TIORFANOR 175 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TIORFANOR 175 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Racécadotril.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...175 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé contient 139.6 mg(0,4 mmol) de lactose anhydre, équivalent à 144,1 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur blanche, sans marquage.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TIORFANOR 175 mg est indiqué dans le traitement symptomatique desdiarrhées aiguës chez l'adulte, en l’absence de traitement étiologique.

En cas de traitement étiologique, racécadotril peut être administré encomplément.

4.2. Posologie et mode d'administration

Médicament réservé à l'adulte.

Un comprimé d'emblée, quel que soit le moment, puis un comprimé matin etsoir, soit 2 comprimés par jour, de préférence avant les repas.

Le traitement sera poursuivi jusqu'à l'obtention de deux sellesmoulées.

Ne jamais dépasser 7 jours de traitement.

Populations pédiatriques :

TIORFANOR 175 mg, comprimé pelliculé, ne doit pas être utilisé chez lenourrisson et chez l'enfant.

Il existe d'autres formes pharmaceutiques de racécadotril adaptées à lapopulation pédiatrique.

La sécurité et l'efficacité de TIORFANOR 175 mg comprimé pelliculé chezles enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Aucune donnée n'estdisponible. Des formulations plus appropriées de racécadotril indiquées pourla population pédiatrique, telles que des granules en sachet, doivent êtreutilisées.

Populations âgées :

Un ajustement posologique ne semble pas justifié chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Des précautions sont à prendre chez les insuffisants hépatiques ourénaux.

Voie orale.

Avaler avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'administration de TIORFANOR 175 mg ne dispense pas d'une réhydratation etde mesures diététiques.

La présence de sang ou de pus dans les selles et d'une fièvre peut indiquerla présence de bactéries invasives, causant des diarrhées ou l’existenced’autres maladies sévères.

Le racécadotril n'a également pas été évalué dans les diarrhéesassociées aux antibiotiques et ne doit donc pas être administré au cours decelles-ci.

La diarrhée chronique n’a pas été suffisamment étudiée avec leracécadotril.

Les données sont limitées chez les patients ayant une insuffisancehé­patique ou rénale. Ces patients devraient donc être traités avec prudence(voir rubrique 5.2).

Une réduction de la biodisponibilité est possible chez les patients ayantdes vomissements prolongés.

Ce médicament contient 139.6 mg (0,4 mmol) de lactose anhydre. Lespatients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactaseou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Des réactions cutanées ont été rapportées avec l'utilisation de cemédicament. Dans la plupart des cas, ces réactions sont légères et nerequièrent aucun traitement. Cependant dans certaines situations, cesréactions peuvent être sévères et mettre en jeu le pronostic vital; le lienavec la prise de racécadotril ne peut pas être entièrement exclu. Si desréactions cutanées sévères apparaissent, le traitement par racécadotrildoit être immédiatement arrêté.

Des cas d'hypersensibilité et d’œdème de Quincke ont été rapportéschez des patients traités par le racécadotril. Ces évènements peuventsurvenir à tout moment au cours du traitement.

Un angioedème du visage, des extrémités, des lèvres et des muqueusespeuvent se produire.

En cas d'angio-œdème associé à une obstruction des voies respiratoires­supérieures, comme la langue, la glotte et/ou le larynx, un traitementd'urgence doit être administré rapidement.

Le racécadotril doit être interrompu et le patient doit être mis sousétroite surveillance médicale adéquate, celle-ci devant être amorcée etpoursuivie jusqu'à la résolution complète et durable des symptômes.

Les patients ayant des antécédents d'angio-œdème sans rapport avec letraitement par le racécadotril peuvent présenter un risque accrud'angio-œdème.

L'utilisation concomitante de racécadotril et d’inhibiteurs de l’enzymede conversion (IEC) peut augmenter le risque d'œdème de Quincke (voir rubrique4.5). Par conséquent, une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice / risqueest nécessaire avant d’initier un traitement par le racécadotril chez lespatients sous inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interaction du racécadotril avec les inhibiteurs de l'enzyme deconversion (IEC).

L'utilisation concomitante de racécadotril et d'inhibiteurs de l’enzyme deconversion (ex. captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril) peutaugmenter le risque d'œdème de Quincke (voir rubrique 4.4).

La prise concomitante de racécadotril avec le lopéramide ou le nifuroxazidene modifie pas la cinétique du racécadotril.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation duracécadotril chez la femme enceinte.

Les études sur l'animal n'ont montré aucun effet nocif direct ou indirectconcernant la grossesse, la fertilité, le développement embryo-foetal, aucours de l’accouchement ou du développement post-natal.

Cependant, compte-tenu qu’aucune étude clinique ne soit disponible, il estpréférable d'éviter d'utiliser le TIORFANOR 175 mg au cours de la grossessequel qu’en soit le terme.

En l'absence de données sur le passage de racécadotril dans le lait,TIORFANOR 175 mg ne doit pas être administré au cours de l'allaitement.

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé lors des études defertilité menées chez les rats mâle et femelle.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le racécadotril n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans le cadre des études cliniques sur la diarrhée aigüe, les données de2193 adultes traités avec Racécadotril et 282 traités avec placebo sontdisponibles.

Les effets indésirables sont repris selon les classes principales desystèmes d’organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes,les effets indésirables sont présentés par fréquence. Au sein de chaquegroupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordredécroissant de gravité. La fréquence des effets indésirables a étédéfinie selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent(≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Chez l'adulte, des doses uniques supérieures à 2 g, équivalant à20 fois la dose thérapeutique, ont été administrées et aucun effet nocifn'a été décrit.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autre antidiarrhéique (médicamentan­tisécrétoire intestinal)

Code ATC: A07XA04. (A: appareil digestif et métabolisme)

Le racécadotril est une prodrogue, qui doit être hydrolysée en sonmétabolite actif, le thiorphan, qui est un inhibiteur de l'enképhalina­se,enzyme de la membrane cellulaire, présente dans différents tissus, dontl'épithélium intestinal. Cette enzyme contribue à l'hydrolyse de peptidesexogènes et endogènes, telles que les enképhalines.

Le racécadotril protège ainsi les enképhalines de la dégradationen­zymatique, prolongeant ainsi leur action au niveau des synapsesenkép­halinergiques de l'intestin grêle, réduisant ainsil'hypersé­crétion.

Le racécadotril est un antisécrétoire intestinal pur. Il diminuel'hyper­sécrétion intestinale d'eau et d'électrolytes, induite par la toxinecholérique ou l'inflammation, sans avoir d'effet sur la sécrétion basale. Ilexerce une activité antidiarrhéique rapide, sans modification du temps detransit intestinal.

Le racécadotril n'entraîne pas de ballonnement abdominal. Durant les essaiscliniques, une constipation secondaire est observée avec la même fréquencedans les groupes racécadotril et placebo. Par voie orale, l'activité estuniquement périphérique sans effet sur le système nerveux central. Une étudeclinique randomisée, croisée, a montré que le racécadotril 100 mg à ladose thérapeutique (1 gélule) ou à une dose supérieure (4 gélules)n'induit pas de prolongation du QT/QTc chez 56 volontaires sains (contrairementà l'effet observé avec la moxifloxacine, utilisé comme contrôlepositif).

Efficacité clinique: Les comprimés pelliculés de racécadotril à 175 mg,administrés deux fois par jour (T = 175, ntotal = 227) et les comprimés de100 mg administrés trois fois par jour (C100, n = 229) ont été comparéspour le traitement symptomatique de la diarrhée aiguë chez l’adulte, dans2 études randomisées (P05–12 et P04–02).

Dans l'étude P05–12, le nombre moyen de selles dans les 24 heuresprécédant l'inclusion était de 5 dans le groupe de traitement T175 (n = 117)et de 5,5 dans le groupe de traitement C100 (n = 118). La durée moyenne de ladiarrhée jusqu'à l'inclusion était de 29,5 et 29,3 heures dans les groupesde traitement respectifs.

Dans l'étude P04–02, le nombre moyen de selles dans les 24 heuresprécédant l'inclusion était de 5,2 dans le groupe de traitement T175 (n =110) et de 5,3 dans le groupe de traitement C100 (n = 111). La durée moyennede la diarrhée jusqu'à l'inclusion était de 32,6 et 31,3 heures dans lesgroupes de traitement respectifs.

Le tableau suivant indique le nombre moyen de selles non moulées (NDS,critère principal) et la durée médiane de l'épisode diarrhéique (DD) pourchaque étude et chaque groupe de traitement:

* Nombre de selles diarrhéiques

** Durée de la Diarrhée

Une méta-analyse des 2 études a été réalisée: à partir d’un nombremoyen observé de selles non moulées au cours des 24 heures précédantl’in­clusion de 5,96, le NDS moyen observé de l’inclusion jusqu’à larécupération était de 4 chez les patients du groupe de traitement T175(ntotal = 227) et 6 chez les patients du groupe de traitement C100 (ntotal =229) (différence = –2,0 [p25-p75: –3,21, – 0,78] (P <0,001).

Les DD médianes de l'inclusion jusqu'à la récupération étaientrespec­tivement de 20h (T175) et 26h (C100) avec un rapport de risque T175 / C100de 0, 0,73 [95% IC : 0,60–0,88], p = 0,001). Par conséquent, la diarrhées'est résorbée plus rapidement chez les patients du groupe de traitement

T175 que chez les patients du groupe de traitement C100.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le racécadotril est rapidement absorbé.L'activité sur l'enképhalinase plasmatique apparaît dès la trentièmeminute. La biodisponibilité du racécadotril n'est pas modifiée par les repas,mais le pic d'activité est retardé d'environ 1 heure et demie.

Après administration orale de racécadotril marqué au 14C chez desvolontaires sains, la concentration de racécadotril était environ 200 foissupérieure dans le plasma que dans les cellules sanguines et environ 3 foissupérieure dans le plasma que dans le volume total de sang. Le racécadotril nese lie pas aux cellules sanguines de manière importante.

Dans le plasma, le volume apparent moyen de distribution de 66.4 L/kgdémontre une distribution modérée du 14C dans les autres tissus.

Quatre-vingt-dix pour cent du métabolite actif du racécadotril, thiorphan,(RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine, sont liés auxprotéines plasmatiques, principalement, l'albumine.

Les propriétés pharmacocinétiques du racécadotril ne sont pas modifiéeslors de l'administration de doses répétées ou chez le sujet âgé.

L'amplitude et la durée d'action du racécadotril sont liées à la doseadministrée. Le pic d'activité sur l'enképhalinase plasmatique survientenviron 2 heures après la prise et correspond à une inhibition de 75 % pourla dose de 100 mg.

Pour une dose de 100 mg, la durée d'activité sur l'enképhalina­seplasmatique est d'environ 8 heures.

La demi-vie biologique du racécadotril, déterminée à partir del'inhibition plasmatique de l'enképhalinase, est de 3 heures.

Le racécadotril est rapidement hydrolysé en thiorphan(RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptométhyl)-3-phénylpropyl) glycine, son métaboliteactif, lui-même transformé en métabolites inactifs S-methylthiorphan­sulfoxyde, S-methyl tiorfan, acide 2-methanesulfinyl­methyl propionique etacide 2-methylsulfanyl­methyl propionique, qui ont tous été formés à plusde 10% de l'exposition systémique de la molécule mère. D’autresmétabolites mineurs ont également été détectés et quantifiés dans lesurines et les matières fécales.

L’administration répétée de racécadotril n’induit pasd’accumulation dans l’organisme.

Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thi­orfan et ses quatremétabolites inactifs majeurs n’agissent pas de manière significative commeinhibiteurs des isoformes du cytochrome CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19.

Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thi­orfan et ses quatremétabolites inactifs majeurs n’agissent pas de manière significative commeinducteurs des isoformes du cytochrome CYP (famille 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19,famille 1A, 2E1) et des enzymes qui se lient à la glucuronyltran­sférase.

Le racécadotril ne modifie pas la liaison protéique de produits fortementliés aux protéines, tels que tolbutamide, warfarine, acide niflumique,digoxine ou phénytoine.

Chez des patients insuffisants hépatiques (cirrhose, Child-Pugh B), leprofil cinétique du métabolite montre les mêmes Tmax et T½, et de plusfaibles Cmax (-65 %) et Aire sous la courbe (-29 %), par rapport à dessujets sains.

Chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine entre 11 et 39 ml/mn), le profil cinétique du métabolite montreune plus faible Cmax (-49 %) et de plus grandes Aire sous la Courbe (+15 %) etT½, par rapport à des volontaires sains (clairance de la créatinine >70 ml/min).

Dans la population pédiatrique, les résultats pharmacodynamiques sontsimilaires à ceux de la population adulte, avec une Cmax atteinte 2 heures30minutes après l’administration. Il n’y a pas d’accumulation aprèsadministration des doses répétées toutes les 8 heures, pendant 7 jours.

Le racécadotril est éliminé via ses métabolites actifs et inactifs.L'éli­mination se fait surtout par voie rénale (81.4%), et à moindre degrépar voie fécale (environ 8%). L’excrétion par voie pulmonaire n'est passignificative (moins de 1% de la dose).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité chronique de 4 semaines réalisée chez le singe etchez le chien, pertinentes pour de la durée du traitement chez l'homme, n’ontmontré aucun effet à des doses allant jusqu'à 1250 mg/kg/jour et200 mg/kg/jour, correspondant à une marge de sécurité de 625 et 62,respectivement (par rapport à l'homme).

Le racécadotril ne s'est pas révélé immunotoxique sur la souris ayantreçu du racécadotril pendant 1 mois.

Une exposition de plus longue durée (1 an) chez les singes a montré desinfections généralisées et des réponses réduites aux anticorps à lavaccination (à la dose de 500mg/kg/jour) et aucune infection/ dépressionimmu­nitaire à 120 mg/kg/jour.

De même, chez le chien recevant la dose de 200 mg/kg/jour pendant,26 se­maines, quelques paramètres infectieux/immuns ont été touchés. Leursignification clinique est méconnue: se référer au paragraphe 4.8.

Aucun effet mutagénique ou clastogénique du racécadotril n'a étédétecté lors des tests standards in vivo et in vitro.

Les tests de cancérogénicité n'ont pas été effectués avec leracécadotril car il s'agit d'un traitement de courte durée.

Les études de toxicité sur la reproduction et le développement(dé­veloppement pré-embryonnaire et fertilité, développement pré-natal etpost-natal, études de développement embryo- fœtal) n'ont révélé aucuneffet particulier du racécadotril.

D'autres effets précliniques (par exemple, anémie aplasique sévère,augmentation de la diurèse, cétonurie, diarrhée) ont été observésuniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures àl'exposition humaine maximale.

Leur signification clinique est inconnue.

D'autres études pharmacologiques n'ont mis en évidence aucun effetdélétère du racecadotril sur le système nerveux central, le systèmecardio­vasculaire et la fonction respiratoire.

Chez l'animal, le racécadotril a renforcé les effets de la butylhyoscinesur le transit intestinal et l'effet anticonvulsivant de la phénythoïne.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, carmellose calcique, hydroxypropyl­cellulose,cellu­lose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, stéarate demagnésium.

Pelliculage: OPADRY blanc (alcool polyvinylique, dioxyde de titane, macrogol3350, tal­c).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

12 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Alu­minium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOPROJET PHARMA

9 RUE RAMEAU

75002 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 382 003 4 8: 12 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste II

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