TIORFAN 4 mg/mL nourrissons et enfants, suspension buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TIORFAN 4 mg/mL NOURRISSONS ET ENFANTS, suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Racécadotril.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......4 mg

Pour 1 mL de suspension buvable

Le flacon de 50 mL contient 112 doses-Kg.

Le flacon de 180 mL contient 440 doses-Kg.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque dose-kg de suspension buvable contient : 1,13 mg de benzoate desodium, 0,84 mg de sodium, 0,225 g de saccharose et 1,06 mg depropylèneglycol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension buvable.

Suspension de couleur blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TIORFAN 4 mg/mL NOURRISSONS ET ENFANTS est indiqué en complément à laréhydratation orale et des mesures diététiques dans le traitementsym­ptomatique des diarrhées aiguës du nourrisson et de l’enfant.

L'importance de la réhydratation par soluté de réhydratation orale ou parvoie intraveineuse doit être adaptée en fonction de l'intensité de ladiarrhée, de l'âge et des particularités de l'enfant (maladiesasso­ciées…).

4.2. Posologie et mode d'administration

Population pédiatrique

Réservé au nourrisson et à l’enfant de 7 kg à 52 kg

La posologie usuelle est établie en fonction du poids corporel del’enfant. Elle est de 1,5 mg/kg/prise (qui correspond à une dose-Kg).

Le premier jour: une première prise d'emblée puis selon l’heure de lapremière prise, jusqu’à un maximum de 3 prises réparties dans la journée,en comptant dans ces 3 prises la première prise d’emblée. Les prisesdoivent se faire de préférence au début des trois principaux repas.

Les jours suivants: 3 prises réparties dans la journée, de préférence audébut des trois principaux repas.

La posologie journalière maximale est de 3 prises.

Le médicament s’administre au moyen de la seringue pour administrationorale (graduée en Kg de poids corporel) qui délivre une dose 1,5 mg deracécadotril par graduation indiquée en kg.

Pour chaque prise :

· Nourrissons et enfants jusqu’à 26 kg : remplir la seringue jusqu’àla graduation indiquant le poids de l’enfant.

· Enfants entre 27 kg et 38 kg : remplir une première fois la seringuejusqu’à la graduation 13 kg et donner la suspension à l’enfant. Puisremplir une deuxième fois la seringue jusqu’à atteindre un total égal aupoids de l’enfant et donner à nouveau la suspension à l’enfant.

· Enfants entre 39 kg et 52 kg: remplir une première fois la seringuejusqu’à la graduation 26 kg et donner la suspension à l’enfant. Puisremplir une deuxième fois la seringue jusqu’à atteindre un total égal aupoids de l’enfant et donner à nouveau la suspension à l’enfant.

· Au-delà de 52 kg, il convient d’utiliser des formes pharmaceutiquesplus adaptées.

Durée du traitement

Le traitement sera poursuivi jusqu'au retour de deux selles mouléesconsécu­tives, sans dépasser 7 jours.

Voie orale.

1) Bien agiter le flacon pour homogénéiser la suspension avantl’emploi

2) Ouvrir le flacon en tournant et en appuyant sur le bouchonsécurité-enfant

3) Introduire à fond la seringue dans l’embout de prélèvement

4) Pour remplir la seringue, tenir le flacon « tête en bas » ; bienmaintenir la seringue en place et tirer doucement et régulièrement le pistonjusqu’à la graduation nécessaire en kg

5) Remettre le flacon « tête en haut » et retirer la seringue

6) Introduire la seringue dans la bouche de l’enfant sans enfoncer etadministrer la totalité de la suspension en appuyant doucement etprogressivement sur le piston.

Après chaque utilisation, démonter la seringue pour administration orale,la rincer à l’eau et la sécher. L’usage de cette seringue pouradministration orale est strictement réservé à l’administration de TIORFAN4 mg/mL NOURRISSONS ET ENFANTS.

Populations particulières :

Aucune étude n’a été menée chez les enfants souffrant d’insuffisance­hépatique ou rénale (voir rubrique 4.4)

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement par TIORFAN 4 mg/mL NOURRISSONS ET ENFANTS n'est qu'untraitement adjuvant, en complément à la réhydratation orale et ne dispense enaucun cas de celle-ci. La réhydratation doit être systématique chez lesnourrisson­s/enfants présentant une diarrhée aiguë, afin de prévenir outraiter la déshydratation, et doit être adaptée de façon à compenser lespertes hydroélectroly­tiques.

Le traitement des diarrhées aiguës chez le nourrisson/enfant reposeessenti­ellement sur la correction des pertes en eau et électrolytes parutilisation de solutés de réhydratation orale et la réalimentation précocedont les modalités dépendent en fonction de l'âge de l'enfant et du type del'alimentation antérieure à la diarrhée.

En cas de diarrhée sévère ou prolongée, de vomissement important ou derefus d'alimentation, une réhydratation par voie intraveineuse devra êtreenvisagée.

La présence de sang ou de pus dans les selles avec fièvre peut être lesigne d'une diarrhée à germe invasif ou la présence d'autres maladies encours. En cas de diarrhée infectieuse avec des manifestations cliniquessuggérant un phénomène invasif, recourir à des antibactériens à bonnediffusion systémique.

Le racécadotril n'a pas été évalué au cours des diarrhées associéesaux antibiotiques. Par conséquent, le racécadotril ne doit pas être utilisédans ces cas.

Du fait d'une biodisponibilité potentiellement réduite, le racécadotril nedevra pas être administré en cas de vomissements prolongés ouincontrôlables.

Ce médicament contient 0,225 g/dose-kg de saccharose. Ceci est à prendreen compte pour les patients atteints de diabète sucré.

Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomal­tase(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient 0,84 mg de sodium par dose-kg.

La quantité de sodium doit être prise en compte dans l’apport alimentairequ­otidien maximum recommandé par OMS correspondant à 1,5 g chez lesenfants.

Ce médicament contient 1,13 mg de benzoate de sodium par dose-kg.

Le benzoate de sodium peut accroître le risque d’ictère (jaunissement dela peau et des yeux) chez le nouveau-né (jusqu’à 4 semaines)

Ce médicament contient 1,06 mg de propylèneglycol par dose-kg.

En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, TIORFAN 4 mg/mL NOURRISSONS ETENFANTS ne devra pas être administré en raison de l'absence de données.

Des réactions cutanées ont été rapportées avec l’utilisation deracécadotril. Dans la plupart des cas, ces réactions sont légères et nerequièrent aucun traitement. Cependant dans certaines situations, cesréactions peuvent être sévères et mettre en jeu le pronostic vital ; le lienavec la prise de racécadotril ne peut pas être entièrement exclu. Si desréactions cutanées sévères apparaissent, le traitement par racécadotrildoit être immédiatement arrêté.

Des cas d’hypersensibilité et d’œdème de Quincke ont été rapportéschez des patients traités par le racécadotril. Ces évènements peuventsurvenir à tout moment au cours du traitement.

Un angio-œdème du visage, des extrémités, des lèvres, des muqueuses peutse produire.

Lorsque l’angio-œdème est associé à une obstruction des voiesrespiratoires supérieures, comme par exemple au niveau de la langue, de laglotte et/ou du larynx, un traitement d’urgence doit être immédiatementad­ministré.

Le racécadotril doit être interrompu et le patient doit faire l’objetd’une surveillance médicale étroite avec initiation d’un suivi appropriéjusqu’ à disparition complète et durable des symptômes.

Les patients ayant des antécédents d’angio-œdème non associé à untraitement par le racécadotril peuvent présenter un risque accru dedévelopper un angio-œdème.

L’utilisation concomitante de racécadotril et d’inhibiteurs del’enzyme de conversion (IEC) peut augmenter le risque d’angio-œdème (voirrubrique 4.5). Par conséquent une évaluation rigoureuse du rapportbénéfice-risque est nécessaire avant d’initier le traitement par leracécadotril chez les patients sous inhibiteurs de l’enzyme deconversion.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interaction du racécadotril avec les inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC).

L’utilisation concomitante de racécadotril et d’inhibiteurs del’enzyme de conversion (IEC par exemple captopril, enalapril, lisinopril,pe­rindopril, ramipril) peut augmenter le risque d’angio-œdème.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé lors des études defertilité menées chez les rats mâle et femelle.

Les études sur l'animal n'ont montré aucun effet nocif direct ou indirectconcernant la toxicité sur la reproduction. Les données cliniques surl'utilisation du racécadotril au cours de la grossesse sont très limitées. Enconséquence TIORFAN 4 mg/mL NOURRISSONS ET ENFANTS ne doit pas êtreadministré au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.

En l'absence de données sur le passage du racécadotril dans le lait et enraison de ses propriétés pharmacologiques et de l'immaturité du tube digestifdu nouveau-né, TIORFAN 4 mg/mL NOURRISSONS ET ENFANTS ne doit pas êtreadministré au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

TIORFAN 4 mg/mL NOURRISSONS ET ENFANTS n’a aucun effet ou un effetnégligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les essais cliniques conduits sur TIORFAN sachets, une autre formepharmaceutique pour nourrisson et enfant au cours de la diarrhée aiguë ontfourni des données de sécurité d'emploi chez 860 nourrissons et enfantstraités par du racécadotril et 441 traités par du placebo.

Les effets indésirables présentés dans le tableau ci-dessous ont étéobservés plus fréquemment avec racécadotril qu'avec placebo au cours desessais cliniques ou ont été rapportés pendant la période decommerciali­sation.

Les effets indésirables sont repris selon les classes principales desystèmes d’organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes,les effets indésirables sont présentés par fréquence. Au sein de chaquegroupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordredécroissant de gravité. La fréquence des effets indésirables a étédéfinie selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent(≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare(≥1/10 000 à <1/1 000), très rares (<1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Dans les cas de surdosage rapportés, les patients n'ont pas présentéd'effets indésirables.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIDIARRHEIQUE ANTISECRETOIRE­INTESTINAL.

Code ATC: A07XA04. (A: appareil digestif et métabolisme).

Le racécadotril est une prodrogue qui doit être hydrolysée en sonmétabolite actif, le thiorphan, qui est un inhibiteur de l'enképhalina­se,enzyme de la membrane cellulaire, présente dans différents tissus, dontl'épithélium intestinal.

Cette enzyme contribue à l'hydrolyse de peptides exogènes et endogènes,telles que les enképhalines.

Le racécadotril protège ainsi les enképhalines de la dégradationen­zymatique, prolongeant ainsi leur action au niveau des synapsesenkép­halinergiques de l'intestin grêle, réduisant ainsil'hypersé­crétion.

Le racécadotril est un antisécrétoire intestinal pur. Il diminuel'hyper­sécrétion intestinale d'eau et d'électrolytes induite par la toxinecholérique ou l'inflammation, sans avoir d'effet sur la sécrétion basale. Ilexerce une activité antidiarrhéique, sans modification du temps de transitintestinal.

Dans deux études cliniques effectuées chez l'enfant avec les présentationsen sachets, le racécadotril réduit de 40% et 46%, respectivement, le poids deselles dans les premières 48 heures.

Une réduction significative de la durée de la diarrhée et le besoin deréhydratation a également été observée.

Une méta-analyse fondée sur les données individuelles (9 essais cliniquesrandomisés avec les sachets, racécadotril versus placebo, en plus de lasolution de réhydratation orale) a recueilli les données individuelles des1384 garçons et filles souffrant de diarrhée aiguë de sévérité variée,traités en ambulatoire ou en hospitalisation.

L'âge moyen était de 12 mois (intervalle interquartile: 6 à39 mois).

Un total de 714 patients avait moins de 1 an et 670 patients avaient plusde 1 an. Le poids moyen variait de 7,4 kg à 12,2 kg selon les études. Ladurée globale moyenne de la diarrhée après l'inclusion était de 2,81 joursdans le groupe placebo et de 1,75 jour pour racécadotril.

Par voie orale, l'activité du racécadotril reste périphérique sans effetsur le système nerveux central.

Une étude clinique randomisée, croisée, a montré que le racécadotril100 mg à la dose thérapeutique (1 gélule) ou à une dose supérieure(4 gé­lules) n'induit pas de prolongation du QT/QTc chez 56 adultesvolon­taires sains (contrairement à l'effet observé avec la moxifloxacine,u­tilisé comme contrôle positif).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le racécadotril est rapidement absorbé.L'activité sur l'enképhalinase plasmatique apparaît dès la trentièmeminute.

La biodisponibilité du racécadotril n'est pas modifiée par les repas, maisle pic d'activité est retardé d'environ 1 heure et demie.

Après administration orale de racécadotril marqué au 14C chez desvolontaires sains, la concentration de racécadotril était environ 200 foissupérieure dans le plasma que dans les cellules sanguines et environ 3 foissupérieure dans le plasma que dans le volume total de sang. Le racécadotril nese lie pas aux cellules sanguines de manière importante.

Dans le plasma, le volume apparent moyen de distribution de 66,4 L/kgdémontre une distribution modérée du 14C dans les autres tissus.

Quatre-vingt-dix pour cent du métabolite actif du racécadotril, tiorphan,(RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3– phénylpropyl) glycine, sont liés auxprotéines plasmatiques, principalement, l'albumine.

Les propriétés pharmacocinétiques du racécadotril ne sont pas modifiéeslors de l'administration de doses répétées ou chez le sujet âgé.

L'amplitude et la durée d'action du racécadotril sont liées à la doseadministrée. Le pic de concentration est de 2 h 30 environ et correspond àune inhibition de 90 % de l'activité enzymatique pour la dose administrée de1,5 mg/kg.

Pour une dose de 100 mg, la durée d'activité sur l'enképhalina­seplasmatique est d'environ 8 heures.

La demi-vie biologique du racécadotril, déterminée à partir del’inhibition plasmatique de l’enképhalinase, est de 3 heures.

Le racécadotril est rapidement hydrolysé en thiorphan(RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine, son métaboliteactif, lui-même transformé en métabolites inactifs S-methylthiorphan­sulfoxyde, S methyl tiorfan, acide 2-methanesulfinyl­methyl propionique etacide 2-methylsulfanyl­methyl propionique, qui ont tous été formés à plusde 10% de l'exposition systémique de la molécule mère.

D'autres métabolites mineurs ont également été détectés et quantifiésdans les urines et les matières fécales. L'administration répétée deracécadotril n'induit pas d'accumulation dans l'organisme.

Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thi­orfan et ses quatremétabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative commeinhibiteurs des isoformes du cytochrome CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19.

Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thi­orfan et ses quatremétabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative commeinducteurs des isoformes du cytochrome CYP (famille 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19,famille 1A, 2E1) et des enzymes qui se lient à la glucuronyltran­sférase.

Le racécadotril ne modifie pas la liaison protéique de produits fortementliés aux protéines, tels que tolbutamide, warfarine, acide niflumique,digoxine ou phénytoine.

Chez des patients insuffisants hépatiques (cirrhose, Child-Pugh B), leprofil cinétique du métabolite montre les mêmes Tmax et T1/2 et de plusfaibles Cmax (-65 %) et Aire sous la courbe (-29 %), par rapport à dessujets sains.

Chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine entre 11 et 39 mL/mn), le profil cinétique du métabolite montreune plus faible Cmax (-49 %) et de plus grandes Aire sous la Courbe (+15 %) etT1/2 par rapport à des volontaires sains (clairance de la créatinine

> 70 mL/min).

Dans la population pédiatrique, les résultats pharmacodynamiques sontsimilaires à ceux de la population adulte, avec une Cmax atteinte 2 heures30 minutes après l'administration. Il n'y a pas d'accumulation aprèsadministration de doses répétées toutes les 8 heures, pendant 7 jours.

Le racécadotril est éliminé via ses métabolites actifs et inactifs.L'éli­mination se fait surtout par voie rénale (81.4%), et à moindre degrépar voie fécale (environ 8%). L'excrétion par voie pulmonaire n'est passignificative (moins de 1% de la dose).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité chronique de 4 semaines réalisées chez le singeet le chien, utile pour l'évaluation de la durée du traitement chez l'homme,n’ont mis en évidence aucun effet majeur à des dosages jusqu'à1250 mg/kg/jour et 200 mg/kg/jour qui correspondent à une marge de sécuritéde 625 et 62 (par rapport à l'homme) respectivement.

Le racécadotril ne s'est pas révélé immunotoxique sur la souris traitéependant 1 mois.

Une exposition de plus longue durée (1 an) chez les singes a montré desinfections généralisées et des réponses réduites aux anticorps à lavaccination (à la dose de 500 mg/kg/jour) et aucune infection/ dépressionimmu­nitaire à 120 mg/kg/jour.

De même, chez le chien traité à la dose de 200 mg/kg/jour pendant26 semaines, quelques réactions infectieuses/im­munes ont été détectées.Leur signification clinique est méconnue: se référer au paragraphe 4.8.

Aucun effet mutagénique ou clastogénique du racécadotril n'a étédétecté lors des tests standards in vivo et in vitro.

Des tests de cancérogénicité n'ont pas été effectués car il s'agit d'untraitement de courte durée.

Etudes de toxicité reproductive et du développement (développementpré-embryonnaire et fertilité, développement pré-natal et post-natal,études de développement embryo-fœtal) n'ont révélé aucun effet particulierdu racécadotril.

D'autres effets précliniques (tels qu'anémie sévère vraisemblable­mentaplasique, augmentation de la diurèse, cétonurie, diarrhée) ont étéobservés seulement suite à une exposition suffisamment supérieure par rapportà l'exposition maximale chez l'homme. Leur signification clinique n'est pasconnue.

Une étude de toxicité réalisée chez des rats juvéniles n’a mis enévidence aucun effet significatif dû au racécadotril à des doses jusqu’à160 mg/kg/jour qui correspond à une dose 35 fois plus élevée que la dosepédiatrique recommandée (ex : 4.5 mg/kg/jour)

Malgré l’immaturité de la fonction rénale chez les enfants de moins de1 an, des niveaux d’exposition supérieurs ne sont pas attendus chezceux-ci.

D'autres études de pharmacologie de sécurité n'ont mis en évidence aucuneffet nocif sur le système nerveux central, sur le système cardiovasculaire etles fonctions respiratoires.

Chez l'animal, le racécadotril renforce l'effet de la butylhyoscine sur letransit intestinal et sur l'effet anticonvulsivant de la phénythoïne.

Pas d’impact sur l’environnement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Benzoate de sodium, hydroxyéthylce­llulose, gomme xanthane, saccharose,citrate de sodium, acide lactique (pour ajustement du pH), arôme fraise.

Composition de l’arôme fraise : composés aromatisants, composésaroma­tisants d’origine naturelle et propylèneglycol.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture du flacon : 24 mois

Après première ouverture du flacon : 10 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (PET) de 50 mL muni d’un bouchon sécurité-enfant (PE) avec uneseringue pour administration orale graduée en kg de 10 mL. Boîte de 1 flaconcontenant 112 doses-Kg.

Flacon (PET) de 180 mL muni d’un bouchon sécurité-enfant (PE) avec uneseringue pour administration orale graduée en kg de 10 mL. Boîte de 1 flaconcontenant 440 doses-Kg.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOPROJET PHARMA

9 RUE RAMEAU

75002 PARIS

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 738 4 8 : Flacon (PET) de 50 mL avec seringue graduée en kgde 10 mL.

· 34009 301 738 5 5 : Flacon (PET) de 180 mL avec seringue graduée en kgde 10 mL.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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