TICLOPIDINE EG 250 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TICLOPIDINE EG 250 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate deticlopidine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...250,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Prévention des complications thrombotiques artérielles (accidentvasculaire cérébral, infarctus du myocarde, mort de cause vasculaire) aprèsun premier accident ischémique cérébral lié à l'athérosclérose.

· Une étude clinique a mis en évidence une efficacité quelque peusupérieure de la ticlopidine par rapport à l'aspirine (voir rubrique 5.1) dansla prévention secondaire de ces complications thrombotiques, efficacité qu'ilconvient de mettre en balance avec les effets indésirables de la ticlopidine(voir rubrique 4.8).

· Prévention des accidents ischémiques majeurs, en particulierco­ronariens, chez les patients souffrant d'une artérite chronique oblitérantedes membres inférieurs au stade de claudication intermittente­authentifiée.

· Prévention des thromboses itératives des abords artério-veineux enhémodialyse chronique.

· Prévention de la thrombose subaiguë sur endoprothèse coronaire(stent).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

· Dans l'ensemble des indications, la posologie est de deux comprimés parjour, à prendre pendant les repas.

· Dans le cas d'une endoprothèse coronaire, le traitement sera instituéjuste avant ou le jour de la pose de l'endoprothèse et sera poursuivi pendant4 à 6 semaines, à la posologie de 2 comprimés par jour (500 mg), enassociation avec l'aspirine (100 à 325 mg/j).

La prescription sera relayée par l'aspirine seule (75 à 100 mg – dosemaximale 300/325 mg).

L’utilisation chez les enfants et les adolescents n’est pas recommandéeen raison du manque d’expérience dans les essais cliniques.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les situationssui­vantes:

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Diathèses hémorragiques,

· Lésions organiques susceptibles de saigner: ulcère gastroduodénal enpériode d'activité ou accident vasculaire cérébral hémorragique enphase aiguë,

· Hémopathies comportant un allongement du temps de saignement,

· Antécédents de troubles hématologiques (leucopénie, thrombopénie ouagranulocytose).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions allergiques croisées entre thiénopyridines:

Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, ilconvient donc de rechercher chez les patients tout antécédentd’hy­persensibilité à une thiénopyridine (telles que clopidogrel, prasugrel)(voir rubrique 4.8). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactionsaller­giques légères à sévères tels qu’un rash, un angio-œdème, ou desréactions hématologiques croisées telles qu’une thrombocytopénie ou uneneutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/oude réaction hématologique à une thiénopyridine on un risque accru deprésenter la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il estrecommandé de surveiller la survenue des signes d’hypersensibilité.

Surveillance hématologique:

· Il est nécessaire de procéder à des numérations – formulessanguines (plaquettes comprises) au début du traitement puis toutes les deuxsemaines pendant les trois premiers mois de traitement. En cas de traitementinférieur à trois mois, un contrôle de la numération formule sanguine(plaquettes comprises) doit être effectué dans les 15 jours qui suiventl'arrêt. Quand le taux de polynucléaires neutrophiles est inférieur à1500/mm3, les résultats doivent être confirmés ;

· Dans le cas d'une neutropénie (< 1500 neutrophi­les/mm3) ou d'unethrombopénie (< 100 000 plaqu­ettes/mm3), il est nécessaire d'arrêterle traitement;

· La ticlopidine ayant une demi-vie longue, tout patient interrompant letraitement dans les trois premiers mois suivant son instauration doit effectuerune numération formule sanguine avec contrôle des cellules de la lignéeblanche deux semaines après l’arrêt du traitement ;

· Un contrôle sanguin, incluant le comptage des différents leucocytes etdes plaquettes, doit être continué jusqu’au retour à des valeursnormales.

Surveillance clinique :

· Il est important d’informer le patient des signes et symptômesrévé­lateurs d’une neutropénie (fièvre, angine, ulcères buccaux), d’unethrombopénie et/ou des anomalies de l’hémostase (hémorragies prolongées ouinattendues, ecchymoses, purpura, coloration des selles en noir) et de PurpuraThrombo­pénique Thrombotique (PTT) (voir ci-dessous).

· Le patient doit suspendre son traitement et contacter immédiatement sonmédecin si l’un des signes ou symptômes cités ci-dessus apparaît. Ladécision de reprendre le traitement devra être prise après évaluation descaractéristiques cliniques et des résultats biologiques.

· Le patient doit, de plus, être informé des symptômes d’hépatite (parexemple : jaunisse, selles décolorées, urine foncée) et doit en informer sonmédecin.

· Le diagnostic clinique de Purpura Thrombopénique Thrombotique (PTT)(affection rare et potentiellement fatale) est caractérisé par unethrombopénie, une anémie hémolytique, des symptômes neurologiques semblablesà ceux d’un accident ischémique transitoire ou d’un accident vasculairecérébral ou d’une insuffisance rénale et de fièvre. Son apparition peutêtre très rapide. La plupart des cas sont survenus lors des 8 premièressemaines de traitement. L'évolution pouvant être fatale, il est recommandé deprendre contact avec une équipe spécialisée devant toute suspicionde PTT.

· Il a été montré que la plasmaphérèse améliore le pronostic.L’ad­ministration de plaquettes pouvant entraîner une augmentation du risquede thrombose, elle doit être évitée si possible.

· Suspendre le traitement en cas de survenue d'une diarrhée sévère.

Surveillance de l'hémostase :

· La ticlopidine doit être utilisée avec prudence en cas de risquehémorragique (voir rubrique 4.5).

La ticlopidine ne devrait pas être administrée en association avec leshéparines, les anticoagulants oraux et les médicaments antiagrégantspla­quettaires (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautionsd’emploi : encadré et rubrique et 4.5 Interactions avec d'autresmédicaments et autres formes d'interactions) ; cependant, dans les casexceptionnels où l’administration concomitante est indispensable, unesurveillance clinique et hématologique étroite doit être réalisée (voirrubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interac­tions).

· Lors d'une intervention chirurgicale mineure (par exemple : extractionden­taire), un allongement du temps de saignement est attendu.

· Lors d’une intervention chirurgicale, il convient d’arrêter letraitement 10 jours au moins avant l’opération (sauf dans les cas où lemaintien d’une activité antithrombotique est indispensable) en prenant encompte le risque hémorragique induit par la ticlopidine.

· En situation d'urgence chirurgicale, 3 moyens peuvent être utilisésseuls ou en association pour tenter de limiter le risque hémorragique etl'allongement du temps de saignement: l'administration renouvelable de 0,5 à1 mg/kg de méthylprednisolone en IV, une perfusion de desmopressine à laposologie de 0,2 à 0,4 microgrammes/kg ou l'apport de plaquettes fraîchessous forme de concentrés unitaires plaquettaires.

La ticlopidine étant fortement métabolisée par le foie :

· La ticlopidine doit être utilisée avec précaution chez les patientsayant une insuffisance hépatique. En cas de suspicion d’une insuffisancehé­patique, les tests d’évaluation de la fonction hépatique doivent êtreréalisés et cela tout particulièrement durant les premiers mois dutraitement.

· Le traitement doit être arrêté, et des tests de la fonction hépatiquedoivent être effectués en cas de survenue d’une hépatite ou dejaunisse.

Lors des essais cliniques contrôlés, aucun effet inattendu n’est apparuchez les patients souffrant d’une insuffisance rénale modérée et aucunedonnée n’est disponible concernant un ajustement posologique chez lespatients avec une insuffisance rénale plus sévère.

Cependant, chez les insuffisants rénaux, une réduction de la posologievoire un arrêt du traitement peut être nécessaire en cas de problèmeshémo­rragiques ou hématologiques.

Un suivi attentif des effets indésirables (signes cliniques, symptômes)doit être réalisée chez tous les patients en particulier pendant les3 premiers mois de traitement.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Plusieurs substances sont impliquées dans des interactions, du fait de leurspropriétés antiagrégantes plaquettaires : abciximab (c 7e3b fab), acideacétylsa­licylique, cilostazol, clopidogrel, epoprostenol, éptifibatide,i­loprost, iloprost trométamol, prasugrel, ticagrelor, ticlopidine,ti­rofiban).

L’utilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires majore le risque desaignement, de même que leur association à l’héparine et aux moléculesappa­rentées, aux anticoagulants oraux et aux thrombolytiques, et doit êtreprise en compte en maintenant une surveillance clinique régulière.

Acide acétylsalicylique

Majoration du risque hémorragique (par addition des activitésanti­agrégantes plaquettaires et augmentation des effets des dérivéssalicylés sur la muqueuse gastro-duodénale).

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite. Sile patient est porteur de sent(s), voir rubrique 4.4.

Anagrélide

Majoration des événements hémorragiques.

AINS

Majoration du risque hémorragique (addition des activités antiagrégantes­plaquettaires et des effets des AINS sur la muqueuse gastroduodénale). Sil’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS)

Puisque les ISRS affectent l'activation plaquettaire et augmentent le risquede saignement, l'administration concomitante d'ISRS et de la ticlopidine doitêtre entreprise avec prudence.

Pentoxifylline

En raison du risque accru de saignement, l'administration concomitante de lapentoxifylline et de la ticlopidine doit être entreprise avec prudence.

Ciclosporine

Diminution des concentrations sanguines de ciclosporine. Augmentation de laposologie de la ciclosporine sous contrôle des concentrations sanguines.Réduction de la posologie en cas d’arrêt de la ticlopidine.

Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes desurdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne et augmentation de satoxicité. Les études in vitro ont démontré que la ticlopidine n’altèrepas la liaison protéique plasmatique de la phénytoine. Aucune étude in vivosur la liaison plasmatique de la ticlopidine et de ses métabolites n’a étéréalisée.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques dephénytoïne.

Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution dela clairance plasmatique de la théophylline). Surveillance clinique etéventuellement de la théophyllinémie. S'il y a lieu, adaptation de laposologie de la théophylline pendant le traitement par la ticlopidine et aprèsson arrêt.

Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique (addition de l’activitéanti­coagulante et de l’activité antiagrégante plaquettaire). Sil’association ne peut être évitée, surveillance clinique régulière etsuivi de l’INR.

Digoxine

Diminution des concentrations plasmatiques de digoxine d’environ 15%.

Cela ne devrait pas altérer pas l’efficacité de la digoxine.

Héparines

Augmentation du risque hémorragique (addition de l’activitéanti­coagulante et de l’activité antiagrégante plaquettaire). Sil’association ne peut être évitée, surveillance clinique régulière etsuivi du TCA (Temps de Céphaline Activée) doivent être effectués.

Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

Lors des études cliniques, la ticlopidine a été administrée enassociation avec des béta-bloquants, des inhibiteurs calciques et desdiurétiques : aucun effet indésirable cliniquement significatif n’a étérapporté.

Les études in vitro démontrent que la ticlopidine n’interagît pas sur laliaison du propranolol aux protéines plasmatiques.

La demi-vie plasmatique de l’antipyrine métabolisée par le cytochromeP450 est augmentée de 25% si celle-ci est administrée avec de laticlopidine.

Cela est aussi attendu pour les molécules qui ont un métabolisme hépatiquesimilaire.

Un ajustement de la posologie est nécessaire en début de traitement etaprès arrêt du traitement par ticlopidine, en particulier pour les moléculesayant un index thérapeutique étroit.

La co-administration de ticlopidine et d’anti-acides entraîne unediminution de 20 à 30% du taux plasmatique de ticlopidine.

Le traitement au long cours par cimétidine augmente significativement laconcentration sanguine de ticlopidine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

· Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substancesres­ponsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révéléestératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deuxespèces.

· Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluerun éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la ticlopidine lorsqu'elle estadministrée pendant la grossesse.

· En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pasutiliser la ticlopidine pendant la grossesse, sauf en cas de nécessitéabsolue.

Des études chez le rat ont montré que la ticlopidine passait dans le laitmaternel.

La tolérance de la ticlopidine en cas d’allaitement n’a pas étéétablie, en conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter del'administrer chez la femme qui allaite, sauf en cas de nécessité absolue.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets indésirables de la ticlopidine tels que les sensationsver­tigineuses peuvent altérer l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques, soitspontanément rapportés sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leurfréquence est définie en utilisant la convention suivante :

Fréquent (>1/100 à <1/10) ; peu fréquent (>1/1000 à <1/100) ;rare (>1/10 000 à <1/1000) ; très rare (>1/10 000). Pour chaqueclasse de système d’organes, les effets indésirables sont présentéssuivant un ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Dans le cadre de deux importantes études cliniques contrôléesmul­ticentriques (CATS et TASS) portant sur 2048 patients atteints d’accidentsis­chémiques transitoires ou d’accidents vasculaires cérébraux traités particlopidine, une incidence de 2,4 % de neutropénies, dont 0,8 % deneutropénies sévères (< 450 neutrophi­les/mm3), a été rapportée.L'é­volution a été fatale dans environ 0,02 % des cas. Dans la grandemajorité des cas, les atteintes hématologiques ont été observées pendantles trois premiers mois de traitement et n'ont pas toujours eu de traductionclinique (nécessité d'une surveillance hématologique systématique, voirrubrique 4.4).

Ces données sont en accord avec les cas notifiés en pharmacovigilance.

La moelle osseuse a montré en général dans ces cas une baisse desprécurseurs myéloïdes.

Manifestations hémorragiques

En cours de traitement, des manifestations hémorragiques de gravitésdiverses peuvent survenir; Elles peuvent persister jusqu'à 10 jours aprèsl'arrêt du traitement et occasionner des hémorragies per oupost-opératoires

Affections gastro-intestinales (notamment diarrhée, nausées)

En général, ces manifestations sont précoces et disparaissent en 1 à2 semaines. Si l'effet est sévère et persiste, il convient d'arrêter letraitement.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

En général, les éruptions cutanées apparaissent au cours des premièressemaines de traitement. Si le traitement est interrompu, les symptômesdispa­raissent en quelques jours. Ces éruptions peuvent êtregénéralisées.

Affections hépatobiliaires

Des cas d’augmentations isolées ou associées des phosphatases alcalines,des transaminases et de la bilirubine ont été rapportés au cours des4 premiers mois de traitement. De rares cas d’hépatites cytolytiques et/oucholestatiques ont été rapportés au cours des premiers mois de traitement.Leur évolution a en général été favorable après l'arrêt dutraitement.

Des cas d'insuffisance hépatocellulaire aiguë avec encéphalopathie et/oubaisse du taux de prothrombine (TP) pouvant être fatals (hépatite fulminante)ont été rapportés.

Investigations

Lipides sanguins: les taux sériques de HDL-C, LDL-C, VLDL-C et detriglycérides peuvent augmenter de 8 à 10 % après un à quatre mois detraitement, sans progression ultérieure malgré la poursuite du traitement. Lesrapports des sous-fractions lipoprotéiques (en particulier le rapport de HDL àLDL) restent inchangés. Les données des études cliniques ont montré quel'effet ne dépendait pas de l'âge, du sexe, de la consommation d'alcool ou dudiabète et n'avait pas de conséquence sur le risque cardio-vasculaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

D'après les études chez l'animal, le surdosage peut provoquer uneintolérance gastro-intestinale sévère.

Une surveillance soigneuse des paramètres vitaux et de l'hémostase (tempsde saignement) est nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, un risque de saignementpeut être attendu

En cas de surdosage, il est recommandé de procéder à un lavage gastriqueet d'appliquer des mesures générales de soutien.

Si une correction rapide du temps de saignement est nécessaire, unetransfusion de plaquettes peut supprimer les effets de la ticlopidine (voirrubrique 4.4).

La ticlopidine ne peut pas être dialysée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTITHROMBOTI­QUE/ANTI-AGREGANTPLAQU­ETTAIRE à l'exclusion de l'héparine, code ATC : B01AC05 (B : sang,organes hématopoïétiques).

· La ticlopidine est un antiagrégant plaquettaire qui provoque,propor­tionnellement à la dose, une inhibition de l'agrégation plaquettaire etde la libération de certains facteurs plaquettaires, ainsi qu'une prolongationdu temps de saignement. Cette activité ne se manifeste pas in vitro maisseulement in vivo; cependant aucun métabolite actif circulant n'a été mis enévidence.

· La ticlopidine s'oppose à l'agrégation plaquettaire en inhibant laliaison ADP-dépendante du fibrinogène à une membrane plaquettaire. Ellen'agit pas par inhibition de la cyclo-oxygénase comme le fait l'aspirine. L'AMPcyclique plaquettaire ne semble pas jouer de rôle dans son mécanismed'action.

· Le temps de saignement mesuré par la méthode d'Ivy avec un brassard, àune pression de 40 mm de Hg, est prolongé de plus de deux fois par rapport auxvaleurs initiales. La prolongation du temps de saignement sans brassard estmoins prononcée. Après l'arrêt du traitement, le temps de saignement et lesautres tests de la fonction plaquettaire retournent à la normale en une semainechez la plupart des patients. L'effet antiagrégant plaquettaire s'observe dansles deux jours qui suivent l'administration biquotidienne de ticlopidine.L'effet antiagrégant plaquettaire maximum est obtenu 5 à 8 jours après uneprise biquotidienne de 250 mg de ticlopidine. A dose thérapeutique, laticlopidine inhibe de 50 à 70 % l'agrégation plaquettaire à l'ADP(2,5 micro­mol/l). Des doses inférieures s'accompagnent d'une baissecorrespon­dante de l'effet antiagrégant.

· Dans un essai nord-américain (TASS), en double insu randomisé versusaspirine (1300 mg/j), plus de 3000 patients ayant présenté un accidentischémique cérébral, transitoire ou constitué mineur, ont été inclus etsuivis sur une période moyenne de 3 ans.

· Une réduction significative:

o du nombre d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques non fatalset/ou de décès toutes causes confondues (critère principal combiné),

o du nombre d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques fatals ou nonfatals (critère secondaire combiné) a été observée sous ticlopidine pendantla durée de l'étude. Le bénéfice a été maximal pendant la première annéede traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale d'une dose unique standard de ticlopidine,l'ab­sorption a lieu rapidement, le pic plasmatique étant atteint environ2 heures après la prise.

L'absorption est pratiquement complète. La biodisponibilité de laticlopidine est optimale lors de la prise après un repas.

Les concentrations plasmatiques à l'équilibre sont obtenues au bout de7 à 10 jours de traitement à raison de 250 mg deux fois par jour. Lademi-vie d'élimination terminale moyenne à l'équilibre est d'environ 30 à50 heures. Toutefois, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire n'est pas encorrélation avec les concentrations plasmatiques du médicament.

La ticlopidine subit une importante métabolisation hépatique. Aprèsadministration orale de produit radioactif, 50 à 60 % de la radioactivitéest retrouvée dans l'urine et de 23 à 30 % dans les selles.

Les principales études cliniques ont été menées sur une population depatients âgés en moyenne de 64 ans. La pharmacocinétique de la ticlopidineest modifiée chez le sujet âgé, mais l'activité pharmacologique etthérapeutique à la dose de 500 mg/jour est indépendante de l'âge.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Povidone K30, amidon de maïs, cellulose microcristalline, stéarate demagnésium, gallate de propyle, acide stéarique, opadry blanc OYL.

Composition de l'opadry blanc OYL:

Lactose, dioxyde de titane, hypromellose, macrogol 400.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament est sensible à l'humidité, le conserver dans son emballageextérieur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 354 925 8 6: 30 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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