TICLOPIDINE TEVA 250 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TICLOPIDINE TEVA 250 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de ticlopidine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............250 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Prévention des complications thrombotiques artérielles (accidentvasculaire cérébral, infarctus du myocarde, mort de cause vasculaire) aprèsun premier accident ischémique cérébral lié à l'athérosclérose. Uneétude clinique a mis en évidence une efficacité quelque peu supérieure de laticlopidine par rapport à l'aspirine (voir rubrique 5.1) dans la préventionsecon­daire de ces complications thrombotiques, efficacité qu'il convient demettre en balance avec les effets indésirables de la ticlopidine (voirrubrique 4.8).

· Prévention des accidents ischémiques majeurs, en particulierco­ronariens, chez les patients souffrant d'une artérite chronique oblitérantedes membres inférieurs au stade de claudication intermittente­authentifiée.

· Prévention des thromboses itératives des abords artério-veineux enhémodialyse chronique.

· Prévention de la thrombose subaiguë sur endoprothèse coronaire(stent).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adulte

Voie orale.

· Dans l'ensemble des indications la posologie est de deux comprimés parjour à prendre pendant les repas.

· Dans le cas d'une endoprothèse coronaire, le traitement sera instituéjuste avant ou le jour de la pose de l'endoprothèse et sera poursuivi pendant4 à 6 semaines, à la posologie de 2 comprimés par jour (500 mg), enassociation avec l'aspirine (100 à 325 mg/j).

La prescription sera relayée par l'aspirine seule (75 à 100 mg – dosemaximale 300/325 mg).

Population pédiatrique

L’utilisation chez les enfants et les adolescents n’est pas recommandéeen raison du manque d’expérience dans les essais cliniques.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les situationssui­vantes :

· Hypersensibilité à la ticlopidine ou à l'un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1

· Diathèses hémorragiques ;

· Lésions organiques susceptibles de saigner : ulcère gastro-duodénal enpériode d'activité ou accident vasculaire cérébral hémorragique en phaseaiguë ;

· Hémopathies comportant un allongement du temps de saignement ;

· Antécédents de troubles hématologiques (leucopénie, thrombopénie ouagranulocytose).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions allergiques croisées entre thiénopyridines :

Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, ilconvient donc de rechercher chez les patients tout antécédentd’hy­persensibilité à une thiénopyridine (telles que clopidogrel, prasugrel)(voir rubrique 4.8). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactionsaller­giques légères à sévères tels qu’un rash, un angio-œdème, ou desréactions hématologiques croisées telles qu’une thrombocytopénie ou uneneutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/oude réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru deprésenter la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il estrecommandé de surveiller la survenue des signes d’hypersensibilité.

Surveillance hématologique :

· Il est nécessaire de procéder à des numérations – formulessanguines (plaquettes comprises) au début du traitement puis toutes les deuxsemaines pendant les trois premiers mois de traitement. En cas de traitementinférieur à 3 mois, un contrôle de la numération-formule sanguine(plaquettes comprises) doit être effectué dans les 15 jours qui suiventl'arrêt.

Quand le taux de polynucléaires neutrophiles est inférieur à 1500/mm3, lesrésultats doivent être confirmés.

· Dans le cas d'une neutropénie (< 1500 neutrophi­les/mm3) ou d'unethrombopénie (< 100 000 plaqu­ettes/mm3), il est nécessaire d'arrêterle traitement.

o La ticlopidine ayant une demi-vie longue, tout patient interrompant letraitement dans les trois premiers mois suivant son instauration doit effectuerune numération – formule sanguine avec contrôle des cellules de la lignéeblanche 2 semaines après l’arrêt du traitement.

o Un contrôle sanguin, incluant le comptage des différents leucocytes etdes plaquettes, doit être continué jusqu’à retour à des valeursnormales.

Surveillance clinique :

· Il est important d’informer le patient des signes et symptômesrévé­lateurs d’une neutropénie (fièvre, angine, ulcères buccaux), d’unethrombopénie et/ou des anomalies de l’hémostase (hémorragies prolongées ouinattendues, ecchymoses, purpura, coloration des selles en noir) et de PurpuraThrombo­pénique Thrombotique (PTT) (voir ci-dessous).

Le patient doit suspendre son traitement et contacter immédiatement sonmédecin si l’un des signes ou symptômes cités ci-dessus apparaît. Ladécision de reprendre le traitement devra être prise après évaluation descaractéristiques cliniques et des résultats biologiques.

· Le patient doit, de plus, être informé des symptômes d’hépatite (parexemple : jaunisse, selles décolorées, urine foncée) et doit en informer sonmédecin.

· Le diagnostic clinique de Purpura Thrombopénique Thrombotique (PTT)(affection rare et potentiellement fatale) est caractérisé par unethrombopénie, une anémie hémolytique, des symptômes neurologiques semblablesà ceux d’un accident ischémique transitoire ou d’un accident vasculairecérébral ou d’une insuffisance rénale et de fièvre.

Son apparition peut être très rapide. La plupart des cas sont survenus lorsdes 8 premières semaines de traitement.

L’évolution pouvant être fatale, il est recommandé de prendre contactavec une équipe spécialisée devant toute suspicion de PTT.

Il a été montré que la plasmaphérèse améliore le pronostic.L’ad­ministration de plaquettes pouvant entraîner une augmentation du risquede thrombose, elle doit être évitée si possible.

· Suspendre le traitement en cas de survenue d’une diarrhée sévère.

Surveillance de l’hémostase :

· La ticlopidine doit être utilisée avec prudence en cas de risquehémorragique (voir rubrique 4.5).

La ticlopidine ne devrait pas être administrée en association avec leshéparines, les anticoagulants oraux et les médicaments antiagrégantspla­quettaires (voir rubrique 4.4 : encadré et rubrique 4.5). Cependant, dansles cas exceptionnels où l’administration concomitante est indispensable, unesurveillance clinique et hématologique étroite doit être réalisée (voirrubrique 4.5).

o Lors d’une intervention chirurgicale mineure (par exemple : extractionden­taire), un allongement du temps de saignement est attendu.

· Lors d’une intervention chirurgicale, il convient d’arrêter letraitement 10 jours au moins avant l’opération (sauf dans les cas où lemaintien d’une activité antithrombotique est indispensable) en prenant encompte le risque hémorragique induit par la ticlopidine.

o En situation d’urgence chirurgicale, 3 moyens peuvent être utilisésseuls ou en association pour tenter de limiter le risque hémorragique etl’allongement du temps de saignement : l’administration renouvelable de0,5 à 1 mg/kg de méthylprednisolone en IV, une perfusion de desmopressine àla posologie de 0,2 à 0,4 µg/kg ou l’apport de plaquettes fraîches sousforme de concentrés unitaires plaquettaires.

· La ticlopidine doit être utilisée avec précaution chez les patientsayant une insuffisance hépatique. En cas de suspicion d’une insuffisancehé­patique, les tests d’évaluation de la fonction hépatique doivent êtreréalisés et cela tout particulièrement durant les premiers mois dutraitement. Le traitement doit être arrêté, et des tests de la fonctionhépatique doivent être effectués en cas de survenue d’hépatite ou dejaunisse.

· Lors des essais cliniques contrôlés, aucun effet inattendu n’estapparu chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale modérée etaucune donnée n’est disponible concernant un ajustement posologique chez lespatients avec une insuffisance rénale plus sévère.

Cependant, chez les insuffisants rénaux, une réduction de la posologievoire un arrêt du traitement peut être nécessaire en cas de problèmeshémo­rragiques ou hématologiques.

· Un suivi attentif des effets indésirables (signes cliniques, symptômes)doit être réalisé chez tous les patients en particulier pendant les3 premiers mois de traitement.

Sans objet.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Plusieurs substances sont impliquées dans des interactions, du fait de leurspropriétés antiagrégantes plaquettaires : abciximab (c 7e3b fab), acideacétylsa­licylique, cilostazol, clopidogrel, époprosténol, eptifibatide,i­loprost, iloprost trométamol, prasugrel, ticagrelor, ticlopidine, tirofiban,tre­prostinil.

L'utilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires majore le risque desaignement, de même que leur association à tout autre médicament augmentantles risques de saignement par effet additif (héparine et moléculesappa­rentées, anticoagulants oraux, thrombolytiques …). Ces associationsdoivent être prises en compte en maintenant une surveillance cliniquerégulière.

+ Acide acétylsalicylique

Majoration du risque hémorragique par addition des activitésanti­agrégantes plaquettaires et augmentation des effets des dérivéssalicylés sur la muqueuse gastro-duodénale. Si l'association ne peut êtreévitée, surveillance clinique étroite. Si le patient est porteur de stent(s),voir la rubrique 4.4.

+ Anagrélide

Majoration des événements hémorragiques.

+ Défibrotide

Risque hémorragique accru.

+ Ciclosporine

Diminution des concentrations sanguines de ciclosporine. Augmentation de laposologie de la ciclosporine sous contrôle des concentrations sanguines.Réduction de la posologie en cas d'arrêt de la ticlopidine.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes desurdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne) et augmentation de satoxicité. Les études in vitro ont démontré que la ticlopidine n’altèrepas la liaison protéique plasmatique de la phénytoïne. Aucune étude in vivosur la liaison plasmatique de la ticlopidine et de ses métabolites n’a étéréalisée.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques dephénytoïne.

+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution dela clairance plasmatique de la théophylline). Surveillance clinique etéventuellement de la théophyllinémie. S'il y a lieu, adaptation de laposologie de théophylline pendant le traitement par ticlopidine et aprèsson arrêt.

+ AINS

Majoration du risque hémorragique (addition des activités antiagrégantes­plaquettaires et des effets des AINS sur la muqueuse gastro-duodénale). Sil'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Inhibiteurs Sélectifs de la recapture de la Sérotonine ISRS :

Puisque les ISRS affectent l'activation plaquettaire et augmentent le risquede saignement, l'administration concomitante d'ISRS et de la ticlopidine doitêtre entreprise avec prudence.

+ Pentoxifylline :

En raison du risque accru de saignement, l'administration concomitante de lapentoxifylline et de la ticlopidine doit être entreprise avec prudence.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique (addition de l’activitéanti­coagulante et de l’activité antiagrégante plaquettaire). Sil’association ne peut être évitée, surveillance clinique régulière etsuivi de l’INR.

+ Digoxine

Diminution des concentrations plasmatiques de la digoxined’envi­ron 15%.

Cela ne devrait pas altérer l’efficacité de la digoxine.

+ Héparines

Augmentation du risque hémorragique (addition de l’activitéanti­coagulante et de l’activité antiagrégante plaquettaire). Sil’association ne peut être évitée, surveillance clinique régulière etsuivi du TCA (Temps de Céphaline Activée) doivent être effectués.

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

+ Kétamine

Augmentation des concentrations plasmatiques de kétamine par diminution deson métabolisme par la ticlopidine.

Lors des études cliniques, la ticlopidine a été administrée enassociation avec des béta-bloquants, des inhibiteurs calciques et desdiurétiques : aucun effet indésirable cliniquement significatif n’a étérapporté.

Les études in vitro démontrent que la ticlopidine n’interagit pas sur laliaison du propranolol aux protéines plasmatiques.

La demi-vie plasmatique de l’antipyrine métabolisée par le cytochromeP450 est augmentée de 25% si celle-ci est administrée avec de laticlopidine.

Cela est aussi attendu pour les molécules qui ont un métabolisme hépatiquesimilaire.

Un ajustement de la posologie est nécessaire en début de traitement etaprès arrêt du traitement par ticlopidine, en particulier pour les moléculesayant un index thérapeutique étroit.

La co-administration de ticlopidine et d’anti-acides entraîne unediminution de 20 à 30% du taux plasmatique de ticlopidine.

Le traitement au long cours par cimétidine augmente significativement laconcentration sanguine de ticlopidine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Enl'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substancesres­ponsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révéléestératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deuxespèces.

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer unéventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la ticlopidine lorsqu'elle estadministrée pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pasutiliser la ticlopidine pendant la grossesse, sauf en cas de nécessitéabsolue.

Des études chez le rat ont montré que la ticlopidine passe dans le laitmaternel.

La tolérance de la ticlopidine en cas d’allaitement n’a pas étéétablie, en conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter del'administrer chez la femme qui allaite sauf en cas de nécessité absolue.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets indésirables de la ticlopidine tels que les sensationsver­tigineuses peuvent altérer l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques, soitspontanément rapportés sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leurfréquence est définie en utilisant la convention suivante :

Fréquent (>1/100 à <1/10) ; peu fréquent (>1/1000 à <1/100) ;rare (>1/10 000 à <1/1000) ; très rare (>1/10 000). Pour chaqueclasse de système d’organes, les effets indésirables sont présentéssuivant un ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Dans le cadre de deux importantes études cliniques contrôléesmul­ticentriques (CATS et TASS) portant sur 2048 patients atteints d’accidentsis­chémiques transitoires ou d’accidents vasculaires cérébraux traités particlopidine, une incidence de 2,4% de neutropénies, dont 0,8% de neutropéniessévères (< 450 neutrophi­les/mm3), a été rapportée. L'évolution aété fatale dans environ 0,02 % des cas. Dans la grande majorité des cas, lesatteintes hématologiques ont été observées pendant les trois premiers moisde traitement et n'ont pas toujours eu de traduction clinique (nécessité d'unesurveillance hématologique systématique (voir rubrique 4.4).

Ces données sont en accord avec les cas notifiés en pharmacovigilance. Lamoelle osseuse a montré en général dans ces cas une baisse des précurseursmy­éloïdes.

Manifestations hémorragiques

En cours de traitement, des manifestations hémorragiques de gravitésdiverses peuvent survenir.

Elles peuvent persister jusqu'à 10 jours après l'arrêt du traitement etoccasionner des hémorragies per ou post-opératoires.

Affections gastro-intestinales (notamment diarrhée, nausées)

En général, ces manifestations sont précoces et disparaissent en 1 à2 semaines. Si l'effet est sévère et persiste, il convient d'arrêter letraitement.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

En général, les éruptions cutanées apparaissent au cours des premièressemaines de traitement. Si le traitement est interrompu, les symptômesdispa­raissent en quelques jours. Ces éruptions peuvent êtregénéralisées.

Affections hépatobiliaires

Des cas d’augmentations isolées ou associées des phosphatases alcalines,des transaminases et de la bilirubine ont été rapportés au cours des4 premiers mois de traitement.

De rares cas d'hépatites cytolytiques et/ou cholestatiques ont étérapportés au cours des premiers mois de traitement. Leur évolution a engénéral été favorable après l'arrêt du traitement.

Des cas d'insuffisance hépatocellulaire aiguë avec encéphalopathie et/oubaisse du taux de prothrombine (TP) pouvant être fatales (hépatite fulminante)ont été rapportés.

Lipides sanguins :

Les taux sériques de HDL-C, LDL-C, VLDL-C et de triglycérides peuventaugmenter de 8 à 10% après un à quatre mois de traitement, sans progressionul­térieure malgré la poursuite du traitement. Les rapports des sous-fractionslipo­protéiques (en particulier le rapport de HDL à LDL) restent inchangés.Les données des études cliniques ont montré que l'effet ne dépendait pas del'âge, du sexe, de la consommation d'alcool ou du diabète et n'avait pas deconséquence sur le risque cardio-vasculaire.

Population pédiatrique

Sans objet.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

D'après les études chez l'animal, le surdosage peut provoquer uneintolérance gastro-intestinale sévère.

Une surveillance soigneuse des paramètres vitaux et de l'hémostase (tempsde saignement) est nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, un risque de saignementpeut être attendu.

En cas de surdosage, il est recommandé de procéder à un lavage gastriqueet d'appliquer des mesures générales de soutien.

Si une correction rapide du temps de saignement est nécessaire, unetransfusion de plaquettes peut supprimer les effets de la ticlopidine (voirrubrique 4.4).

La ticlopidine ne peut pas être dialysée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTITHROMBOTI­QUE/ANTI-AGREGANTPLAQU­ETTAIRE à l'exclusion de l'héparine, (B01AC05 : sang, organeshémato­poïétiques).

La ticlopidine est un antiagrégant plaquettaire qui provoque,propor­tionnellement à la dose, une inhibition de l'agrégation plaquettaire etde la libération de certains facteurs plaquettaires, ainsi qu'une prolongationdu temps de saignement.

Cette activité ne se manifeste pas in vitro mais seulement in vivo;cependant aucun métabolite actif circulant n'a été mis en évidence.

La ticlopidine s'oppose à l'agrégation plaquettaire en inhibant la liaisonADP-dépendante du fibrinogène à une membrane plaquettaire. Elle n'agit paspar inhibition de la cyclo-oxygénase comme le fait l'aspirine. L'AMP cycliqueplaqu­ettaire ne semble pas jouer de rôle dans son mécanisme d'action.

Le temps de saignement mesuré par la méthode d'Ivy avec un brassard, à unepression de 40 mm de Hg, est prolongé de plus de deux fois par rapport auxvaleurs initiales.

La prolongation du temps de saignement sans brassard est moinsprononcée.

Après l'arrêt du traitement, le temps de saignement et les autres tests dela fonction plaquettaire retournent à la normale en une semaine chez la plupartdes patients.

L'effet antiagrégant plaquettaire s'observe dans les deux jours qui suiventl'admi­nistration biquotidienne de ticlopidine.

L'effet antiagrégant plaquettaire maximum est obtenu 5 à 8 jours aprèsune prise biquotidienne de 250 mg de ticlopidine.

A dose thérapeutique, la ticlopidine inhibe de 50 à 70 % l'agrégationpla­quettaire à l'ADP (2,5 µmol/l).

Des doses inférieures s'accompagnent d'une baisse correspondante de l'effetantiagré­gant.

Dans un essai nord-américain (TASS), en double insu randomisé versusaspirine (1300 mg/j), plus de 3000 patients ayant présenté un accidentischémique cérébral, transitoire ou constitué mineur, ont été inclus etsuivis sur une période moyenne de 3 ans.

Une réduction significative :

· du nombre d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques non fatalset/ou de décès toutes causes confondues (critère principal combiné),

· du nombre d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques fatals ou nonfatals (critère secondaire combiné), a été observée sous ticlopidinependant la durée de l'étude. Le bénéfice a été maximal pendant lapremière année de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale d'une dose unique standard de ticlopidine,l'ab­sorption a lieu rapidement, le pic plasmatique étant atteint environ2 heures après la prise.

L'absorption est pratiquement complète. La biodisponibilité de laticlopidine est optimale lors de la prise après un repas.

Les concentrations plasmatiques à l'équilibre sont obtenues au bout de7 à 10 jours de traitement à raison de 250 mg deux fois par jour. Lademi-vie d'élimination terminale moyenne à l'équilibre est d'environ 30 à50 heures. Toutefois, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire n'est pas encorrélation avec les concentrations plasmatiques du médicament.

La ticlopidine subit une importante métabolisation hépatique.

La ticlopidine inhibe fortement le cytochrome P450 (CYP2B6). Elle inhibemoins le CYP2C19 et le CYP2D6.

Élimination

Après administration orale de produit radioactif, 50 à 60 % de laradioactivité est retrouvée dans l'urine et de 23 à 30 % dans lesselles.

Les principales études cliniques ont été menées sur une population depatients âgés en moyenne de 64 ans. La pharmacocinétique de la ticlopidineest modifiée chez le sujet âgé, mais l'activité pharmacologique etthérapeutique à la dose de 500 mg/jour est indépendante de l'âge.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : cellulose microcristalline, amidon de maïs, povidone K30, acidestéarique, stéarate de magnésium, butylhydroxya­nisole,

Pelliculage : OPADRY OY-S 7399 : dioxyde de titane (E171), hypromellose(E464), macrogol 8000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 378 220 4 6 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 378 221 0 7 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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