire ;

o probable démence après 65 ans (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La toxicité aiguë de la tibolone chez l'animal est très faible. Lasurvenue de symptômes toxiques n'est donc pas attendue, même si plusieurscomprimés ont été pris simultanément. Dans le cas d'un surdosage aigu, desnausées, vomissements et saignements génitaux chez la femme peuvent survenir.Aucun antidote spécifique n'est connu. Si nécessaire, un traitementsym­ptomatique peut être administré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES ESTROGENES, code ATC : G03CX01.

La tibolone est un progestatif norstéroïde avec des métabolites actifsestrogéniques et androgéniques.

Après une administration orale, la tibolone est rapidement métabolisée en3 composants qui contribuent aux effets pharmacodynamiques de TIBOLONE MYLAN.Deux de ces métabolites (3α-OH-tibolone et 3β-OH-tibolone) ont une activitéestro­génique, un 3ème (Δ4 isomère de la tibolone) a une activitéproges­tative et androgénique.

Information sur les études cliniques :

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès lespremières semaines de traitement.

Effets sur l'endomètre et sur les profils de saignements :

· Il a été rapporté des cas d'hyperplasie et de cancer de l'endomètrechez des patientes traitées par la tibolone (voir rubriques 4.4 et 4.8).

· Une aménorrhée a été rapportée chez 88 % des femmes utilisant latibolone dosée à 2,5 mg après 12 mois de traitement. La survenue desaignements et/ou de spottings a été rapportée chez 32,6 % des femmes durantles 3 premiers mois de traitement, et chez 11,6 % des femmes après 11–12mois d'utilisation.

Les femmes doivent être informées de la nécessité de rapporter à leurmédecin tout saignement ou spotting persistant après 6 mois de traitement,débutant après cette période ou continuant après l'arrêt du traitement(voir rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, la tibolone est rapidement et largementabsorbée. Du fait de son métabolisme rapide, les concentrations plasmatiquesde la tibolone sont très faibles. Les concentrations plasmatiques de l'isomèreΔ4 de la tibolone sont aussi très faibles.

Les pics plasmatiques des métabolites 3 αOH et 3 βOH sont atteintsaprès 1 à 1,5 heures. Leur demi-vie d'élimination est approximativement de5 à 10 heures et il n'y a pas d'accumulation.

L'excrétion de la tibolone se fait principalement sous la forme demétabolites polaires et très polaires. Une petite quantité du composantadministré est excrétée dans l'urine, mais la majeure partie est éliminéepar la bile et les fèces.

La consommation de nourriture n'affecte pas la biodisponibilité de latibolone.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicologie de la reproduction ont mis en évidence un effettératogène chez le lapin.

Les autres données précliniques (études pharmacologiques et étudestoxicolo­giques -toxicité répétée-génotoxicité-carcinogénicité) n'ontrévélé aucun risque potentiel en particulier.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de pomme de terre, palmitate d'ascorbyle etstéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 28, 30, 84 ou 90 comprimés sous plaquettesPVC/PVdC/A­luminium.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN Sas

117 ALLeE DES PARCS

69800 saint-priest

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 623 6 3 : 28 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium); boîte de 3 plaquettes.

· 34009 301 700 2 1 : 28 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium); boîte de 1 plaquette.

· 34009 550 623 7 0 : 30 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium); boîte de 3 plaquettes.

· 34009 301 700 4 5 : 30 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium); boîte de 1 plaquette.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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