TILLHEPO 500 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TILLHEPO 500 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acide ursodésoxycho­lique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............500 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule blanche d'environ 9 × 23 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TILLHEPO est indiqué pour :

· La dissolution des calculs biliaires à cholestérol dans la vésiculebiliaire. Les calculs biliaires doivent être radio-transparents et avoir undiamètre inférieur à 15 mm. La vésicule biliaire doit être fonctionnellemalgré le ou les calculs biliaires.

· Traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP, anciennement appeléecirrhose biliaire primitive) chez les patients sans cirrhose décompensée.

Trouble hépatobiliaire associé à la mucoviscidose chez les enfants et lesadolescents âgés de 6 ans à moins de 18 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Il n'y a pas de limite d'âge quant à l'utilisation de TILLHEPO dans letraitement de la cholangite biliaire primitive et dans la dissolution descalculs biliaires radio-transparents. En fonction du poids corporel du patient,la co-prescription supplémentaire d’un autre dosage plus faible contenant250 mg d'acide ursodésoxycholique peut être nécessaire pour obtenir laposologie recommandée.

Pour les patients pesant moins de 47 kg ou ceux incapables d'avaler TILLHEPO500 mg, gélule, d'autres formulations contenant de l'acide ursodésoxycho­lique(par exemple, une suspension buvable) sont disponibles.

Pour la dissolution des calculs biliaires radio-transparents avec ou sans,au préalable, une lithotripsie extracorporelle par ondes de choc

Adultes : La dose habituelle est de 8 à 12 mg/kg/jour, à prendre le soir,comme suit :

Les gélules doivent être avalées entières avec du liquide. Desprécautions doivent être prises pour s'assurer qu'elles sont prisesrégulière­ment.

Le traitement des calculs biliaires par acide ursodésoxycholique nécessiteune vésicule fonctionnelle.

La période requise pour dissoudre des calculs biliaires est généralementde 6 à 24 mois. Si la taille des calculs biliaires n'est pas réduite dansles 12 mois, le traitement doit être arrêté.

Le succès du traitement doit être vérifié, tous les 6 mois, paréchographie ou par radiographie. Lors des examens de suivi, il convientégalement de vérifier si, entre-temps, les calculs se sont calcifiés. Si telest le cas, le traitement doit être arrêté.

Pour le traitement symptomatique de la cholangite biliaireprimi­tive (CBP)

La dose quotidienne dépend du poids corporel et varie de 12 à16 mg/kg/jour.

Au cours des 3 premiers mois de traitement, TILLHEPO 500 mg, gélule doitêtre pris en doses fractionnées sur la journée.

Suite à l'amélioration des paramètres hépatiques, la dose peut êtreprise en une fois par jour le soir.

Les gélules doivent être avalées entières avec du liquide. Desprécautions doivent être prises pour s'assurer qu'elles sont prisesrégulière­ment.

L'utilisation de l'acide ursodésoxycholique dans le traitement de lacholangite biliaire primitive peut être continuée indéfiniment.

Dans de rares cas, les symptômes cliniques peuvent s'aggraver au début dutraitement, comme par exemple un accroissement des démangeaisons. Si cela seproduit, le traitement doit être poursuivi à une posologie de 500 mg parjour. La dose doit être progressivement augmentée (par palier de 250 mg parsemaine), jusqu'à ce que la dose indiquée dans la posologie optimale soitatteinte.

Enfants et adolescents atteints de mucoviscidose (âgés de 6 ans à moinsde 18 ans)

20 mg/kg/jour en 2 à 3 prises. La posologie pourra être augmentéejusqu’à 30 mg/kg/jour si nécessaire.

Les gélules doivent être avalées entières avec du liquide. Desprécautions doivent être prises pour s'assurer qu'elles sont prisesrégulière­ment.

Pour les enfants incapables d'avaler TILLHEPO 500 mg, gélule d'autresformu­lations contenant de l'acide ursodésoxycholique (par exemple, unesuspension buvable) sont disponibles.

Administration par voie orale.

4.3. Contre-indications

TILLHEPO ne doit pas être utilisé chez les patients présentant :

· Une hypersensibilité à la substance active, aux autres acides biliairesou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Une inflammation aiguë de la vésicule biliaire ou des voiesbiliaires.

· Une occlusion des voies biliaires (occlusion du conduit cholédoque oud'un canal cystique).

· Des épisodes fréquents de coliques biliaires.

· Des calculs biliaires calcifiés radio-opaques.

· Une contractilité défectueuse de la vésicule biliaire.

Echec d’une porto-entérostomie ou absence de rétablissement d’un fluxbiliaire de bonne qualité chez les enfants atteints d'atrésie biliaire.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

TILLHEPO doit être pris sous surveillance médicale.

Au cours des 3 premiers mois de traitement, les paramètres de la fonctionhépatique ASAT, ALAT et γ-GT doivent être surveillés par le médecin toutesles 4 semaines, puis tous les 3 mois. Outre le fait de permettrel'iden­tification des répondeurs et des non-répondeurs chez les patientstraités pour cholangite biliaire primitive, ce suivi permettrait également unedétection précoce d’une éventuelle détérioration de la fonctionhépatique, en particulier chez les patients présentant une cholangite biliaireprimitive à un stade avancé.

En cas d’utilisation pour la dissolution des calculs biliaires àcholestérol

Afin d'évaluer les progrès thérapeutiques et de détecter rapidement toutecalcification des calculs biliaires, en fonction de la taille des calculs, ilest nécessaire de contrôler la vésicule biliaire (par cholécystograp­hieorale) par une vue d'ensemble et des vues de l'occlusion en positions debout etallongée (par contrôle échographique), 6 à 10 mois après le début dutraitement.

Si la vésicule biliaire ne peut pas être visualisée sur des imagesradiograp­hiques, ou dans le cas de calculs biliaires calcifiés, d'unecontractilité altérée de la vésicule biliaire ou des épisodes fréquents decoliques biliaires, TILLHEPO ne doit pas être utilisé.

Les femmes traitées par TILLHEPO pour dissoudre les calculs biliairesdoivent utiliser une méthode contraceptive non hormonale efficace, car lescontraceptifs oraux hormonaux peuvent augmenter la lithiase biliaire (voirrubriques 4.5 et 4.6).

En cas d’utilisation pour le traitement du stade avancé de la cholangitebiliaire primitive

Dans de très rares cas, une décompensation de la cirrhose hépatique aété observée, qui a partiellement régressée après l’arrêt dutraitement.

Dans de rares cas, chez les patients atteints de cholangite biliaireprimitive, les symptômes cliniques peuvent s'aggraver au début du traitement,comme par exemple un accroissement des démangeaisons. Si cela se produit, letraitement doit être poursuivi à une posologie de 500 mg par jour. La dosedoit être progressivement augmentée (par palier de 500 mg par semaine),jusqu'à ce que la dose indiquée dans la posologie optimale soit atteinte,comme décrit à la rubrique 4.2.

En cas de diarrhées, la dose doit être réduite. En cas de diarrhéespersis­tantes, le traitement doit être interrompu.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

TILLHEPO ne doit pas être administré en même temps que la colestyramine,le colestipol ou les antiacides contenant de l'hydroxyde d'aluminium et/ou de lasmectite (oxyde d'aluminium), car ces préparations lient l'acideursodé­soxycholique dans l'intestin et empêchent ainsi son absorption et sonefficacité. Si l'utilisation d'une préparation contenant l'une de cessubstances est nécessaire, elle doit être prise au moins 2 heures avant ouaprès la prise de TILLHEPO.

TILLHEPO peut affecter l’absorption de la ciclosporine au niveauintestinal. Chez les patients traités par ciclosporine, les concentration­ssanguines de cette substance doivent donc être suivies par le médecin et ladose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.

Dans des cas isolés, TILLHEPO peut réduire l'absorption de laciprofloxacine.

Il a été démontré que l'acide ursodésoxycholique réduit lesconcentrations plasmatiques maximales Cmax et l'aire sous la courbe (ASC) del'inhibiteur calcique, la nitrendipine, chez des volontaires sains. Il estrecommandé de surveiller étroitement les résultats de l'utilisation­concomitante de la nitrendipine et de l'acide ursodésoxycholique. Uneaugmentation de la dose de nitrendipine peut être nécessaire. Une interactionavec une réduction de l'effet thérapeutique de la dapsone a également étérapportée. Ces observations, associées à des découvertes in vitro,pourraient indiquer la possibilité que l'acide ursodésoxycholique soit uninducteur enzymatique du cytochrome P450 3A. L'induction n'a toutefois pas étéobservée dans une étude d'interaction bien conçue avec le budésonide, connupour être un substrat du cytochrome P450 3A.

Les œstrogènes et les agents hypocholestéro­lémiants, tels que leclofibrate, augmentent la sécrétion hépatique de cholestérol et peuvent doncfavoriser la lithiase biliaire, ce qui constitue l’effet inverse de l'acideursodé­soxycholique utilisé pour la dissolution des calculs biliaires.

Dans le cadre d'une étude clinique chez des volontaires sains, l'utilisation­concomitante d'acide ursodésoxycholique (500 mg/jour) et de rosuvastatine(20 mg/jou­r) a provoqué une légère augmentation des taux plasmatiques derosuvastatine. La pertinence clinique de cette interaction est inconnue, demême que pour les autres statines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation de l'acideursodé­soxycholique chez la femme enceinte. Des études réalisées chezl'animal ont montré une toxicité sur la reproduction, au cours de la phaseprécoce de la gestation (voir rubrique 5.3). TILLHEPO ne doit pas êtreutilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Les femmes en âge de procréer ne devraient être traitées par TILLHEPO quesi elles utilisent une contraception fiable : des mesures contraceptives oralesnon hormonales ou à faible teneur en œstrogènes sont recommandées.Ce­pendant, chez les patients traités par TILLHEPO dissoudre les calculsbiliaires, une méthode contraceptive non hormonale efficace doit êtreutilisée, car les contraceptifs oraux hormonaux peuvent augmenter la lithiasebiliaire. La possibilité d'une grossesse doit être exclue avant de commencerle traitement.

Selon les quelques cas documentés de femmes allaitantes, les taux d'acideursodé­soxycholique dans le lait maternel sont très bas. Ainsi, il est probablequ'aucun effet indésirable ne soit attendu chez les nourrissons allaités.

Les études animales n'ont pas montré d'influence de l'acideursodé­soxycholique sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Aucunes donnéesconcernant les effets sur la fertilité humaine après un traitement par del'acide ursodésoxycholique ne sont disponibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

TILLHEPO n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables est basée sur les données defréquence suivantes :

Très fréquent (≥ 1/10),

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),

Très rare (< 1/10 000),

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Fréquent : Selles pâteuses, diarrhée.

Très rare : Douleurs abdominales hautes et sévères pendant le traitementde la cholangite biliaire primitive.

Très rare : Calcification des calculs biliaires, décompensation de lacirrhose hépatique (pendant le traitement des stades avancés de cholangitebiliaire primitive) qui a partiellement régressée après arrêt dutraitement.

Très rare : Urticaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, une diarrhée peut être observée. Avec l'augmentationde la dose administrée, l'absorption de l'acide ursodésoxycholique diminue etson excrétion fécale augmente. La survenue d'autres symptômes est donc engénéral peu probable.

Aucune mesure corrective spécifique n'est nécessaire, et les conséquencesde la diarrhée doivent être traitées de manière symptomatique avecrestauration de l'équilibre hydroélectroly­tique.

Un traitement par l'acide ursodésoxycholique à long terme et à fortesdoses (28–30 mg/kg/jour), chez les patients atteints de cholangitesclé­rosante primitive, était associé à des taux plus élevés d'effetsindési­rables graves.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Préparations à base d'acide biliaire,Code ATC A05AA02.

L'acide ursodésoxycholique est un acide biliaire hydrophilephy­siologiquement présent dans la bile humaine à faible concentration.

Chez les patients présentant des calculs biliaires négatifsradio-transparents, l'addition d'acide ursodésoxycholique augmente lasolubilité du cholestérol dans la bile.

Ceci est obtenu grâce à une augmentation, à la fois, de la quantitéd'acide ursodésoxycholique dans la bile et du volume total de la bile. Enoutre, l'acide ursodésoxycholique diminue l'absorption intestinale ducholestérol.

Dans le traitement des patients atteints de cholangite biliaire primitive,plusieurs mécanismes différents ont été mis en évidence. Une modificationde la composition de la bile avec une réduction des acides biliaires toxiques,endogènes, principalement lipophiles, et une augmentation de l'acideursodé­soxycholique sont considérées comme les plus importantes. En outre, leflux biliaire est stimulé, ce qui entraîne une conversion plus rapide desacides biliaires. La post-absorption intestinale, par exemple de l'acidecholique et d'autres métabolites de l'acide biliaire, est réduite. L'acideursodé­soxycholique in vitro a également un effet protecteur direct sur leshépatocytes.

Mucoviscidose

Selon des rapports cliniques, des données sur une utilisation à long termesupérieure à 10 ans sont disponibles concernant le traitement par l'acideursodé­soxycholique d’une population pédiatrique souffrant de troubleshépato­biliaires associés à la mucoviscidose.

Des données montrent que le traitement par l'acide ursodésoxycholique peutdiminuer la prolifération des voies biliaires, stopper la progression deslésions histologiques et même inverser les modifications hépato-biliaires,s'il est administré au stade précoce des troubles hépatobiliaires associésà la mucoviscidose. Le traitement par l'acide ursodésoxycholique doit êtredébuté dès que le diagnostic des troubles hépatobiliaires associés à lamucoviscidose est établi, afin d'optimiser l'efficacité du traitement

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'acide ursodésoxycholique administré par voie orale est rapidementabsorbé par transport passif dans le jéjunum et la partie supérieure del'iléon, ainsi que par transport actif dans la partie inférieure del'iléon.

Le taux d'absorption dépendant de la dose administrée et diminue lors del'augmentation des doses. Après absorption, l'acide ursodésoxycholique seconjugue presque complètement avec certains acides aminés, la glycine et lataurine, au niveau hépatique. Il est ensuite excrété avec la bile. Il estmétabolisé entre 50 et 75% après le premier passage hépatique.

Selon la dose quotidienne et la maladie sous-jacente ou l'état du foie,l'acide ursodésoxycholique, plus hydrophile, s'accumule dans la bile. Demanière simultanée, une diminution des autres acides biliaires plus lipophilesa été observée.

Les bactéries intestinales ont un impact sur la dégradation incomplète del'acide 7-cétolithocholique et de l'acide lithocholique.

La demi-vie biologique de l'acide ursodésoxycholique est de 3,5 à5,8 jours.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Des effets hépatotoxiques, y compris des modifications fonctionnelles (parexemple : modifications des enzymes hépatiques) et des modificationsmor­phologiques telles que la prolifération des voies biliaires, les foyersinflamma­toires et les nécroses hépatocellulaires, ont été observés chez lessinges à fortes doses d'acide ursodésoxycholique. Ces effets toxiques étaienttrès probablement dus à l'acide lithocholique, un métabolite qui,contrairement aux humains, n'est pas détoxifié chez les singes (voirrubrique 5.2).

L'expérience clinique des indications thérapeutiques souligne que leseffets hépatotoxiques ne sont pas pertinents chez l'homme.

Des études de reproduction chez l'animal ont révélé des effetsembryoto­xiques de l'acide ursodésoxycholique chez le lapin (à partir d'unedose de 100 mg/kg) et des effets tératogènes (aplasie de la queue) chez lerat à une dose de 2 000 mg/kg. La fertilité et le développementpéri-/post-natal chez la progéniture ne sont pas affectés chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Stéarate de magnésium

Amidon de maïs

Silice colloïdale anhydre.

Enveloppe de la gélule :

Dioxyde de titane (E171)

Gélatine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (PVC/Aluminium) : 25, 50, 75, 100 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TILLOTTS PHARMA GMBH

WARMBACHER STRASSE 80

79618 RHEINFELDEN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 809 7 6 : 25 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 301 809 8 3 : 50 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 302 035 5 2 : 75 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 302 035 6 9 : 100 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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