TILDIEM 100 mg, poudre pour solution injectable (IV) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TILDIEM 100 mg, poudre pour solution injectable (IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate dediltiazem..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........100 mg

Pour un flacon de poudre.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable (IV).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Prévention de l'ischémie myocardique au cours de l'anesthésiegé­nérale de patients coronariens, lors d'interventions non cardiaques, pendantla période péri et post-opératoire, chez les patients qui recevaientanté­rieurement un traitement oral par inhibiteurs calciques, bêta-bloquants oudérivés nitrés.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'emploi du diltiazem en perfusion est préconisé pendant la périodepéri-opératoire au cours de l'anesthésie des patients coronariens, qu'ilsaient ou non reçu un traitement antiangineux antérieur (dérivés nitrés,bêta-bloquants, inhibiteurs calciques). Pendant la période pré-opératoire,il est généralement recommandé de poursuivre l'administration des traitementsan­tiangineux préalablement utilisés, jusque dans les heures qui précèdentl'in­tervention. L'utilisation de diltiazem IV pendant l'intervention ne doit pasfaire modifier ces règles de prescription.

Au cours de l'anesthésie du coronarien : au moins 30 minutes avantl'induction anesthésique, injection intraveineuse directe en 2 minutes de0,15 mg/kg, suivie d'une perfusion constante de 0,2 à 0,3 mg/kg/h.

Le traitement doit être maintenu dans la période post-opératoire, enparticulier durant le réveil et le réchauffement du patient. Au mieux, letraitement par voie intraveineuse doit être poursuivi jusqu'à ce que le relaispar le traitement antiangineux oral antérieur soit à nouveau possible.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité n'ayant pas été établies, l'utilisation dudiltiazem est déconseillée chez l'enfant.

Le diltiazem devra être utilisé avec prudence chez les patients ayant uneinsuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).

Voie intraveineuse (intra-veineuse directe ou perfusion).

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de :

· Hypersensibilité au diltiazem ou à l'un des excipients,

· Dysfonctionnements sinusaux non appareillés,

· Blocs auriculo-ventriculaires du deuxième et troisième degré nonappareillés,

· Insuffisance ventriculaire gauche avec stase pulmonaire,

· Bradycardie sévère (inférieure ou égale à 40 battements parminute),

· Fibrillations ou flutters auriculaires avec syndrome de pré-excitationven­triculaire (syndrome de Wolf-Parkinson-White), surtout si la périoderéfractaire de la voie accessoire est courte (syndrome de l'intervalle PRcourt),

· Hypotension artérielle associée à une hypovolémie et/ou à uneinsuffisance cardiaque,

· Choc cardiogénique,

En association avec (voir rubrique 4.5) :

· Le dantrolène en perfusion,

· Le pimozide,

· La dihydroergotamine,

· L'ergotamine,

· La nifédipine,

· L’ivabradine,

· le lomitapide.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le chlorhydrate de diltiazem EST GÉNÉRALEMENT DÉCONSEILLÉ dans les cassuivants :

En association avec :

· L’esmolol (en cas d’altération de la fonction ventriculaire­gauche),

· Les bêta-bloquants utilisés dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol,car­védilol, métoprolol, nébivolol),

· Les autres bêta-bloquants,

· L’amiodarone,

· Le fingolimod.

Chez la femme enceinte ou susceptible de l’être (voir rubrique 4.6).

Une surveillance doit être exercée chez les patients présentant unealtération de la fonction ventriculaire gauche, une bradycardie (risque demajoration), un bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré àl’électrocar­diogramme (risque de majoration et, exceptionnellement de bloccomplet). En revanche pas de précaution particulière en cas de bloc debranche isolé.

En cas de cardiomégalie, d’insuffisance cardiaque ou d’hypotensionar­térielle (dans la mesure où celle-ci n’est pas liée à une hypovolémieet/ou à une insuffisance cardiaque, voir rubrique 4.3), le traitement ne devraêtre administré qu’à l’hôpital.

Sujets âgés et patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale: une augmentation des concentrations plasmatiques du diltiazem peut êtreattendue (données basées sur l’utilisation du diltiazem par voie orale). Ilest recommandé d’être particulièrement attentif aux contre-indications etprécaution d’emploi et d’exercer une surveillance attentive, en particulierde la fréquence cardiaque et de l’électrocardi­ogramme, en début detraitement.

L’injection rapide de diltiazem est susceptible d’entraîner une chute detension et une bradycardie importante.

En cas d'anesthésie générale, informer l'anesthésiste de la prise dumédicament.

L’effet hypotenseur du produit doit rendre très prudent vis-à-vis del’utilisation simultanée de dérivés nitrés par voie I.V. pendantl’anes­thésie.

Au cours de l’anesthésie générale, le diltiazem entraîne généralementune baisse modérée de la pression artérielle et des résistances vasculairessys­témiques et un léger ralentissement de la fréquence cardiaque. Lavasodilatation induite par les anesthésiques pourrait être potentialisée parle diltiazem. Leur dose doit être adaptée à la réponse hémodynamique.

Les antagonistes des canaux calciques, tels que le diltiazem, peuvent êtreassociés à des troubles de l'humeur, notamment la dépression (voir rubriques4.5 et 4­.8).

Comme les autres antagonistes des canaux calciques, le diltiazem a un effetinhibiteur sur la motilité intestinale. Par conséquent, il doit être utiliséavec précaution chez les patients ayant un risque de développer uneobstruction intestinale.

Une augmentation de la glycémie étant possible, une surveillance attentiveest nécessaire chez les patients présentant un diabète latentou avéré.

L'utilisation de diltiazem peut induire un bronchospasme, y compris uneaggravation de l'asthme, en particulier chez les patients présentant unehyper-réactivité bronchique préexistante. Des cas ont également étésignalés après une augmentation de la dose. Les patients doivent fairel’objet d’une surveillance afin de détecter les signes et symptômesd'in­suffisance respiratoire pendant le traitement par diltiazem.

Des cas d'insuffisance rénale aiguë secondaire à une diminution de laperfusion rénale ont été rapportés chez des patients présentant unealtération de la fonction ventriculaire gauche, une bradycardie sévère ou unehypotension sévère.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments antiarythmiques

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l’automatisme, de laconduction et de la contractilité cardiaques.

L’association d’antiarythmiques de classes différentes peut apporter uneffet thérapeutique bénéfique, mais s’avère le plus souvent trèsdélicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle del’ECG. L’association d’antiarythmiques donnant des torsades de pointes(amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.

L’association d’antiarythmiques de même classe est déconseillée, saufcas exceptionnel, en raison du risque accru d’effets indésirablescar­diaques.

L’association à des médicaments ayant des propriétés inotropesnégatives, bradycardisantes et /ou ralentissant la conductionauriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique etun contrôle de l’ECG (amiodarone, cibenzoline, diltiazem, disopyramide,do­fétilide, flécaïnide, hydroquinidine, ibutilide, lidocaïne, mexilétine,pro­pafénone, quinidine, sotalol, vérapamil).

Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C’est le casnotamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certainsantia­rythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, desdigitaliques, de la pilocarpine, des anticholinesté­rasiques …etc.

+ Dantrolène administré par perfusion

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sontconstamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolènepar voie IV. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène estdonc potentiellement dangereuse. Cependant quelques patients ont reçul'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

+ Dihydroergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition dumétabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).

+ Ergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition dumétabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).

+ Ivabradine

L’association avec l’ivabradine est contre-indiquée en raison du risquesupplémen­taire de diminution de la fréquence cardiaque du diltiazem avecl’ivabradine (voir rubrique 4.3).

+ Lomitapide

Le diltiazem (un inhibiteur modéré du CYP3A4) peut augmenter lesconcentrations plasmatiques du lomitapide par inhibition du CYP3A4 (voirrubrique 4.3).

+ Nifédipine

Augmentation importante des concentrations de nifédipine par diminution deson métabolisme hépatique par le diltiazem, avec risque d'hypotension­sévère.

+ Pimozide

Risque majoré de trouble du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Amiodarone

Risque de bradycardie et de bloc auriculo-ventriculaire.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et ECGcontinu.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillancecar­diaque.

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECGétroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

Une augmentation du risque de dépression a été rapportée lorsquediltiazem est co-administré avec des bêtabloquants (voir rubrique 4.8).

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol,mé­toprolol, nébivolol)

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance­cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.

Une augmentation du risque de dépression a été rapportée lorsquediltiazem est co-administré avec des bêtabloquants (voir rubrique 4.8).

+ Esmolol, en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche.

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillancecar­diaque.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales. Les bêta-bloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchentles mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant lapremière dose.

+ Alfentanil

Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacépar diminution de son métabolisme hépatique.

Adapter la posologie de l'analgésique en cas de traitement par lediltiazem.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antagoniste du calcium pendant le traitement par l’anticonvulsivant etaprès son arrêt.

+ Atorvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type derhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique del'hypocholes­térolémiant.

Utiliser des doses plus faibles d'hypocholesté­rolémiant ou une autrestatine non concernée par ce type d'interaction.

+ Buspirone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone par diminutionde son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec augmentation de ses effetsindésirables.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buspirone sinécessaire.

+ Dronédarone

Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez lesujet âgé. Par ailleurs, légère augmentation des concentrations dedronédarone par diminution de son métabolisme par l'antagoniste des canauxcalciques.

Débuter le traitement par l'antagoniste calcique aux posologies minimalesrecom­mandées et ajuster les doses en fonction de l'ECG.

+ Esmolol, en cas de fonction ventriculaire gauche normale

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillancecar­diaque.

Surveillance clinique et ECG.

+ Phénytoïne

Quand il est co-administré avec la phénytoïne, le diltiazem peut augmenterla concentration plasmatique de phénytoïne.

Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques dephénytoïne.

+ Produits de contraste utilisés en radiographie

Les effets cardiovasculaires des produits de contraste administrés par voieintraveineuse, tels que l’hypotension, peuvent être augmentés chez lespatients traités par le diltiazem. Une prudence particulière est recommandéechez les patients recevant simultanément le diltiazem et des produits decontraste.

+ Ibrutinib

Augmentation des concentrations plasmatiques d’ibrutinib par diminution deson métabolisme hépatique par le diltiazem. Surveillance clinique étroite etréduction de la dose d’ibrutinib à 140 mg par jour pendant la durée del'association.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus,tem­sirolimus)

Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur pardiminution de son métabolisme.

Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppres­seur, contrôle de lafonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et aprèsson arrêt.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques,le plus souvent à type d’hypotension notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement parl’inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

Le jus de pamplemousse peut augmenter l'exposition au diltiazem (1,2 fois).Les patients consommant du jus de pamplemousse doivent être surveillés pourdes effets indésirables sous diltiazem accrus. Le jus de pamplemousse devraêtre évité si une interaction est suspectée.

+ Midazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques du midazolam par diminution deson métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation.

Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement parle diltiazem.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et aprèsson arrêt.

+ Simvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type derhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique del'hypocholes­térolémiant.

Ne pas dépasser la posologie de 20 mg/jour de simvastatine. Si l’objectifthé­rapeutique n’est pas atteint à cette posologie, utiliser une autrestatine non concernée par ce type d’interaction.

+ Tamsulosine

Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, parinhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la tamsulosine pendantle traitement par l’inhibiteur enzymatique et après son arrêt, le caséchéant.

+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine,sido­losine, tamsulosine, térazosine)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Antiagrégants plaquettaires

Dans une étude pharmacodynamique, il a été montré que le diltiazem inhibel'agrégation plaquettaire. Bien que la signification clinique de cetteobservation ne soit pas connue, les effets additifs potentiels doivent êtreconsidérés lorsque le diltiazem est utilisé en association avec desantiagrégants plaquettaires.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

+ Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Cilostazol

Inhibition du métabolisme du cilostazol (CYP3A4). Il a été montré que lediltiazem augmente l'exposition au cilostazol et son activitépharma­cologique.

+ Clonidine, guanfacine

Troubles de l’automatisme (troubles de la conduction auriculo-ventriculairepar addition des effets négatifs sur la conduction).

+ Ticagrelor

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de ticagrelor pardiminution de son métabolisme hépatique.

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique (notammentanti­hypertenseurs, dérivés nitrés, inhibiteurs de la phosphodiestérase detype 5, alpha-bloquants à visée urologique, antidépresseurs imipraminiques,ne­uroleptiques phénothiaziniques, agonistes dopaminergiques, lévodopa)

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de devertiges ou de syncopes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal (rat, souris, lapin) ont mis enévidence un effet tératogène.

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant sur un éventueleffet malformatif ou fœtotoxique du chlorhydrate de diltiazem lorsqu'il estadministré pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation du chlorhydrate de diltiazem estdéconseillée pendant la grossesse et également chez les femmes en âge deprocréer n'utilisant pas de contraception.

Le diltiazem est retrouvé à des concentrations très faibles dans le laitmaternel.

Toutefois, l'allaitement lors d'un traitement par diltiazem est à éviter.Si l'utilisation du diltiazem est nécessaire, l'alimentation du nourrissondevra être réalisée par une méthode alternative.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sur la base des effets indésirables rapportés tels que les vertiges(fréqu­ents), les malaises (fréquents), l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines peut être altérée. Néanmoins, aucune étude n'aété réalisée.

4.8. Effets indésirables

Classification des effets indésirables selon les fréquences attendues :très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

· Fréquent : blocs auriculo-ventriculaires (pouvant être de 1er, 2ème ou3ème degré ; possibles blocs de branche), palpitations.

· Peu fréquent : bradycardie.

· Fréquence indéterminée : blocs sino-auriculaires, insuffisancecar­diaque congestive, arrêt sinusal, arrêt cardiaque (asystole).

· Fréquence indéterminée : bronchospasme (y compris aggravation del'asthme).

Les manifestations correspondant à une vasodilatation (céphalées,bouffées vasomotrices et en particulier œdème des membres inférieurs) sontdose-dépendantes, liées à l’activité pharmacologique du principe actif.Elles surviennent plus volontiers chez le sujet âgé.

· Fréquent : bouffées vasomotrices.

· Peu fréquent : hypotension orthostatique.

· Fréquence indéterminée : vascularites (incluant vascularitele­ucocytoclasti­que), hypotension artérielle parfois mal tolérée.

· Fréquent : constipation, dyspepsies, épigastralgie, nausées.

· Peu fréquent : vomissements, diarrhée.

· Rare : sécheresse buccale.

· Fréquence indéterminée : hyperplasie gingivale.

· Fréquence indéterminée : hyperglycémie.

· Fréquent : érythèmes.

· Rare : urticaires.

· Fréquence indéterminée : œdème de Quincke, rash, érythèmepolymorphe (notamment syndrome de Stevens-Johnson et nécrose épidermiqueto­xique), dermatite exfoliative, pustuloses exanthématiques aiguësgénéralisées, réactions de photosensibilité (notamment kératoselichénoïde sur les zones de peau exposées au soleil), transpiration,é­rythèmes pouvant éventuellement être fébriles et/ou desquamatifs.

· Peu fréquent : des augmentations isolées, modérées et en règlegénérale transitoires, des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, LDH, phosphataseal­caline) ont été observées à la période initiale du traitement.

· Fréquence indéterminée : hépatites cliniques réversibles àl’arrêt du traitement.

· Fréquent : maux de tête, vertiges.

· Fréquence indéterminée : symptômes extrapyramidaux généralementré­versibles à l’arrêt du traitement.

· Peu fréquent : nervosité, insomnie.

· Fréquence indéterminée : changements d’humeur (notammentdépres­sion).

· Fréquence indéterminée : gynécomasties généralement réversibles àl’arrêt du traitement.

· Très fréquent : œdèmes des membres inférieurs.

· Fréquent : malaise, asthénie.

· Fréquence indéterminée : thrombocytopénie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le tableau clinique de l'intoxication aiguë massive peut comporter unehypotension marquée pouvant aller jusqu'au collapsus et à l’insuffisance­rénale aiguë, une bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique,un arrêt sinusal, des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, unarrêt cardiaque.

Le traitement à entreprendre en milieu hospitalier comprendra : diurèseosmotique.

Les troubles de la conduction peuvent bénéficier d'un entraînementélectro-systolique temporaire.

Les antidotes proposés sont : l'atropine, l'adrénaline, les substancesvaso­pressives, les agents inotropes et chronotropes positifs, le glucagon et legluconate de calcium en perfusion.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagoniste calcique sélectif à effetscardiaques directs / dérivé de benzothiazépine, code ATC : C08DB01 : systèmecardio­vasculaire.

Le diltiazem freine l'entrée du calcium transmembranaire au niveau de lafibre musculaire myocardique et de la fibre musculaire lisse des vaisseaux etdiminue ainsi la quantité de calcium intracellulaire atteignant les protéinescontrac­tiles.

Chez l'animal : le diltiazem augmente le débit coronaire sans entraîner dephénomène de vol coronarien. Il agit sur les petites artères coronaires, surles gros troncs, sur les artères collatérales. Cet effet vasodilatateur, quis'exerce de façon modérée sur les territoires artériels systémiquespé­riphériques, s'observe à des doses qui ne sont pas inotropesnégatives.

La limitation de la taille de l'infarctus a été démontrée sur plusieursmodèles animaux.

Un effet antiarythmique au niveau jonctionnel ainsi que la préventiond'a­rythmies ventriculaires d'origine ischémique ont également étédémontrés.

Chez l'homme : les études réalisées avec le diltiazem injectable ont misen évidence les propriétés suivantes :

· Une action antiarythmique au niveau jonctionnel,

· Une action bénéfique dans l'ischémie myocardique : baisse de laconsommation d'oxygène, augmentation du débit coronaire, levée du spasmecoronarien, protection myocardique au cours de la chirurgie cardiaqueextra-corporelle.

· Le diltiazem n'a pas d'action sur la conduction intraventriculaire, nid'action sur la conduction antérograde et rétrograde des voiesaccessoires.

· Chez le sujet normal, le diltiazem est bradycardisant et allongediscrètement la conduction intra-nodale.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez l'homme, après administration par voie intraveineuse, la demi-vie dedistribution du diltiazem est de 25 à 30 min. Le diltiazem est lié auxprotéines dans la proportion de 80– 85 %. Le produit est essentiellemen­tmétabolisé par le foie ; son principal métabolite actif est le désacétyldiltiazem. La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 3 heures. On neretrouve que 3 % en moyenne de la dose administrée, sous forme de diltiazeminchangé dans les urines.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sans objet.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 mg de poudre en flacon (verre de type I) de 7 ml. Boîte de 1, 6, 12,20 ou 25 flacon(s).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 556 346 9 0 : 100 mg en flacon (verre de type I) de 7 ml boîtede 1.

· 34009 556 347 5 1 : 100 mg en flacon (verre de type I) de 7 ml boîtede 6.

· 34009 556 348 1 2 : 100 mg en flacon (verre de type I) de 7 ml boîtede 12.

· 34009 556 349 8 0 : 100 mg en flacon (verre de type I) de 7 ml, boîtede 20.

· 34009 556 350 6 2 : 100 mg en flacon (verre de type I) de 7 ml, boîtede 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Réservé à l'usage hospitalier.

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