TIGECYCLINE MYLAN 50 mg, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TIGECYCLINE MYLAN 50 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 50 mg de tigécycline.

Après reconstitution, 1 ml de solution contient 10 mg de tigécycline.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion (poudre pour perfusion).

Pastille ou poudre orange à rouge orangé, sans contamination visible.

Le pH de la solution reconstituée est compris entre 4,0 et 6,0 et sonosmolarité est comprise entre 240 et 320 mOsm/kg suivant le solvantutilisé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La tigécycline est indiqué chez l’adulte et l’enfant âgé de 8 ans etplus dans le traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.4 et5.1) :

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous (ICPTM), àl’exclusion des infections du pied chez les patients diabétiques (voirrubrique 4.4) ;

· Infections intra-abdominales compliquées (IIAC).

La tigécycline ne doit être utilisée qu’en l’absenced’an­tibiothérapie alternative appropriée (voir rubriques 4.4,4.8 et 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie recommandée chez l’adulte est une dose initiale de 100 mgsuivie d’une dose de 50 mg toutes les 12 heures pendant 5 à 14 jours.

La durée du traitement dépend de la sévérité et du site de l’infectionainsi que de la réponse clinique du patient.

Enfants et adolescents (de 8 à 17 ans)

La tigécycline ne doit être utilisée pour traiter des patients âgés de8 ans et plus qu'après avis d'un médecin expérimenté dans la prise encharge des maladies infectieuses.

· Enfants âgés de 8 à < 12 ans : 1,2 mg/kg de tigécycline toutesles 12 heures par voie intraveineuse jusqu'à une posologie maximale de 50 mgtoutes les 12 heures pendant 5 à 14 jours.

· Adolescents âgés de 12 à < 18 ans : 50 mg de tigécycline toutesles 12 heures pendant 5 à 14 jours.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voirrubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est justifiée chez les patients avec uneinsuffisance hépatique légère à modérée (score Child Pugh A et scoreChild Pugh B).

Chez les patients (y compris pédiatriques) avec une insuffisance hépatiquesévère (score Child Pugh C), la dose de tigécycline doit être réduite de50 %. La dose adulte doit être réduite à 25 mg toutes les 12 heures aprèsla dose de charge de 100 mg. Le traitement des patients avec une insuffisancehé­patique sévère (score Child Pugh C) doit être effectué avec précautionet en surveillant la réponse au traitement (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant uneinsuffisance rénale ou traités par hémodialyse (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de la tigécycline chez lesenfants âgés de moins de 8 ans n’ont pas été établies. Il n’existe pasde données disponibles. La tigécycline ne doit pas être utilisée chez lesenfants de moins de 8 ans du fait du risque de coloration des dents (voirrubriques 4.4 et 5.1).

La tigécycline est administrée uniquement par perfusion intraveineuse de30 à 60 minutes (voir rubriques 4.4 et 6.6). La tigécycline doit depréférence être administrée par perfusion de 60 minutes chez les patientspédia­triques (voir rubrique 4.4).

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution dumédicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Les patients allergiques aux antibiotiques de la classe des tétracyclines­peuvent être allergiques à la tigécycline.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Au cours des études cliniques menées dans les infections compliquées de lapeau et des tissus mous (ICPTM), les infections intra-abdominales compliquées(IIAC), les infections cutanées du pied chez les patients diabétiques, lespneumonies nosocomiales et au cours des études sur des infections dues à desbactéries résistantes, un taux de mortalité plus élevé a été observéchez les patients traités par tigécycline par rapport à ceux traités avecles comparateurs. Les causes de ces résultats n’ont pas été identifiées,mais une efficacité et sécurité moindres que celles des comparateurs nepeuvent être exclues.

Surinfection

Dans les essais cliniques menés chez des patients ayant une infectionintra-abdominale compliquée, un retard de cicatrisation de la plaiechirurgicale a été associé à une surinfection. Un patient chez qui estconstaté un retard de cicatrisation doit être surveillé afin de détecter unesurinfection (voir rubrique 4.8).

Les patients chez qui surviennent des surinfections, notamment des pneumoniesnoso­comiales, semblent avoir une évolution plus défavorable. La survenued’une surinfection doit être étroitement surveillée. Si un foyer infectieuxdifférent d’une infection compliquée de la peau et des tissus mous oud’une infection intra-abdominale compliquée, est mis en évidence après ledébut du traitement par tigécycline, une autre antibiothérapie ayant fait lapreuve de son efficacité dans le traitement de cette nouvelle infection, doitêtre envisagée.

Anaphylaxie

Des réactions anaphylactiqu­es/anaphylactoïdes, pouvant mettre en jeu lepronostic vital, ont été rapportées avec la tigécycline (voir rubriques4.3 et 4­.8).

Insuffisance hépatique

Des cas d'atteinte hépatique, principalement d'aspect cholestatique, etquelques cas d'insuffisance hépatique d'issue fatale ont été rapportés chezdes patients traités par la tigécycline. Bien qu'une insuffisance hépatiquepuisse survenir chez les patients traités par la tigécycline en raison desaffections sous-jacentes ou des médicaments concomitants, une possiblecontri­bution de la tigécycline doit être envisagée (voir rubrique 4.8).

Antibiotiques de la classe des tétracyclines

La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines est similaire àcelle des antibiotiques de la classe des tétracyclines. La tigécycline peutentraîner des effets indésirables similaires à ceux des antibiotiques de laclasse des tétracyclines. Ces effets peuvent être une photosensibilité, unsyndrome d'hypertension intracrânienne bénigne, une pancréatite, un effetanti-anabolique pouvant entraîner une augmentation de l’urée sanguine, uneazotémie, une acidose et une hyperphosphatémie (voir rubrique 4.8).

Pancréatite

Des cas de pancréatite aiguë, pouvant être graves, ont été rapportés(de façon peu fréquente) lors du traitement par la tigécycline (voir rubrique4.8). Le diagnostic de pancréatite aiguë doit être évoqué chez des patientssous tigécycline développant des symptômes, signes cliniques ou des anomaliesbiolo­giques évocateurs d’une pancréatite aiguë. La plupart des casrapportés sont apparus après au moins une semaine de traitement. Des cas ontété rapportés chez des patients sans facteur de risque connu de pancréatite.Ha­bituellement, l’état des patients s’améliore après l’arrêt de latigécycline. En cas de suspicion de pancréatite, l’arrêt du traitement parla tigécycline doit être envisagé.

Coagulopathie

La tigécycline peut prolonger à la fois le temps de prothrombine (TP) et letemps de céphaline activée (TCA). De plus, une hypofibrinogénémie a étérapportée avec l’utilisation de la tigécycline. Par conséquent, lesparamètres de la coagulation sanguine tels que le TP ou tout autre test decoagulation approprié, y compris le fibrinogène sanguin, doivent êtresurveillés avant l’instauration du traitement par la tigécycline etrégulièrement au cours du traitement. Une attention particulière estrecommandée chez les patients gravement malades et chez les patients utilisantégalement des anticoagulants (voir rubrique 4.5).

Pathologies sous-jacentes

Les données concernant l’utilisation de la tigécycline dans le traitementd’in­fections survenant chez les patients ayant des pathologies sous-jacentessévères, sont limitées.

Dans les études cliniques menées dans les ICPTM, l’infection la plusfréquente chez les patients traités par la tigécycline était la cellulite(58,6 %), suivie des abcès majeurs (24,9 %). N’ont pas été inclus lespatients ayant une pathologie sous-jacente sévère, tels les immuno-déprimés,les patients avec ulcère de decubitus infecté ou les patients dontl’infection nécessite un traitement de plus de 14 jours (par exemple unefasciite nécrosante). Le nombre de patients inclus avec des facteurs deco-morbidité tels que diabète (25,8 %), maladie vasculaire périphérique(10,4 %), toxicomanie intraveineuse (4,0 %) et infection par le VIH (1,2 %),était restreint. L’expérience est aussi limitée dans le traitement despatients avec bactériémie concomitante (3,4 %). Par conséquent, ces patientsdoivent être traités avec précaution par la tigécycline. Les résultatsd’une large étude menée chez des patients atteints d’une infection du pieddiabétique, ont montré que la tigécycline était moins efficace que lecomparateur. Par conséquent, la tigécycline ne doit pas être utilisée chezces patients (voir rubrique 4.1).

Dans les études cliniques menées dans les IIAC, l’infection la plusfréquente chez les patients traités par la tigécycline était l’appendicite­compliquée (50,3 %), suivie par d’autres infections moins fréquemmentrap­portées telles que les cholécystites compliquées (9,6 %), lesperforations intestinales (9,6 %), les abcès intra-abdominaux (8,7 %), lesperforations d’ulcère gastrique ou duodénal (8,3 %), les péritonites(6,2 %) et les complications de diverticulite (6,0 %). Parmi ces patients,77,8 % avaient une péritonite constatée en per opératoire. Les patientsayant une pathologie sous-jacente sévère, tels que les patientsimmuno­déprimés, les patients avec un score APACHE II > 15 (3,3 %) ou avecdes abcès intra-abdominaux multiples constatés chirurgicalement (11,4 %)étaient en nombre limité. L’expérience chez les patients présentant unebactériémie concomitante est également restreinte (5,6 %). Par conséquent,ces patients doivent être traités avec précaution par la tigécycline.

L’association de la tigécycline à d’autres antibiotiques doit êtreenvisagée lors de traitement de patients sévères ayant une IIAC secondaire àune perforation intestinale cliniquement décelable ainsi que lors de traitementde patients ayant un début de sepsis ou étant en choc septique (voirrubrique 4.8).

L’effet de la cholestase sur la pharmacocinétique de la tigécycline n’apas été clairement établi. L’excrétion biliaire représenteappro­ximativement 50 % de l’excrétion totale de la tigécycline. Parconséquent, les patients présentant une cholestase doivent être étroitementsur­veillés.

Des cas de colites pseudomembraneuses de sévérité légère à mettant enjeu le pronostic vital, ont été rapportés avec presque tous lesantibiotiques. Par conséquent, il est important d’évoquer ce diagnostic chezles patients présentant une diarrhée pendant ou au décours du traitementanti­biotique (voir rubrique 4.8).

L’utilisation de la tigécycline peut entraîner une croissance excessivede micro-organismes résistants, dont les champignons.

Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement, etdes mesures appropriées doivent être prises en cas de surinfection (voirrubrique 4.8).

Les résultats des études sur la tigécycline menées chez le rat ont mis enévidence une coloration osseuse. Chez l’homme, l’administration de latigécycline pendant la période de développement dentaire peut provoquer unecoloration permanente des dents (voir rubrique 4.8).

L’expérience clinique avec l’utilisation de la tigécycline dans letraitement des infections chez les patients pédiatriques âgés de 8 ans etplus est très limitée (voir rubriques 4.8 et 5.1). Par conséquent,l’u­tilisation chez l’enfant doit se limiter aux situations cliniques oùaucun autre antibiotique n’est disponible.

Les nausées et les vomissements sont des effets indésirables trèsfréquents chez l’enfant et l’adolescent (voir rubrique 4.8). Une attentionparti­culière doit être accordée au risque de déshydratation. La tigécyclinedoit de préférence être administrée par perfusion de 60 minutes chez lespatients pédiatriques.

Les douleurs abdominales sont fréquemment rapportées chez l’enfant etchez l’adulte. Les douleurs abdominales peuvent évoquer une pancréatite. Enprésence d’une pancréatite, le traitement par tigécycline doit êtreinterrompu.

Les tests de la fonction hépatique, les paramètres de coagulation, lesparamètres hématologiques, l’amylase et la lipase doivent être surveillésavant l’instauration du traitement par tigécycline et régulièrement pendantle traitement.

La tigécycline ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moinsde 8 ans en raison de l’absence de données sur la sécurité d’emploi etl’efficacité dans cette tranche d’âge et parce que la tigécycline peutêtre associée à une coloration définitive des dents (voir rubriques4.2 et 4­.8).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

L’administration concomitante de tigécycline et de warfarine (25 mg endose unique) chez des volontaires sains a entraîné une diminution de laclairance de la R-warfarine et de la S-warfarine de 40 % et 23 %,respecti­vement, et une augmentation de l’aire sous la courbe (ASC) de 68 % et29 %, respectivement. Le mécanisme de cette interaction n’est toujours pasélucidé. Les données disponibles ne suggèrent pas que cette interactionpuisse être responsable de modifications significatives de l’INR. Cependant,étant donné que la tigécycline peut prolonger à la fois le temps deprothrombine (TP) et le temps de céphaline activé (TCA), les tests decoagulation appropriés doivent être étroitement surveillés lorsque latigécycline est administrée chez des patients sous anticoagulants (voirrubrique 4.4). La warfarine n’a pas eu d’effet sur le profilpharmaco­cinétique de la tigécycline.

La tigécycline est faiblement métabolisée. Par conséquent, la clairancede la tigécycline ne devrait pas être modifiée par des substances activesinhibant ou induisant l’activité des isoformes du CYP450. In vitro, latigécycline n’est ni un inhibiteur compétitif ni un inhibiteur irréversibledes enzymes du CYP450 (voir rubrique 5.2).

L’administration de la tigécycline à la posologie recommandée chez levolontaire sain, n’a eu aucun effet sur la biodisponibilité de la digoxine(donnée à la posologie de 0,5 mg suivi de 0,25 mg/j) ou sur sa clairance. Ladigoxine n’affecte pas le profil pharmacocinétique de la tigécycline. Parconséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire lorsque latigécycline est administrée en association avec la digoxine.

Dans les études in vitro, il n’a pas été observé d’antagonisme entrela tigécycline et d’autres classes d’antibiotiques fréquemmentuti­lisées.

L’utilisation concomitante d’antibiotiques et de contraceptifs oraux peutdiminuer l’efficacité de ces contraceptifs.

L’utilisation concomitante de la tigécycline et d’inhibiteurs de lacalcineurine tels que le tacrolimus ou la ciclosporine peut entraîner uneaugmentation des concentrations sériques minimales des inhibiteurs de lacalcineurine. Par conséquent, les concentrations sériques de l’inhibiteur dela calcineurine doivent être surveillées pendant le traitement par latigécycline afin d’éviter une toxicité médicamenteuse.

Sur la base d’une étude in vitro, la tigécycline est un substrat de laglycoprotéine P (P-gp). L’administration concomitante d’inhibiteurs de laP-gp (comme le kétoconazole ou la ciclosporine) ou d’inducteurs de la P-gp(comme la rifampicine) pourrait affecter la pharmacocinétique de latigécycline (voir rubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl’utilisation de la tigécycline chez la femme enceinte. Les étudeseffectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pasconnu. Comme les antibiotiques de la classe des tétracyclines, la tigécyclinepeut entraîner des anomalies dentaires irréversibles (coloration des dents ethypoplasie de l’émail dentaire) de même qu’un retard du processusd’os­sification chez le foetus, exposé in utero durant la seconde partie de lagrossesse, et chez les enfants de moins de 8 ans en raison d’unenrichissement des tissus à fort taux de renouvellement calcique et de laformation de complexes chélateurs de calcium (voir rubrique 4.4). Latigécycline ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins que lasituation clinique de la femme ne justifie le traitement avec latigécycline.

On ne sait pas si la tigécycline/mé­tabolites sont excrétés dans le laitmaternel. Les données pharmacodynami­ques/toxicolo­giques disponibles chezl'animal ont mis en évidence l’excrétion de la tigécycline/mé­tabolitesdans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons nepeut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interromprel'a­llaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec latigécycline, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pourl’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

La tigécycline n’a affecté ni l’accouplement ni la fertilité chez lesrats exposés à des doses allant jusqu’à 4,7 fois la dose journalièrehumaine sur la base de l’Aire sous la courbe (ASC). Chez les rates, il n’yavait pas d’effets liés au produit sur les cycles ovariens ou utérins à desexpositions allant jusqu’à 4,7 fois la dose journalière humaine sur la basede l’Aire sous la courbe (ASC).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des vertiges peuvent survenir et avoir un effet sur la conduite etl’utilisation de machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au total, 2393 patients ayant une infection compliquée de la peau et destissus mous ou une infection intra-abdominale compliquée ont été traités parla tigécycline dans les études cliniques de phase 3 et de phase 4.

Dans les essais cliniques, les événements indésirables émergents liés autraitement médicamenteux les plus fréquents étaient des nausées (21 %) etdes vomissements (13 %). Ils étaient réversibles, d'intensité légère àmodérée et survenaient généralement précocement (après 1 à 2 jours detraitement).

Les effets indésirables rapportés avec la tigécycline au cours des essaiscliniques et depuis la commercialisation, sont présentés dans le tableauci-dessous :

Tableau des effets indésirables

Description de certains effets indésirables

Effets de classe des antibiotiques

Colites pseudomembraneuses de sévérité légère à mettant en jeu lepronostic vital (voir rubrique 4.4).

Croissance excessive de micro-organismes résistants, dont les champignons(voir rubrique 4.4).

Effets de classe des tétracyclines

La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines est similaire àcelle des antibiotiques de la classe des tétracyclines. Les effetsindésirables de la classe des tétracyclines peuvent être unephotosensi­bilité, un syndrome d'hypertension intracrânienne bénigne, unepancréatite, un effet antianabolique pouvant entraîner une augmentation del’urée sanguine, une azotémie, une acidose et une hyperphosphatémie (voirrubrique 4.4).

L’administration de la tigécycline pendant la période de développementden­taire peut provoquer une coloration permanente des dents (voirrubrique 4.4).

Dans les études cliniques de phase 3 et 4 menées dans les ICPTM et lesIIAC, les effets indésirables graves liés aux infections ont été plusfréquents chez les patients traités par la tigécycline (7,1 %) que chez lespatients recevant les traitements comparateurs (5,3 %). Des différencessig­nificatives ont été observées concernant le sepsis/choc septique entre latigécycline (2,2 %) et les comparateurs (1,1 %).

Chez les patients traités par tigécycline, les anomalies des ASAT et desALAT ont été plus fréquemment rapportées après le traitement alors que chezles patients recevant les traitements comparateurs, elles ont été plusfréquemment rapportées pendant le traitement.

Dans l'ensemble des études de phases 3 et 4 (menées dans les ICPTM et lesIIAC), le taux de décès a été de 2,4 % (54/2216) chez les patients traitéspar tigécycline et 1,7 % (37/2206) chez les patients traités par descomparateurs actifs.

Des hypertensions intracrâniennes bénignes ont été rapportées avec lestétracyclines pouvant être accompagnées de maux de têtes, de vomissements,de troubles visuels incluant une vision floue, un scotome, une diplopie ou uneperte permanente de la vision.

Des données très limitées de sécurité d’emploi proviennent de deuxétudes de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2). Aucun événement nouveau ouinattendu relatif à la sécurité d’emploi n’a été observé avec latigécycline dans ces études.

Dans une étude de pharmacocinétique menée en ouvert à dose uniquecroissante, la sécurité d’emploi de la tigécycline a été évaluée chez25 enfants âgés de 8 à 16 ans récemment guéris de leurs infections. Leprofil d’effets indésirables de la tigécycline chez ces 25 sujets étaitglobalement comparable avec celui observé chez l’adulte.

La sécurité d’emploi de la tigécycline a également été évaluée dansune étude de pharmacocinétique menée en ouvert à doses multiplescrois­santes, chez 58 enfants âgés de 8 à 11 ans atteints d’ICPTM (n =15), d’IIAC (n = 24) ou de pneumonie communautaire (n = 19). Le profild’effets indésirables de la tigécycline chez ces 58 sujets étaitglobalement comparable avec celui observé chez l’adulte, à l’exception desnausées (48,3 %), des vomissements (46,6 %) et d’une élévation de lalipasémie (6,9 %) qui se sont révélés plus fréquents chez l’enfant quechez l’adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe aucune information spécifique disponible sur la conduite àtenir en cas de surdosage. L’administration intraveineuse de tigécycline endose unique de 300 mg sur 60 minutes chez des volontaires sains a entraînéune augmentation de la fréquence des nausées et vomissements. La tigécyclinen’est pas éliminée en quantité significative par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibiotiques pour usage systémique,té­tracyclines, code ATC : J01AA12.

La tigécycline, antibiotique du groupe des glycylcyclines, inhibe lasynthèse protéique des bactéries en se fixant sur la sous-unité ribosomale30S et en bloquant l’entrée d’ARNt amino-acyl dans le site A du ribosome.Ceci empêche l’incorporation des résidus acides aminés dans les chaînespeptidiques en formation.

Généralement, la tigécycline est considérée comme bactériostati­que.A une concentration égale à 4 fois la concentration minimale inhibitrice(CMI), une réduction de 2 log du nombre de colonies a été observée avec latigécycline pour Enterococcus sp, Staphylococcus aureus etEscherichia coli.

Mécanisme de résistance

La tigécycline est capable de surmonter les deux principaux mécanismes derésistance aux tétracyclines : la protection ribosomiale et l’efflux. Il aété montré que la résistance croisée entre la tigécycline et laminocycline pour les Enterobacteriaceae est due aux pompes d'effluxmulti-drogues. Il n’y a pas de résistance croisée au niveau du sited’action entre la tigécycline et la plupart des classes antibiotiques.

La tigécycline est sensible aux pompes d'efflux multi-drogues codées pardes gènes chromosomiques des Proteeae et de Pseudomonas aeruginosa. Les agentspathogènes des Proteeae (Proteus sp, Providencia sp et Morganella sp) sontgénéralement moins sensibles à la tigécycline que les autresEnterobac­teriaceae. La surexpression des pompes d’efflux AcrAB et AdeABC sontresponsables de la diminution de la sensibilité, respectivement des Proteeae etPseudomonas aeruginosa, et de Acinetobacter baumannii.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques déterminées par l’European Committee onAntimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes :

Staphylococcus sp : S £ 0,5 mg/l et R > 0,5 mg/l

Streptococcus sp autres que S. pneumoniae : S £ 0,25 mg/l et R >0,5 mg/l

Enterococcus sp : S £ 0,25 mg/l et R > 0,5 mg/l

Enterobacteriaceae : S £ 1(^) mg/l et R > 2 mg/l.

(^) La tigécycline a une activité in vitro diminuée vis-à-vis desProteus, Providencia, et Morganella sp.

Il a été constaté une efficacité clinique sur les bactéries anaérobiesdans les infections intraabdominales polymicrobiennes, mais sans corrélationentre les valeurs des CMI, les données de pharmacocinétique et depharmacodynamie et les résultats cliniques. Par conséquent, aucuneconcentration critique pour les bactéries anaérobies n’est proposée. Il està noter que les distributions de CMIs pour les bactéries des genresBacteroides et Clostridium sont larges et peuvent comprendre des valeurssupérieures à 2mg/l de tigécycline.

L’efficacité clinique de la tigécycline sur les entérocoques est peudémontrée. Une efficacité clinique a cependant été observée dans lesinfections intra-abdominales polymicrobiennes.

Spectre d’activité antibactérienne

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposerd’infor­mation sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt dumédicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveaude prévalence de la résistance locale.

* Activité démontrée de façon satisfaisante dans les étudescliniques.

† Voir rubrique 5.1, concentrations critiques ci-dessus.

Electrophysiologie cardiaque

Lors d’une étude transversale sur l’intervalle QTc, randomisée,con­trôlée versus placebo et versus un agent actif, à quatre bras et portantsur 46 volontaires sains, aucun effet significatif d’une dose unique de50 mg ou 200 mg de tigécycline en intraveineuse n’a été détecté surl’intervalle QTc.

Dans une étude menée en ouvert à doses multiples croissantes, 39 enfantsâgés de 8 à 11 ans qui présentaient une IIAC ou une ICPTM, ont reçu de latigécycline (0,75, 1 ou 1,25 mg/kg). Tous les patients ont reçu latigécycline en IV pendant au moins 3 jours consécutifs et jusqu’à14 jours consécutifs maximum, avec la possibilité de poursuivre le traitementpar un antibiotique administré par voie orale à partir duquatrième jour.

La guérison clinique a été évaluée entre 10 et 21 jours aprèsl’adminis­tration de la dernière dose du traitement. Le résumé de laréponse clinique dans la population en intention de traiter modifiée (mITT)est présenté dans le tableau suivant.

Les données d’efficacité présentées ci-dessus doivent être analyséesavec précaution car des traitements antibiotiques concomitants étaientautorisés dans cette étude. Par ailleurs, le faible nombre de patients doitégalement être pris en compte.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La tigécycline est administrée par voie intraveineuse et sabiodisponibilité est donc de 100 %.

In vitro, la liaison de la tigécycline aux protéines plasmatiques estcomprise entre 71 % et 89 % quand elle est mesurée à des concentration­scomparables à celles observées dans les études cliniques (0,1 à1,0 mcg/ml). Des études pharmacocinétiques menées chez l’animal et chezl’homme ont montré que la tigécycline était largement distribuée dans lestissus.

Chez des rats recevant des doses uniques ou répétées de 14C-tigécycline,la radioactivité était bien répartie dans la plupart des tissus,l’exposition totale la plus élevée étant retrouvée dans la moelle osseuse,les glandes salivaires, la thyroïde, la rate et les reins. Chez l’homme, levolume de distribution de la tigécycline à l’état d’équilibre est enmoyenne de 500 à 700 l (7 à 9 l/kg), indiquant une large diffusion de latigécycline dans le compartiment extravasculaire et une concentration dans lestissus.

Il n’existe actuellement aucune donnée sur le passage éventuel de latigécycline à travers la barrière hémato-encéphalique chez l’homme.

Dans les études de pharmacologie clinique utilisant le schéma posologiquepré­conisé : dose initiale de charge de 100 mg suivie d’une dose de 50 mgtoutes les 12 heures, la Cmax sérique de la tigécycline observée àl’état d’équilibre est de 866 ± 233 ng/ml quand la tigécycline estperfusée en 30 minutes et de 634 ± 97 ng/ml avec des perfusions en60 minutes. L’ASC0–12h à l’état d’équilibre est de 2349 ±850 ng.h/ml.

En moyenne, la tigécycline est faiblement métabolisée (moins de 20 %).Les études réalisées chez le volontaire sain et utilisant la14C-tigécycline, montrent que celle-ci est excrétée par voies rénale etfécale essentiellement sous forme inchangée. Un métabolite glucuronide etN-acétyl ainsi qu’un épimère de la tigécycline sont également retrouvésdans les excrétas.

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains relatent que latigécycline ne montre pas de potentiel inhibiteur compétitif pour les6 isoformes suivants du cytochrome P450 (CYP) : 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et3A4. De plus, l’inhibition des cytochromes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A nedépend pas de la NADPH, ce qui suggère l’absence d’inhibition compétitivede ces enzymes.

Le bilan d’excrétion réalisé en utilisant la 14C-tigécycline indiquequ’environ 59 % de la dose sont éliminés par excrétion biliaire/fécale,et 33 % sont excrétés par voie rénale. Globalement, la principale voied’élimination de la tigécycline est l’excrétion biliaire sous formeinchangée. La glucuronidation et l’excrétion rénale de la tigécyclinein­changée sont des voies secondaires.

La clairance totale de la tigécycline est de 24 l/h après perfusionintra­veineuse. La clairance rénale est égale à environ 13 % de la clairancetotale. L’élimination de la tigécycline dans le sérum, après dosesrépétées, suit une courbe poly-exponentielle. Une demi-vie moyenned’élimi­nation terminale de 42 heures est observée, avec une variabilitéin­terindividuelle importante.

Les études in vitro utilisant des cellules Caco-2 indiquent que latigécycline n’inhibe pas le flux de digoxine, suggérant que la tigécyclinen’est pas un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). Cette information invitro est cohérente avec l’absence d’effet de la tigécycline surl'exposition de la digoxine observée dans l’étude d’interaction in vivodécrite ci-dessus (voir rubrique 4.5).

La tigécycline est un substrat de la P-gp d’après une étude utilisantune lignée cellulaire surexprimant la P-gp. L'implication éventuelle de laprotéine de transport P-gp sur la distribution in vivo de la tigécycline n'estpas connue. L’administration concomitante d’inhibiteurs de la P-gp (comme lekétoconazole ou la ciclosporine) ou d’inducteurs de la P-gp (comme larifampicine) pourrait affecter la pharmacocinétique de la tigécycline.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la tigécycline après administration d’une doseunique n’est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisancehé­patique légère. Cependant, chez les patients avec une insuffisancehé­patique modérée ou sévère (score Child Pugh B ou C), la clairancesystémique de la tigécycline est réduite de 25 % et 55 %, et sa demi-vieprolongée, respectivement de 23 % et 43 % (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de la tigécycline après administration d’une doseunique n’est pas modifiée chez les patients ayant une insuffisance rénale(clairance de la créatinine < 30 ml/min, n = 6). En cas d’insuffisance­rénale sévère, l’ASC était 30 % plus importante que chez les patientsayant une fonction rénale normale (voir rubrique 4.2).

Personnes âgées

Aucune modification de la pharmacocinétique n’a été observée chez lessujets âgés en bonne santé comparativement aux sujets jeunes (voirrubrique 4.2).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la tigécycline a été étudiée dans deux études.La première étude a inclus des enfants âgés de 8 à 16 ans (n=24) qui ontreçu des doses uniques de tigécycline (0,5, 1, ou 2 mg/kg jusqu’à une dosemaximale de 50 mg, 100 mg et 150 mg, respectivement) administrées par voieintraveineuse pendant 30 minutes. La seconde étude a été réalisée chez desenfants âgés de 8 à 11 ans qui ont reçu toutes les 12 heures des dosesrépétées de tigécycline (0,75, 1, ou 1,25 mg/kg jusqu’à une dosemaximale de 50 mg) administrées par voie intraveineuse pendant 30 minutes.Aucune dose de charge n’a été administrée durant ces études. Lesparamètres pharmacocinétiques sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Chez les adultes, l’ASC0–12h cible après administration de la dose decharge recommandée de 100 mg suivie de 50 mg toutes les 12 heures, étaitapproxima­tivement de 2500 ng.h/ml.

L’analyse pharmacocinétique de population des deux études a identifié lepoids corporel comme une covariable de la clairance de la tigécycline chez lesenfants âgés de 8 ans et plus. Il est attendu qu’avec un schémaposologique de 1,2 mg/kg de tigécycline toutes les 12 heures (jusqu’à unedose maximale de 50 mg toutes les 12 heures) chez l’enfant âgé de 8 àmoins de 12 ans, et de 50 mg toutes les 12 heures chez l’adolescent de12 à moins de 18 ans, des expositions comparables soient obtenues par rapportà celles observées chez l’adulte traité avec le schéma posologiqueap­prouvé.

Des valeurs de Cmax supérieures à celles des patients adultes ont étéobservées chez plusieurs enfants dans ces études. Par conséquent, la vitessede perfusion de la tigécycline doit être ajustée avec soin chez l’enfant etl’adolescent.

Sexe

Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance de latigécycline n’a été constatée entre les hommes et les femmes. La valeur del’ASC a été estimée plus élevée de 20 % chez la femme que chezl’homme.

Groupe ethnique

Aucune différence concernant la clairance de la tigécycline n’a étéconstatée en fonction de l’origine ethnique des sujets.

Poids

La clairance, la clairance rapportée au poids, et l’ASC n’étaient pasnotablement différentes parmi les patients de poids différents, notamment ceuxpesant 125 kg ou plus. L’ASC était 24 % plus basse chez les patients pesant125 kg ou plus. Aucune donnée n’est disponible pour les patients pesant140 kg ou plus.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité après administration répétée menées chezle rat et le chien, une déplétion lymphoïde ou une atrophie des ganglionslympha­tiques, de la rate et du thymus, une diminution des érythrocytes,ré­ticulocytes, leucocytes et plaquettes, associée à une hypocellularité dela moelle osseuse, ainsi que des effets indésirables rénaux et digestifs, ontété constatés avec la tigécycline à des expositions 8 et 10 fois plusélevées, respectivement chez le rat et le chien, que l’ASC obtenue chezl’homme après administration de la dose quotidienne. Ces modifications sesont révélées réversibles après deux semaines de traitement.

Chez le rat, une décoloration des os, non réversible après deux semainesde traitement, a été observée.

Les résultats des études menées chez l’animal indiquent que latigécycline traverse le placenta et est retrouvée dans les tissus foetaux.Dans les études de toxicité sur la reproduction, l’administration detigécycline chez le rat et le lapin était associée à une diminution du poidsdes foetus (avec des retards d’ossification) et à une perte de foetus chez lelapin. La tigécycline n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin. Latigécycline n’a affecté ni l’accouplement ni la fertilité chez les ratsexposés à des doses allant jusqu’à 4,7 fois la dose journalière humainesur la base de l’Aire sous la courbe (ASC). Chez les rates, il n’y avait pasd’effets liés au produit sur les cycles ovariens ou utérins à desexpositions allant jusqu’à 4,7 fois la dose journalière humaine sur la basede l’Aire sous la courbe (ASC).

Les résultats des études utilisant la tigécycline marquée au 14C chez lerat ont montré que la tigécycline est facilement excrétée dans le laitmaternel. La biodisponibilité orale de la tigécycline étant faible,l’exposition systémique de la descendance après allaitement est peuimportante voire nulle.

Aucune étude n’a été effectuée pendant la durée de la vie del’animal permettant d’évaluer le potentiel cancérigène de latigécycline, mais les études de génotoxicité à court terme de latigécycline se sont révélées négatives.

Dans les études animales, l’administration d’un bolus intraveineux detigécycline a été associée à une réponse histaminique. Ces effets ontété observés chez le rat et le chien à des expositions respectivement 14 et3 fois plus élevées que l’exposition chez l’homme à la dosequotidienne.

Aucun signe de photosensibili­sation n’a été observé chez le rat aprèsl’adminis­tration de tigécycline.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

L-Arginine, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium (pour l’ajustementdu pH).

6.2. Incompati­bilités

Les substances actives suivantes ne doivent pas être administrées en mêmetemps que la tigécycline via un dispositif en Y sur la tubulure de perfusion :amphotéricine B, complexe lipidique d’amphotéricine B, diazépam,ésomé­prazole, oméprazole et solutions intraveineuses pouvant entraîner uneaugmentation du pH au-dessus de 7.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée avec unesolution de chlorure de sodium 0,9 % ou de dextrose 5% a été démontréejusqu'à 48 heures au réfrigérateur à 2–8°C après transfert immédiat dela solution reconstituée dans une poche de perfusion intraveineuse.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, la solution doit êtreutilisée immédiatement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions deconservation avant utilisation relèvent de la responsabilité del’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 5 ml en verre transparent de type 1, muni d’un bouchon encaoutchouc bromobutyl gris et serti d’un joint amovible en aluminium avec unbouchon flip-off orange. Boîte de 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La poudre doit être reconstituée avec 5,3 ml d’une solution pourinjection de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), de dextrose à 50 mg/ml(5%), ou de Ringer Lactate pour obtenir une concentration de 10 mg/ml detigécycline. Agiter doucement le flacon jusqu’à dissolution du médicament,prélever immédiatement 5 ml de la solution reconstituée et les injecter dansune poche de perfusion intraveineuse de 100 ml ou dans tout autre récipientapproprié pour perfusion (par ex. flacon en verre).

Pour une dose de 100 mg, reconstituer deux flacons et les transférer dansune poche pour perfusion intraveineuse de 100 ml ou dans tout autre récipientapproprié pour perfusion (par ex. flacon en verre). A noter : Le flaconcontient 6 % de produit en plus. Ainsi, 5 ml de la solution reconstituéecon­tiennent 50 mg de la substance active. La solution reconstituée doit êtrede couleur jaune à orange ; si ce n’est pas le cas, elle doit être jetée.Les produits à usage parentéral doivent être inspectés visuellement à larecherche de particules et d’une coloration anormale (par ex. verte ou noire)avant l’administration.

La tigécycline doit être administrée en perfusion intraveineuse via unetubulure dédiée ou un dispositif en Y. Si la même tubulure de perfusionintra­veineuse est utilisée pour la perfusion séquentielle de plusieurssubstances actives, celle-ci doit être rincée avant et après la perfusion detigécycline avec une solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/ml(0,9 %) ou de dextrose à 50 mg/ml (5 %). L’injection doit être effectuéeavec une solution pour perfusion compatible avec la tigécycline et avec toutautre médicament administré via cette tubulure commune (voirrubrique 6.2.).

Ce médicament est à usage unique seulement ; tout médicament non utiliséou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation envigueur.

Les solutions intraveineuses compatibles sont les solutions pour injection dechlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), de dextrose à 50 mg/ml (5 %) et deRinger Lactate.

Lorsqu’elle est administrée via un dispositif en Y, la tigécyclinediluée avec du chlorure de sodium 0,9 % pour injection est compatible avec lesmédicaments ou solutions suivants : amikacine, dobutamine, dopamine,genta­micine, halopéridol, solution de Ringer lactate, lidocaïne,méto­clopramide, morphine, norépinéphrine, pipéracilline/ta­zobactam (avecde l’EDTA), chlorure de potassium, propofol, ranitidine, théophylline ettobramycine.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 436 9 0 : Flacon (verre) de 50 mg de poudre. Boîtede 1.

· 34009 550 437 0 6 : Flacon (verre) de 50 mg de poudre. Boîtede 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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