TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient de l’imipénème monohydraté équivalent à 500 mgd’imipénème anhydre et de la cilastatine sodique équivalent à 500 mg decilastatine.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon contient 37,6 mg (1,6 mmol) de sodium (sous forme debicarbonate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre de couleur blanche à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TIENAM est indiqué dans le traitement des infections suivantes chezl’adulte et l’enfant âgé de 1 an et plus (voir rubriques 4.4 et5.1) :

· infections intra-abdominales compliquées,

· pneumonies sévères, incluant les pneumonies acquises à l'hôpital etsous ventilation mécanique,

· infections intra-partum et post-partum,

· infections urinaires compliquées,

· infections compliquées de la peau et des tissus mous.

TIENAM peut être utilisé chez les patients neutropéniques présentant unefièvre dont l'origine bactérienne est suspectée.

Traitement des patients présentant une bactériémie associée ou suspectéed'être associée à l'une des infections citées ci-dessus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives àl’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les recommandations posologiques de TIENAM correspondent à la quantitéd’imi­pénème/cilasta­tine à administrer.

La dose quotidienne de TIENAM doit tenir compte du type d’infection, etêtre administrée en doses divisées égales en fonction du degré desensibilité du/des pathogène(s), et de la fonction rénale du patient (voiraussi rubriques 4.4 et 5.1).

Adultes et adolescents

Pour les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de lacréatinine ≥ 90 mL/min), les schémas posologiques recommandés sont :

500 mg/500 mg toutes les 6 heures OU

1 000 mg/1 000 mg toutes les 8 heures OU toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennesmoins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que pour lesinfections très sévères (par ex. survenant chez les patients neutropéniques­fébriles), il est recommandé de traiter par 1 000 mg/1 000 mg administréstoutes les 6 heures.

Il est nécessaire de réduire la dose lorsque la clairance de la créatinineest < 90 mL/min (voir tableau 1).

La dose quotidienne totale maximale ne devra pas dépasser4 000 mg/­4 000 mg par jour.

Insuffisance rénale

Pour déterminer la dose réduite chez les adultes présentant uneinsuffisance rénale :

1. La dose quotidienne totale (c'est-à-dire, 2 000/2 000,3 0­00/3 000 ou 4 000/4 000 mg), habituellement applicable aux patientsayant une fonction rénale normale, devra être choisie.

2. Le schéma posologique approprié, à dose réduite, est sélectionné àpartir du tableau 1 en fonction de la clairance de la créatinine du patient.Pour les durées de perfusion, voir Mode d’administration.

Tableau 1 :

Patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min

TIENAM ne doit pas être administré chez ces patients sauf si unehémodialyse est instaurée dans les 48 heures.

Patients sous hémodialyse

Pour le traitement des patients sous dialyse dont la clairance de lacréatinine est < 15 mL/min, les recommandations posologiques correspondentà celles des patients dont la clairance de la créatinine est de 15 à29 mL/min (voir tableau 1).

L’imipénème et la cilastatine sont éliminés de la circulation durantl’hémodi­alyse. TIENAM doit être administré au patient aprèsl’hémodialyse puis à intervalles de 12 heures à compter de la fin de laséance d’hémodialyse. Les patients dialysés, en particulier ceux quiprésentent des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC),doivent être surveillés étroitement ; chez les patients sous hémodialyse,TIENAM ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risquepotentiel de convulsions (voir rubrique 4.4).

Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander l’utilisation deTIENAM chez les patients sous dialyse péritonéale.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients âgésayant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique ³ 1 an

Chez les enfants âgés de ³ 1 an, la dose recommandée est de 15/15 ou25/25 mg/kg/dose administrés toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennesmoins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que pour lesinfections très sévères (par ex. survenant chez les patients neutropéniques­fébriles), il est recommandé de traiter par 25/25 mg/kg administrés toutesles 6 heures.

Population pédiatrique < 1 an

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chezles enfants de moins de 1 an.

Population pédiatrique avec insuffisance rénale

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chezles enfants insuffisants rénaux (créatinine sérique > 2 mg/dL). Voirrubrique 4.4.

TIENAM doit être reconstitué puis dilué avant l’administration (voirrubriques 6.2, 6.3 et 6.6). Chaque dose ≤ 500 mg/500 mg doit êtreadministrée en perfusion intraveineuse de 20 à 30 minutes. Chaque dose >500 mg/500 mg doit être perfusée durant 40 à 60 minutes. La vitesse deperfusion peut être ralentie en cas de nausées pendant la perfusion.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à tout autre antibiotique de la classe descarbapénèmes.

· Hypersensibilité sévère (par ex. réaction anaphylactique, réactioncutanée sévère) à tout autre type d’antibiotique de la famille desbêta-lactamines (par ex. pénicillines ou céphalosporines).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Générales

Le choix de l'imipénème/ci­lastatine pour traiter un patient donné doitprendre en compte la pertinence d'utiliser un antibiotique de la classe descarbapénèmes en fonction de critères comme la sévérité de l'infection, laprévalence de la résistance à d'autres antibiotiques appropriés et le risquede sélectionner des bactéries résistantes aux carbapénèmes.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfoisfatales ont été rapportées chez des patients traités par desbêta-lactamines. Ces réactions surviennent plus fréquemment chez les patientsayant des antécédents de sensibilité à de multiples allergènes. Avantd’instaurer le traitement par TIENAM, un interrogatoire attentif doitrechercher des antécédents de réaction d’hypersensibilité auxcarbapénèmes, aux pénicillines, aux céphalosporines, à d’autresbêta-lactamines et à d’autres allergènes (voir rubrique 4.3). La survenued’une réaction allergique à TIENAM impose l’arrêt immédiat dutraitement. Les réactions anaphylactiques graves nécessitent l’instauratio­nimmédiate d’un traitement d’urgence.

Fonction hépatique

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant letraitement par l'imipénème/ci­lastatine en raison du risque de toxicitéhépatique (tel qu’une augmentation des transaminases, insuffisance hépatiqueou hépatite fulminante).

Utilisation chez les patients présentant une maladie hépatique : lespatients ayant des troubles hépatiques préexistants doivent faire l'objetd'une surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement parl'imipénème/ci­lastatine. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie(voir rubrique 4.2).

Hématologie

Un test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif au cours dutraitement par l'imipénème/ci­lastatine.

Spectre antibactérien

Le spectre antibactérien de l'imipénème/ci­lastatine doit être pris encompte, notamment dans les infections menaçant le pronostic vital, avantl'instauration d'un traitement empirique. Par ailleurs, compte tenu de lasensibilité diminuée de certains pathogènes spécifiques àl'imipénème/ci­lastatine, associés par ex. aux infections bactériennes dela peau et des tissus mous, il conviendra d'être prudent. L'utilisation del'imipénème/ci­lastatine n'est pas appropriée pour le traitement de cestypes d’infections sauf si le pathogène est déjà documenté et connu pourêtre sensible ou lorsqu'il existe une très forte probabilité que letraitement soit adapté au(x) pathogène(s) le(s) plus probable(s).L'u­tilisation concomitante d'un traitement anti-SARM approprié peut êtreindiquée lorsqu'une infection à SARM est suspectée ou documentée dans lesindications approuvées. L'utilisation concomitante d'un aminoside peut êtreindiquée lorsqu'une infection à Pseudomonas aeruginosa est suspectée oudocumentée dans les indications approuvées (voir rubrique 4.1).

Interaction avec l'acide valproïque

L’administration concomitante d’imipénème/ci­lastatine et d’acidevalproïqu­e/valproate de sodium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Clostridioides difficile

Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembrane­use,dont la sévérité peut varier de légère à engageant le pronostic vital, ontété rapportés avec l'imipénème/ci­lastatine de même qu'avec presque tousles autres antibiotiques. Il est important d’envisager ce diagnostic chez lespatients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation del'imipénème/ci­lastatine (voir rubrique 4.8). L'arrêt du traitement parl'imipénème/ci­lastatine et l'administration d'un traitement spécifiquecontre Clostridioides difficile doivent être envisagés. Les médicamentsinhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Méningite

TIENAM est déconseillé dans le traitement des méningites.

Insuffisance rénale

L’imipénème/ci­lastatine s’accumule chez les patients dont la fonctionrénale est altérée. Des effets indésirables sur le système nerveux centralpeuvent apparaître lorsque la dose n’est pas adaptée à la fonction rénale,voir rubriques 4.2 et 4.4 sous-rubrique « Système Nerveux Central ».

Système Nerveux Central

Des effets indésirables sur le SNC tels qu’activité myoclonique, étatsconfusionnels ou convulsions ont été rapportés, en particulier en casd’administration de doses supérieures aux doses recommandées basées sur lafonction rénale et le poids corporel. Ces cas ont été rapportés plusfréquemment chez les patients présentant des troubles du SNC (par ex. lésionscérébrales ou antécédents de convulsions) et/ou une altération de lafonction rénale chez qui une accumulation des molécules administrées peutsurvenir. Un respect strict des schémas posologiques recommandés s’imposedonc notamment chez ces patients (voir rubrique 4.2). Le traitementanti-épileptique doit être poursuivi chez les patients présentant destroubles convulsifs connus.

Une attention particulière doit être portée aux symptômes neurologiquesou aux convulsions chez les enfants ayant des facteurs de risque connus deconvulsions ou sous traitement concomitant par des médicaments connus pourabaisser le seuil épileptogène.

En cas d’apparition de tremblement focal, de myoclonies ou de convulsions,une évaluation neurologique des patients doit être réalisée et un traitementanti­épileptique doit être mis en place s’il n’a pas été déjàinstauré. Si les symptômes sur le SNC persistent, il convient de diminuer ladose de TIENAM ou d’arrêter TIENAM.

TIENAM ne doit pas être administré chez les patients dont la clairance dela créatinine est < 15 mL/min, sauf si une hémodialyse est instaurée dansles 48 heures. Chez les patients sous hémodialyse, TIENAM ne doit êtreutilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel deconvulsions (voir rubrique 4.2).

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l'utilisation deTIENAM chez les enfants âgés de moins de 1 an ou chez les enfants présentantune fonction rénale altérée (créatinine sérique > 2 mg/dL). Voirégalement rubrique Système Nerveux Central ci-dessus.

Sodium

Ce médicament contient 37,6 mg de sodium (1,6 mmol) par flacon, ce quiéquivaut à 1,9 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte. A prendre en compte chez les patientscontrôlant leur apport alimentaire en sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des convulsions généralisées ont été rapportées chez des patients quirecevaient du ganciclovir et TIENAM. Ces médicaments ne doivent êtreadministrés de façon concomitante que si le bénéfice potentiel estsupérieur aux risques.

Des diminutions des concentrations d’acide valproïque, pouvant chuter endessous du seuil thérapeutique, ont été rapportées lorsque l’acidevalproïque a été co-administré avec des carbapénèmes. Cette diminution dela concentration d’acide valproïque peut exposer à un risque de survenue deconvulsions ; par conséquent l’administration concomitante d’imipénème etd’acide valproïque/val­proate de sodium est déconseillée, et un traitementanti­biotique ou anti-épileptique alternatif doit être envisagé (voirrubrique 4.4).

Anticoagulants oraux

L'administration simultanée d'antibiotiques avec la warfarine peut augmenterles effets anticoagulants de cette dernière. Des augmentations des effetsanticoa­gulants des anticoagulants administrés par voie orale, incluant lawarfarine, a été souvent rapportée chez les patients recevant simultanémentdes antibiotiques. Le risque peut varier selon l'infection sous-jacente, l'âgeet l'état général du patient, ce qui rend la part de l'antibiotique dansl'augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) difficile à évaluer.Il est recommandé de contrôler fréquemment l'INR pendant et juste aprèsl'adminis­tration simultanée d'un antibiotique et d'un anticoagulant oral.

L’administration concomitante de TIENAM et de probénécide a induit desaugmentations minimes des concentrations plasmatiques et de la demi-vieplasmatique de l’imipénème. L'élimination urinaire de l’imipénème actif(non métabolisé) a baissé d'environ 60 % lorsque TIENAM a été administréavec le probénécide. La co-administration de TIENAM et de probénécide adoublé la concentration plasmatique et de la demi-vie de la cilastatine maisn’a pas eu d’effet sur l'élimination urinaire de la cilastatine.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas d’études appropriées et d’études bien contrôléescon­cernant l'utilisation de l’imipénème/ci­lastatine chez la femmeenceinte.

Les études menées chez la femelle singe gravide ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chezl'Homme n’est pas connu.

TIENAM ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéficepotentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

L’imipénème et la cilastatine sont excrétés en faibles quantités dansle lait maternel. Une faible absorption des deux composés est observée aprèsune administration orale. Il est donc peu probable que l’enfant nourri au seinsoit exposé à des quantités significatives. Si l’utilisation de TIENAM estjugée nécessaire, le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant doit êtreévalué par rapport au risque possible pour celui-ci.

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels dutraitement par l'imipénème/ci­lastatine sur la fertilité masculine ouféminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines n'a été menée. Cependant, certains effetsindésirables (tels qu’hallucinations, étourdissements, somnolence etvertiges) associés à ce médicament peuvent affecter l’aptitude de certainspatients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voirrubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Dans les études cliniques menées chez 1 723 patients traités parl’imipénème/ci­lastatine par voie intraveineuse, les effets indésirablessys­témiques les plus fréquemment rapportés, signalés comme au moinspossiblement imputables au traitement, ont été nausées (2,0 %), diarrhée(1,8 %), vomissements (1,5 %), éruption cutanée (0,9 %), fièvre (0,5 %),hypotension (0,4 %), convulsions (0,4 %) (voir rubrique 4.4), étourdissemen­ts(0,3 %), prurit (0,3 %), urticaire (0,2 %), somnolence (0,2 %). De même,les effets indésirables locaux le plus fréquemment rapportés ont étéphlébite/throm­bophlébite (3,1 %), douleur au site d'injection (0,7 %),érythème au site d'injection (0,4 %) et induration veineuse (0,2 %). Desaugmentations des transaminases sériques et des phosphatases alcalines sontégalement souvent rapportées.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre desétudes cliniques ou depuis la commercialisation.

Tous les effets indésirables sont présentés par classe de systèmed’organes et fréquence : Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100,< 1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; Rare (≥ 1/10 000,< 1/1 000) ; Très rare (< 1/10 000) et Fréquence indéterminée (nepeut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre de gravité décroissant.

Dans les études menées chez 178 enfants âgés de ³ 3 mois, les effetsindésirables rapportés sont cohérents avec ceux rapportés chez lesadultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration :l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé(ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage pouvant survenir sont cohérents avec le profildes effets indésirables ; ils peuvent être à type de crises convulsives,con­fusion, tremblements, nausées, vomissements, hypotension, bradycardie. Iln’existe pas de données spécifiques sur le traitement d’un surdosage parTIENAM. L’imipénème/ci­lastatine sodique est hémodialysable. Cependant,l’utilité de cette technique en cas de surdosage est inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à usage systémique,car­bapénèmes, code ATC : J01DH51

TIENAM est une association de deux composants : l’imipénème et lacilastatine sodique dans un rapport de 1/1 (p/p).

L’imipénème (N‑formimidoyl‑thi­énamycine) est un dérivésemi-synthétique de la thiénamycine, le composé mère produit par unebactérie filamenteuse Streptomyces cattleya.

L’imipénème exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse dela paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et négatif parfixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

La cilastatine sodique est un inhibiteur qui a une action compétitive,ré­versible et spécifique sur la déhydropeptidase-I, enzyme rénale quimétabolise et inactive l’imipénème. Elle ne possède pas d’activitéanti­bactérienne intrinsèque et n’affecte pas l’activité antibactériennede l’imipénème.

Relations pharmacocinéti­que/pharmacody­namique (PK/PD)

Comme avec les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, il aété montré que la durée durant laquelle la concentration d’imipénèmedépasse la CMI (T > CMI) est le paramètre le mieux corrélé àl’efficacité.

Mécanisme de résistance

La résistance à l’imipénème peut être due aux causes suivantes :

· Diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries àGram négatif (en raison d’une diminution de la production des porines).

· L’imipénème peut être éliminé de façon active de la cellule parune pompe à efflux.

· Diminution de l’affinité de l'imipénème pour les PLP.

· L’imipénème est stable à l’hydrolyse par la plupart desbêta-lactamases, incluant les pénicillinases et les céphalosporina­sesproduites par les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, àl’exception des bêta‑lactamases relativement rares qui hydrolysent lescarbapénèmes. Les espèces résistantes à d’autres carbapénèmespré­sentent généralement une co-résistance à l’imipénème. Il n’existepas de résistance croisée au niveau de la cible entre l’imipénème et lesantibiotiques de la famille des quinolones, les aminosides, les macrolides etles tétracyclines.

Concentrations critiques

Selon l'EUCAST, les CMI critiques de l’imipénème sont les suivantes(v 10.0, valide à compter du 01‑01‑2020) :

1 L’activité intrinsèquement faible de l’imipénème contre Morganellamorganij, Proteus sp. et Providencia sp nécessite une exposition élevée àl’imipénème

2 Les isolats non sensibles sont rares et n’ont pas encore été décrits.L’iden­tification et le résultat de test de sensibilité antimicrobienne deces isolats doivent être confirmés et l’isolat doit être envoyé à unlaboratoire de référence.

3 Les concentrations critiques non spécifiques d’espèce ont étédéterminées principalement sur la base des données PK/PD et sontindépendantes de la distribution des CMI spécifiques d'espèces. Elless'appliquent uniquement aux espèces non mentionnées dans le résumé desconcentrations critiques spécifiques d’espèces ou dans les notes de basde page.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier selon la géographie etle temps pour certaines espèces et l’information locale sur la résistanceest souhaitable, surtout pour le traitement d’infections sévères. Sinécessaire, un avis d’expert doit être demandé lorsque la prévalencelocale de la résistance est telle que l’intérêt du médicament dans aumoins certains types d’infections est discutable.

Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants àl'imipénème/ci­lastatine.

** La concentration critique non liée à l’espèce de l’EUCAST estutilisée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Imipénème

Après une perfusion intraveineuse de TIENAM durant 20 minutes chez desvolontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales d’imipénème ontété de 12 à 20 μg/mL pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 58 μg/mLpour la dose 500 mg/500 mg et de 41 à 83 μg/mL pour la dose1 000 mg/1 0­00 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennesd’imipénème ont été respectivement de 17, 39 et 66 µg/mL après lesdoses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg. A ces doses,les concentrations plasmatiques de l'imipénème diminuent en-dessous de1 µg/mL ou moins en quatre à six heures.

La liaison de l’imipénème aux protéines sériques humaines estd’environ 20 %.

Lorsqu’il est administré seul, l’imipénème est métabolisé dans lesreins par la déhydropeptidase-I. L’élimination urinaire individuelle a étéde 5 à 40 %, avec une élimination moyenne de 15 à 20 % selon plusieursétudes.

La cilastatine est un inhibiteur spécifique de l’enzymedéhydro­peptidase-I qui inhibe efficacement le métabolisme de l’imipénème; l’administration concomitante d’imipénème et de cilastatine permet ainsid’atteindre des concentrations antibactériennes thérapeutiques­d’imipénème dans les urines et dans le plasma.

La demi-vie plasmatique de l’imipénème est d’une heure. Environ 70 %de l’antibiotique administré sont retrouvés sous forme inchangée dans lesurines dans les dix heures et l’excrétion urinaire de l’imipénème estensuite indétectable. Après une dose de 500 mg/500 mg de TIENAM, lesconcentrations urinaires d’imipénème sont supérieures à 10 µg/mLjusqu’à la huitième heure. Le reste de la dose administrée est retrouvédans les urines sous forme de métabolites dépourvus d’activitéanti­bactérienne et l’élimination fécale de l’imipénème estpratiquemen­t nulle.

Aucune accumulation de l’imipénème dans le plasma ou les urines n’aété observée lorsque les doses de TIENAM ont été administrées àintervalles de six heures chez des patients ayant une fonction rénalenormale.

Cilastatine

Après une perfusion intraveineuse de TIENAM durant 20 minutes, lesconcentrations plasmatiques maximales de cilastatine ont été de 21 à26 μg/mL pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 55 μg/mL pour la dose500 mg/500 mg et de 56 à 88 μg/mL pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Lesconcentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine ont étérespectivement de 22, 42 et 72 µg/mL après les doses de 250 mg/250 mg,500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg.

La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines estd’environ 40 %.

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d’environ une heure. Environ70 à 80 % de la dose de cilastatine sont retrouvés sous forme de cilastatinein­changée dans les urines dans les 10 heures suivant l’administration deTIENAM. Par la suite, on ne retrouve plus de cilastatine dans les urines.Environ 10 % sont éliminés sous forme de métabolite N-acétyle, qui possèdeune activité inhibitrice de la déhydropeptidase comparable à celle de lacilastatine. L’activité de la déhydropeptidase-I dans le rein revientrapidement à un niveau normal après l’élimination de la cilastatine de lacirculation sanguine.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Insuffisance rénale

Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg de TIENAM, l’airesous la courbe (ASC) de l’imipénème est multipliée par 1,1, 1,9 et2,7 res­pectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénalelégère (clairance de la créatinine (ClCr) 50‑80 mL/min/1,73 m­²),modérée (ClCr 30‑< 50 mL/min/1,73 m²) et sévère (ClCr <30 mL/min/1,73 m²), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale(ClCr > 80 mL/min/1,73 m²), et l'ASC de la cilastatine est multipliée par1,6, 2,0 et 6,2 respectivement chez les sujets présentant une insuffisancerénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujets ayant unefonction rénale normale. Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mgde TIENAM administrée 24 heures après une séance d’hémodialyse, les ASCde l’imipénème et de la cilastatine sont multipliées par 3,7 et16,4 res­pectivement par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale.Après administration intraveineuse de TIENAM, l’élimination urinaire, laclairance rénale et la clairance plasmatique de l’imipénème et de lacilastatine décroissent avec la diminution de la fonction rénale. La posologiedoit être adaptée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voirrubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’imipénème chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique n’a pas été établie. Du fait du métabolismehé­patique limité de l’imipénème, il n’est pas attendu que sapharmacocinétique soit affectée par l’insuffisance hépatique. Aucuneadaptation posologique n’est donc recommandée chez les patients présentantune insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

La clairance (CL) et le volume de distribution (Vdss) moyens de l'imipénèmeont été environ 45 % plus élevés chez les patients pédiatriques (âgés de3 mois à 14 ans) par rapport aux adultes. Après l'administration de 15/15mg/kg de poids corporel d'imipénème/ci­lastatine à des patientspédia­triques, l'ASC de l'imipénème a été environ 30 % plus élevée quel'exposition des adultes recevant une dose de 500 mg/500 mg. A la dose plusélevée, l'exposition après l'administration de 25/25 mg/kgd'imipénème/ci­lastatine à des enfants a été 9 % plus élevée quel'exposition des adultes recevant une dose de 1 000 mg/1 000 mg.

Sujets âgés

Chez des volontaires sains âgés (âgés de 65 à 75 ans, ayant unefonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique d’une doseunique de TIENAM 500 mg/500 mg, administrée par voie intraveineuse en20 minutes, a été en concordance avec celle attendue chez des sujetsprésentant une insuffisance rénale légère, pour lesquels aucune adaptationposo­logique n’est jugée nécessaire. Les demi-vies plasmatiques moyennes del’imipénème et de la cilastatine ont été respectivement de 91 ±7,0 minutes et 69 ± 15 minutes. Des administrations répétées n’ont paseu d’effet sur la pharmacocinétique de l’imipénème ou de la cilastatineet il n’a pas été observé d’accumulation de l’imipénème/ci­lastatine(voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée etgénotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Les études chez l’animal ont montré que la toxicité induite parl’imipénème, sous forme d’une seule entité, était limitée au rein. Laco-administration de cilastatine avec l’imipénème selon un rapport 1:1 aprévenu les effets néphrotoxiques de l’imipénème chez les lapins et lessinges. Les données disponibles suggèrent que la cilastatine prévient lanéphrotoxicité en empêchant l’entrée de l’imipénème dans les cellulestubulaires.

Dans une étude de tératogenèse chez la femelle singe cynomolgus gravide,l’admi­nistration d’imipénème/ci­lastatine sodique à la dose de 40/40mg/kg/jour (injection intraveineuse en bolus) a entraîné une toxicitématernelle, incluant vomissements, manque d’appétit, perte de poids,diarrhée, avortements spontanés et mort dans certains cas. Lorsque des dosesd’imipénème/ci­lastatine sodique (approximativement de 100/100 mg/kg/jour,soit environ 3 fois la dose intraveineuse quotidienne recommandée habituelleen clinique) ont été administrées à des femelles singes cynomolgus gravides,à une vitesse de perfusion intraveineuse simulant l’utilisation clinique chezl’Homme, l’intolérance maternelle a été minimale (vomissementsoc­casionnels), sans mortalité maternelle ni signes de tératogénicité, maisil a été observé une augmentation de la perte embryonnaire par rapport auxgroupes témoins (voir rubrique 4.6).

Il n’a pas été mené d’études à long terme chez l’animal pourévaluer le potentiel carcinogène de l’imipénème/ci­lastatine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Bicarbonate de sodium.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament est chimiquement incompatible avec le lactate et ne doit pasêtre reconstitué dans les solvants contenant du lactate. Cependant, il peutêtre administré dans un système de perfusion IV simultanément à unesolution de lactate.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après reconstitution :

Les solutions diluées doivent être utilisées immédiatement. L'intervallede temps entre le début de la reconstitution et la fin de la perfusionintra­veineuse ne doit pas dépasser 2 heures.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne pas congeler la solution reconstituée.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre de type I de 20 mL.

Ce médicament se présente en boîtes de 1 flacon, 10 flacons et25 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Chaque flacon est à usage unique.

Reconstitution :

Le contenu de chaque flacon doit être transféré dans 100 mL d’unesolution pour perfusion appropriée (voir rubriques 6.2 et 6.3) : chlorure desodium à 0,9 %. Dans des cas exceptionnels où le chlorure de sodium à 0,9 %ne peut pas être utilisé pour des raisons cliniques, le glucose à 5 % peutêtre utilisé.

Il est suggéré d'ajouter environ 10 mL de la solution pour perfusionappropriée dans le flacon. Bien agiter et transférer le mélange obtenu dansle récipient de solution pour perfusion.

ATTENTION : LE MELANGE NE DOIT PAS ETRE UTILISE DIRECTEMENT POUR LAPERFUSION.

Répéter la procédure avec 10 mL supplémentaires de solution pourperfusion pour garantir que le contenu du flacon est complètement transférédans la solution pour perfusion. Agiter le mélange obtenu jusqu’à ce qu’ilsoit limpide.

La concentration de la solution reconstituée selon le procédé ci-dessusest d'environ 5 mg/mL pour l'imipénème et la cilastatine.

Les variations de couleur, d’incolore à jaune, n’affectent pasl’efficacité du produit.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MSD FRANCE

10–12 COURS MICHELET

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 383 370 0 6 : 1,15 g de poudre en flacon (verre) de 20 mL,boîte de 1.

· 34009 571 937 4 4 : 1,15 g de poudre en flacon (verre) de 20 mL,boîte de 10.

· 34009 571 938 0 5 : 1,15 g de poudre en flacon (verre) de 20 mL,boîte de 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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