TIOTROPIUM MYLAN 18 microgrammes, poudre pour inhalation en gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TIOTROPIUM VIATRIS 18 microgrammes, poudre pour inhalation en gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 21,7 microgrammes de bromure de tiotropium anhydreéquivalent à 18 microgrammes de tiotropium.

La dose délivrée à l'embout buccal du dispositif NeumoHaler, est de12 microgrammes de tiotropium.

Excipient à effet notoire : chaque capsule contient 5,5 milligrammes delactose (sous forme anhydre).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation en gélule.

Gélules blanches à blanchâtres avec l’impression T18 à l’encre noiresur la tête et contenant une poudre blanche à blanchâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le tiotropium est indiqué comme traitement bronchodilatateur continudestiné à soulager les symptômes des patients présentant unebronchopne­umopathie chronique obstructive (BPCO).

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament est destiné à être utilisé par voie inhaléeuniquement.

La posologie recommandée de bromure de tiotropium est l’inhalation ducontenu d’une gélule une fois par jour à heure fixe dans la journée (lecontenu de la gélule est à inhaler à l'aide du dispositif NeumoHaler).

Ne pas dépasser la dose recommandée. Les gélules de bromure de tiotropiumsont destinées à l’inhalation exclusivement et non à la voie orale. Ne pasavaler les gélules.

Le bromure de tiotropium devra être inhalé uniquement à l'aide dudispositif NeumoHaler.

Sujets âgés

Le bromure de tiotropium peut être utilisé chez les sujets âgés à ladose recommandée.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, le bromure de tiotropiumpeut être utilisé à la dose recommandée. En cas d'insuffisance rénalemodérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) voirrubriques 4.4 et 5.2.

Insuffisance hépatique

Le bromure de tiotropium peut être utilisé à la dose recommandée chez lespatients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

BPCO : Il n'y a pas de justification à l'utilisation de ce médicament dansla population pédiatrique (patients de moins de 18 ans) dans l’indicationmen­tionnée à la rubrique 4.1.

Mucoviscidose : La sécurité et l’efficacité de TIOTROPIUM VIATRIS18 microgrammes chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établiesdans cette indication. Aucune étude n’est disponible.

Pour une administration correcte du médicament, le médecin ou un autreprofessionnel devra éduquer le patient au bon usage du dispositif.

Suivez toujours scrupuleusement les instructions de votre médecin pourutiliser TIOTROPIUM VIATRIS. Le dispositif NeumoHaler est exclusivement conçupour TIOTROPIUM VIATRIS. Vous ne devez pas l’utiliser pour prendre un autremédicament. Vous pouvez utiliser NeumoHaler jusqu’à ce que vous ayez fini lemédicament contenu dans cette boîte (au maximum jusqu’à 3 mois).

Les gélules de TIOTROPIUM VIATRIS ne contiennent qu’une petite quantitéde poudre et ne sont donc que partiellement remplies.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à l'atropine ou ses dérivés, telsqu’ipratropium ou oxitropium.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le bromure de tiotropium est un traitement bronchodilatateur continu delongue durée d’action en une prise par jour et ne doit pas être utilisécomme un médicament de secours de première intention pour le traitement desecours des épisodes aigus de bronchospasme.

Des réactions d'hypersensibilité immédiate peuvent apparaître aprèsl'adminis­tration de bromure de tiotropium sous forme de poudre pourinhalation.

Compte tenu de son activité anticholinergique, le bromure de tiotropium doitêtre utilisé avec prudence en cas de glaucome à angle fermé, d'hypertrophiede la prostate ou de rétrécissement du col de la vessie (voirrubrique 4.8).

D’une façon générale, l’administration de médicaments par voieinhalée est susceptible de déclencher un bronchospasme.

Le tiotropium doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant eu uninfarctus du myocarde au cours des six derniers mois, ou une arythmie cardiaqueinstable ou engageant le pronostic vital ou une arythmie cardiaque nécessitantune intervention ou un changement de thérapie au cours de l’annéeprécédente ; ou chez les patients ayant été hospitalisés pour uneinsuffisance cardiaque (NYHA classe III ou IV) au cours de l’annéeprécédente. Ces patients ont été exclus des essais cliniques et ces maladiespeuvent être affectées par le mécanisme d’action desanticholiner­giques.

Les concentrations plasmatiques de bromure de tiotropium augmentent en casd’altération de la fonction rénale ; par conséquent, chez les patientsatteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de lacréatinine £ 50 ml/min), le produit ne sera utilisé que si le bénéficeattendu dépasse le risque potentiel. À ce jour, il n'y a pas d'expérience àlong terme chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (voirrubrique 5.2).

Il conviendra d’avertir les patients du risque de déclenchement oud’aggravation d'un glaucome à angle fermé, de douleur ou gêne oculaire, devision floue transitoire avec halo visuel coloré associé à une rougeur et unœdème cornéo-conjonctival, en cas de projection intraoculaire de la poudre.Si une combinaison quelconque de ces symptômes oculaires apparaît, lespatients doivent interrompre immédiatement l’utilisation du bromure detiotropium et consulter immédiatement un médecin.

La sécheresse buccale, observée avec les traitements anticholinergiques engénéral, peut à long terme favoriser la survenue de caries dentaires.

La posologie du bromure de tiotropium ne doit pas dépasser une prise parjour (voir rubrique 4.9).

TIOTROPIUM VIATRIS gélule contient 5,5 mg de lactose anhydre. Cettequantité ne provoque habituellement pas de problèmes chez les patientsintolérants au lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose,un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre cemédicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Bien qu'aucune étude formelle concernant les interactions médicamenteuses­n'ait été effectuée, le bromure de tiotropium sous forme de poudre pourinhalation a été utilisé en même temps que d'autres médicaments sans preuveclinique d'interactions médicamenteuses. Ces médicaments incluaient desbronchodila­tateurs sympathomimétiques, des méthylxanthines, des corticoïdesoraux et inhalés, couramment utilisés pour le traitement des BPCO.

La co-administration de bromure de tiotropium avec d'autres médicamentsan­ticholinergiqu­es n'a pas été étudiée et n’est, par conséquent, pasrecommandée.

L’utilisation des LABA ou des CSI n’a pas été jugée comme modifiantl’ex­position au tiotropium.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe des données très limitées sur l’utilisation du tiotropium chezla femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis enévidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction àdes doses cliniques significatives (voir rubrique 5.3). Par mesure deprécaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de TIOTROPIUMVIATRIS pendant la grossesse.

Il n'a pas été établi si le bromure de tiotropium était excrété dans lelait maternel. Malgré des études effectuées chez les rongeurs ayantdémontré que le bromure de tiotropium était excrété dans le lait materneluniquement en petites quantités, l'utilisation de TIOTROPIUM VIATRIS n'est pasrecommandée au cours de l'allaitement. Le bromure de tiotropium est un composéà longue durée d'action. La décision de poursuivre ou d'interromprel'a­llaitement ou le traitement par TIOTROPIUM VIATRIS doit être prise en tenantcompte du bénéfice de l'allaitement chez l'enfant et du bénéfice dutraitement par TIOTROPIUM VIATRIS chez la femme.

Aucune donnée clinique sur la fertilité n'est disponible avec letiotropium. Une étude animale réalisée avec du tiotropium n'a pas montréd'effets indésirables sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. La survenue d’étourdissements, d'unevision trouble ou de céphalées peut retentir sur l'aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Un grand nombre des effets indésirables rapportés peuvent être attribuésaux propriétés anticholinergiques du tiotropium.

Les fréquences des effets indésirables présentés ci-dessous sont baséessur les taux d'incidence bruts des effets indésirables observés dans lesgroupes de patients traités par tiotropium (9 647 patients) (c’est-à-direles événements imputables au tiotropium), à partir du regroupement de28 études cliniques contrôlées contre placebo dont les durées de traitementétaient comprises entre 4 semaines et 4 ans.

La fréquence est définie selon la classification conventionnelle : trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables les plusfréquemment observés ont été des effets indésirables de typeanticholi­nergique tels que la sécheresse buccale survenue chez environ 4 % despatients.

Dans 28 essais cliniques, la sécheresse buccale a été à l’origine de18 arrêts de traitement parmi les 9 647 patients traités par le tiotropium(soit 0,2 % des patients traités).

Les effets indésirables graves attribués aux effets anticholinergi­quesincluent : glaucome, constipation et occlusion intestinale incluant iléusparalytique, ainsi que rétention urinaire.

L’incidence des effets anticholinergiques peut augmenteravec l’âge.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'administration de doses élevées de bromure de tiotropium peut déclencherl'ap­parition de signes et symptômes de type anticholinergique.

Cependant, l'inhalation d'une dose unique allant jusqu’à 340 microgrammesde bromure de tiotropium n'a été suivie d'aucun effet indésirable de typeanticholi­nergique systémique chez des volontaires sains. En outre, aucun effetindésirable significatif, hormis la sécheresse buccale, n'a été observéaprès 7 jours d'administration de doses de bromure de tiotropium allantjusqu'à 170 microgrammes chez des volontaires sains. Aucun effet indésirablesig­nificatif n'a par ailleurs été observé lors d’une étude en doserépétée de 4 semaines réalisée chez des patients atteints de BPCO,recevant des doses journalières maximales de 43 microgrammes de bromure detiotropium.

En cas d'ingestion accidentelle de gélules de bromure de tiotropium,l'in­toxication aiguë est peu probable compte tenu de la faiblebiodispo­nibilité orale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres médicaments pour les syndromesobstruc­tifs des voies aériennes par inhalation, inhalants, anticholinergi­ques,code ATC : R03B B04.

Le bromure de tiotropium est un antagoniste spécifique des récepteursmus­cariniques de longue durée d'action, souvent désigné en pratique cliniquesous le terme « anticholinergique ». En se fixant aux récepteursmus­cariniques des muscles lisses des bronches, le bromure de tiotropium inhibeles effets cholinergiques (bronchoconstric­tion) de l'acétylcholine, libéréeà partir des terminaisons nerveuses parasympathiques. Il possède une affinitésimilaire pour les sous-types de récepteurs muscariniques M1 à M5. Dans lesvoies aériennes, le bromure de tiotropium inhibe de façon réversible etcompétitive les récepteurs M3, ce qui se traduit par une relaxation. L'effetest dose-dépendant et persiste plus de 24 heures. La longue durée d'actionest probablement due à la dissociation très lente des récepteurs M3, lademi-vie de dissociation étant significativement plus longue que celleobservée avec l’ipratropium. Anticholinergique N-quaternaire, le bromure detiotropium exerce un effet sélectif direct au niveau des bronches lorsqu'il estadministré par inhalation ; et offre ainsi une marge thérapeutique acceptableavant l’apparition d’effets anticholinergiques systémiques.

La bronchodilatation est principalement due à un effet local (sur les voiesaériennes) et non pas à un effet systémique. Le tiotropium se dissocie plusrapidement des récepteurs M2 que des récepteurs M3, comme le suggèrent lesétudes in vitro, marquant une sélectivité plus importante (exprimée defaçon cinétique) pour les récepteurs de type M3 par rapport à M2. Lafixation importante et prolongée aux récepteurs explique la bronchodilata­tioncliniquement significative et de longue durée chez les patients atteintsde BPCO.

Électrophysiologie cardiaque

Électrophysiologie : Lors d’une étude spécifique de l’intervalle QTconduite chez 53 volontaires sains, le tiotropium administré à la dose de18 mcg et 54 mcg (soit trois fois la dose thérapeutique) pendant 12 joursn’a pas augmenté de façon significative l’intervalle QT surl’électrocar­diographe.

Le programme de développement clinique comprend quatre études d’un an etdeux études de 6 mois, toutes randomisées et en double aveugle, portant surun total de 2 663 patients, dont 1 308 ont reçu le bromure de tiotropium.Parmi les études menées sur un an, deux étaient contrôlées contre placeboet deux contre comparateur actif (ipratropium) ; les deux études de 6 moisétaient contrôlées contre placebo et salmétérol. Ces études ont inclus desmesures de la fonction pulmonaire et des critères cliniques tels que dyspnée,exacer­bations et qualité de vie en rapport avec l’état de santé.

Fonction pulmonaire

Le bromure de tiotropium, en dose unique journalière, a permis d'obtenir uneaugmentation significative de la fonction pulmonaire [volume expiré maximumlors de la première seconde (VEMS)et capacité vitale forcée (CVF)] dans les30 minutes suivant la première dose et se maintenant pendant 24 heures.L'état d'équilibre pharmacodynamique a été atteint en une semaine, l’effetbroncho­dilatateur maximal étant observé dès le troisième jour. Les mesureseffectuées quotidiennement par le patient ont montré que le bromure detiotropium a significativement amélioré le DEP (débit expiratoire de pointe)du matin et du soir. L’activité bronchodilatatrice du bromure de tiotropiums’est maintenue au cours de l'année pendant laquelle le produit étaitadministré, sans épuisement de l'effet.

Une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo, réalisée chez105 patients atteints de BPCO, a révélé pendant la totalité de l'intervallede 24 heures entre deux prises, un effet bronchodilatateur par rapport auplacebo se maintenant, quel que soit le moment de l'administration, le matin oule soir.

Études cliniques (jusqu’à 12 mois)

Dyspnée, tolérance à l’effort

Le bromure de tiotropium a significativement amélioré la dyspnée (mesuréed'après l'indice de dyspnée transitionnel de Mahler), cette amélioration semaintenant sur toute la période de traitement.

Le retentissement de l’amélioration de la dyspnée sur la tolérance àl’exercice a été étudié dans deux essais cliniques randomisés, en doubleaveugle, contrôlés versus placebo chez 433 patients atteints debronchopneu­mopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère. Lors deces essais, un traitement de 6 semaines avec le tiotropium a significative­mentamélioré le temps d’endurance au cours d’un exercice standardisé surcycloergomètre à 75 % de la puissance maximale, de 19,7 % (essai A) et de28,3 % (essai B) en comparaison au placebo.

Qualité de vie en rapport avec l’état de santé

Lors d’un essai clinique randomisé, en double aveugle et contre placebo de9 mois chez 492 patients, le tiotropium a amélioré la qualité de vie telleque déterminée par le score total du questionnaire respiratoire du SaintGeorge’s Hos­pital (SGRQ). La proportion des patients traités par letiotropium chez lesquels le score total de ce questionnaire s’est cliniquementa­mélioré de plus de 4 unités, était de 10,9 % plus élevée que dans legroupe placebo (59,1 % dans le groupe le tiotropium contre 48,2 % dans legroupe placebo (p=0,029)). La différence moyenne entre les groupes était de4,19 unités (p=0,001 ; intervalle de confiance : 1,69 – 6,68). Lesaméliorations du score SGRQ étaient de 8,19 unités pour le domaine relatifaux « symptômes », de 3,91 unités pour le domaine « activité » et de3,61 unités pour le domaine « impact sur la vie quotidienne ». Lesaméliorations de ces domaines distincts étaient statistiquemen­tsignificatives.

Exacerbations de BPCO

Dans un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé versusplacebo chez 1 829 patients atteints de bronchopneumopathie chroniqueobstruc­tive (BPCO) modérée à très sévère, le bromure de tiotropium aréduit de façon statistiquement significative la proportion de patientsprésentant des exacerbations de BPCO (de 32,2 % à 27,8 %) et réduit defaçon statistiquement significative le nombre d’exacerbations de 19 % (de1,05 à 0,85 exacerbation par patient par an). De plus, 7,0 % des patients dugroupe bromure de tiotropium contre 9,5 % des patients du groupe placebo ontété hospitalisés pour une exacerbation de BPCO (p = 0,056). Le nombred’hospi­talisations dues à la BPCO a été réduit de 30 % (de 0,25 à0,18 par patient par an).

Un essai de 1 an, randomisé, en double aveugle, double placebo, en groupeparallèle, a comparé l’effet d’un traitement avec TIOTROPIUM VIATRIS18 microgrammes une fois par jour à celui de salmétérol 50 microgrammes eninhalateur doseur pressurisé deux fois par jour sur la survenued’exa­cerbations modérées et sévères chez un total de 7 376 patientsat­teints de BPCO et ayant des antécédents d’exacerbations durant l’annéeprécédant l'inclusion dans l'étude (cf. tableau ci-dessous).

Tableau 1 : Résumé de l’analyse des exacerbations

† Le délai (en jours) se réfère au 1er quartile des patients. Le délaia été analysé en utilisant le modèle de régression à effet proportionnel(Cox) avec comme covariables le centre (regroupé) et le traitement (le risquerelatif se réfère au rapport de risques : « Hazard ratio »).

§ Le délai a été analysé en utilisant le modèle de régression à effetproportionnel (Cox) avec comme covariables le centre (regroupé) et letraitement. Le délai (en jours) pour le 1er quartile de patients ne peut pasêtre calculé du fait d’un nombre trop faible de patients présentant uneexacerbation sévère.

* Le nombre de patients présentant un événement a été analysé par untest de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié par centre regroupé (Le risquerelatif se réfère au rapport de risques « Hazard ratio »).

Le délai moyen de survenue de la première exacerbation était supérieurdans le groupe tiotropium comparé au groupe de traitement par salmétérol(187 jou­rs versus 145 jours), avec une réduction du risque de survenue de17 % (Hazard ratio=0,83 ; Intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,77 à 0,90; p< 0,001). Le délai moyen de survenue de la première exacerbationsévère (nécessitant une hospitalisation) était également supérieur dans legroupe tiotropium (Hazard ratio =0,72 ; IC 95 % : 0,61 à 0,85 ; p<0,001).

Études à long terme (plus d’un an, jusqu’à 4 ans)

Dans un essai clinique de 4 ans, randomisé, en double aveugle, contrôléversus placebo chez 5 993 patients randomisés (3 006 dans le groupe placeboet 2 987 dans le groupe tiotropium), l’amélioration du VEMS résultant dutiotropium par rapport au placebo est restée constante tout au long de lapériode d’étude de 4 ans.

Une plus grande proportion de patients ont pris au moins 45 mois detraitement dans le groupe tiotropium par rapport au groupe placebo (63,8 % vs.55,4 %, p< 0,001). Le taux annuel de déclin du VEMS comparé au placebo aété similaire entre tiotropium et le placebo. Pendant la période detraitement, il a été retrouvé une réduction du risque de mortalité del’ordre de 16 %. L’incidence de la mortalité a été de 4,79 pour100 patients-années dans le groupe placebo vs. 4,10 pour100 patients-années dans le groupe tiotropium (hazard ratio(tiotropi­um/placebo) = 0,84, intervalle de confiance à 95 % : 0,73 –0,97). Avec le traitement par tiotropium, la survenue de cas d’insuffisances­respiratoires (déclarés en tant qu’événements indésirables) a été plusfaible par rapport au groupe placebo de 19 % (2,09 versus 1,68 cas pour100 patients-années, risque relatif (tiotropium/pla­cebo) =0,81, intervallede confiance à 95 % : 0,65 – 0,999).

Étude du tiotropium contrôlée par une substance active

Une étude à long terme à grande échelle, randomisée, en double aveugle,contrôlée par une substance active et avec une période d’observation de3 ans, a été réalisée afin de comparer l’efficacité et la sécurité debromure de tiotropium poudre pour inhalation et de bromure de tiotropiumsolution pour inhalation (5 694 patients recevant bromure de tiotropium poudrepour inhalation ; 5 711 patients recevant bromure de tiotropium solution pourinhalation). Les critères principaux d’évaluation ont été le délai desurvenue de la première exacerbation de BPCO, le délai de survenue du décèstoutes causes confondues et dans une sous-étude (906 patients) le VEMSrésiduel (pré-dose).

Le délai avant la première exacerbation de BPCO a été numériquementsi­milaire au cours de l’étude entre bromure de tiotropium poudre pourinhalation et bromure de tiotropium solution pour inhalation (risque relatif(bromure de tiotropium poudre pour inhalation / bromure de tiotropium solutionpour inhalation) de 1,02 avec un IC à 95 % : 0,97 à 1,08). Le nombremédian de jours avant la première exacerbation a été de 719 jours pourbromure de tiotropium poudre pour inhalation et de 756 jours pour bromure detiotropium solution pour inhalation.

L’effet bronchodilatateur de bromure de tiotropium poudre pour inhalation aété maintenu pendant 120 semaines, et a été similaire à celui de bromurede tiotropium solution pour inhalation. La différence moyenne du VEMS résiduelpour bromure de tiotropium poudre pour inhalation versus bromure de tiotropiumsolution pour inhalation a été de 0,010 L (IC à 95 % : –0,018 à0,038 ml).

Dans l’étude clinique post-commercialisation comparant bromure detiotropium solution pour inhalation et bromure de tiotropium poudre pourinhalation, la mortalité toutes causes (incluant le suivi du statut vital) aété similaire (risque relatif tiotropium poudre pour inhalation / tiotropiumsolution pour inhalation de 1,04 avec un IC à 95 % : 0,91 à 1,19).

L’agence européenne du médicament a accordé une dérogation àl'obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec bromure detiotropium dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans letraitement de la BPCO et de la mucoviscidose (voir rubrique 4.2 sur l’usagepédiatri­que).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

a) Généralités

Le bromure de tiotropium est un ammonium quaternaire non chiral, peu solubledans l'eau. Il est administré par voie inhalée sous forme de poudre sèche.Après inhalation, la majorité de la dose délivrée se dépose au niveau dutractus digestif et, dans une plus faible mesure, au niveau de l'organe cible,le poumon. De nombreux résultats pharmacocinétiques décrits dans lesparagraphes suivants ont été obtenus avec des doses plus élevées que cellesrecommandées en clinique.

b) Caractéristiques générales de la substance active aprèsl’adminis­tration du médicament

Après inhalation de poudre sèche chez de jeunes volontaires sains, labiodisponibilité absolue est de 19,5 %, ce qui suggère que la fractionatteignant le poumon présente une biodisponibilité élevée. Labiodisponibilité absolue des solutions orales de tiotropium est de 2 à 3 %.Les concentrations plasmatiques maximales de tiotropium ont été observées5 à 7 minutes après l'inhalation.

À l’équilibre, les concentrations plasmatiques maximales de tiotropiumchez les patients souffrant de BPCO ont été de 12,9 pg/ml et ont diminuérapidement selon un modèle à compartiments multiples. Les concentration­splasmatiques minimales à l’équilibre ont été de 1,71 pg/ml.

L’exposition systémique au tiotropium après inhalation par l’inhalateurde poudre sèche a été similaire à celle observée après inhalation detiotropium par l’inhalateur de solution.

La liaison du tiotropium aux protéines plasmatiques est de 72 % et sonvolume de distribution est de 32 l/kg.

On ne connaît pas les concentrations pulmonaires locales, mais le moded'adminis­tration laisse penser qu'elles sont beaucoup plus élevées. Lesétudes chez le rat ont montré que le bromure de tiotropium ne traverse pas labarrière hémato-encéphalique de façon significative.

Le métabolisme du bromure de tiotropium est faible. Chez de jeunesvolontaires sains, l'excrétion urinaire de la substance non métaboliséeatteint 74 % de la dose après une administration intraveineuse. L'ester dubromure de tiotropium est clivé, indépendamment d’un mécanisme enzymatique,en un dérivé alcool (N-méthylscopine) et un dérivé acide (acidedithiényl­glycolique), inactifs sur les récepteurs muscariniques. Les étudesréalisées in vitro sur des microsomes hépatiques et des hépatocytesd'o­rigine humaine montrent qu'une petite partie supplémentaire (< 20 % dela dose administrée par voie intraveineuse) est métabolisée par une réactiond'oxydation dépendante du cytochrome P450 (CYP), puis par conjugaison avec leglutathion, donnant naissance à une série de métabolites de phase II.

Les études in vitro effectuées sur des microsomes hépatiques suggèrentune inhibition du métabolisme par les inhibiteurs du CYP 2D6 (et 3A4), laquinidine, le kétoconazole et le gestodène. Les iso-enzymes CYP 2D6 et 3A4sont donc impliquées pour une part dans le métabolisme. Il n’a pas été misen évidence d’effet inhibiteur, même avec des concentrations élevées, surles iso-enzymes CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A sur microsomeshépa­tiques humains.

La demi-vie effective du tiotropium est comprise entre 27 et 45 heures chezles patients atteints de BPCO. La clairance totale a été de 880 ml/min aprèsune dose intraveineuse chez de jeunes volontaires sains. Le tiotropiumadmi­nistré par voie intraveineuse est essentiellement éliminé par voieurinaire sous forme inchangée (74 %). Après inhalation de la poudre àl’état d’équilibre par des patients atteints de BPCO, 7 % (1,3 µg) sontexcrétés sous forme inchangée par voie urinaire dans les 24h, le reste étantéliminé sous forme inchangée dans les fèces. La clairance rénale dutiotropium est plus élevée que la clairance de la créatinine, reflétant unesécrétion urinaire. Après inhalation chronique quotidienne en une prise parjour chez des patients atteints de BPCO, l'état d'équilibre pharmacocinétiquea été atteint au 7e jour, sans accumulation par la suite.

Le tiotropium montre des propriétés pharmacocinétiques linéaires dansl’intervalle thérapeutique quel que soit la formulation.

c) Caractéristiques selon les patients

Comme pour les médicaments excrétés majoritairement par voie rénale, laclairance rénale du tiotropium diminue avec l'âge (365 ml/min chez des sujetsatteints de BPCO de moins de 65 ans contre 271 ml/min chez des patientsatteints de BPCO âgés de 65 ans ou plus. Cela n’a pas entraîné uneaugmentation des valeurs de l’ASC0–6,ss ou de la Cmax,SS.

Après inhalation de la dose quotidienne de tiotropium à l’étatd’équilibre chez des patients atteints de BPCO, une insuffisance rénalelégère (CLCR 50–80 ml/min) a entraîné des valeurs d’ASC0–6,sslégèrement supérieures (de 1,8 à 30 %) et des valeurs de Cmax,SSsimilaires par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale(CLCR > 80 ml/min).

Chez les patients atteints de BPCO et présentant une insuffisance rénalemodérée à sévère (CLCR < 50 ml/min), l'administration intraveineuse detiotropium a entraîné le doublement de l’exposition totale (augmentation de82 % de l’ASC0–4h et de 52 % de la Cmax) par rapport aux patientsprésentant une insuffisance rénale normale, ce qui a été confirmé par lamesure des concentrations plasmatiques après inhalation sous forme depoudre.

Il n’est pas attendu de modification significative de la pharmacocinétiquedu tiotropium en cas d’insuffisance hépatique, dans la mesure où le produitest essentiellement éliminé par voie urinaire (74 % chez le jeune volontairesain) et métabolisé par simple clivage non enzymatique des liaisons esters enproduits pharmacologiquement inactifs.

Dans une comparaison croisée d’études, les concentrations plasmatiquesma­ximales moyennes de tiotropium 10 minutes après l’administration àl’état d’équilibre étaient de 20 % à 70 % supérieures chez lespatients japonais atteints de BPCO par rapport aux patients caucasiens aprèsinhalation de tiotropium, mais aucun signal d’une mortalité supérieure oud’un risque cardiaque augmenté n’a été détecté chez les patientsjaponais par rapport aux patients caucasiens. Les données pharmacocinéti­quesdisponibles pour les autres races ou origines ethniques sont insuffisantes.

Voir rubrique 4.2.

d) Relation(s) entre paramètres pharmacocinétiques et paramètresphar­macodynamiques

Il n'y a pas de relation directe entre les paramètres pharmacocinétiques etla pharmacodynamie du produit.

5.3. Données de sécurité préclinique

De nombreux effets observés dans les études conventionnelles depharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée et detoxicité des fonctions de reproduction peuvent s'expliquer par les propriétésanticho­linergiques du bromure de tiotropium. Chez l'animal, ont ainsi étéobservées une diminution de la consommation de nourriture, une réduction de laprise de poids, une sécheresse buccale et nasale, une réduction de lasécrétion de larmes et de salive, une mydriase et une augmentation du rythmecardiaque. D'autres effets notables ont été observés lors des études detoxicité en administration répétée : légère irritation du tractusrespiratoire chez le rat et la souris, se manifestant par une rhinite et desaltérations de l'épithélium de la cavité nasale et du larynx, et prostatiteavec dépôts de substances de type protéinique et lithiases vésicales chezle rat.

Des effets délétères sur la gestation, le développement embryo-fœtal, laparturition ou le développement post-natal n’ont été observés qu'à desdoses toxiques pour les mères.

Le bromure de tiotropium n'a pas induit d'effets tératogènes chez le rat etle lapin. Dans une étude de la reproduction et de la fertilité chez le rat,aucun effet indésirable n’a été observé sur la fertilité oul'accouplement chez les parents et leur descendance aux doses administrées.

Les effets sur l'appareil respiratoire (irritation) et uro-génital(prosta­tite), ainsi que des effets délétères sur les fonctions dereproduction ont été observés après administration locale ou systémique dedoses cinq fois supérieures à la dose thérapeutique. Les études degénotoxicité et de carcinogenèse n’ont pas révélé de risque particulierpour l’Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule : lactose (qui contient des protéines de lait).

Enveloppe de la gélule : hypromellose, dioxyde de titane (E171),encre noire.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Jeter le dispositif NeumoHaler après avoir terminé le médicament contenudans cette boîte (maximum jusqu’à 3 mois).

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60, 90 gélules sous plaquettes (aluminium/alu­minium-PVC) pelables +le dispositf NeumoHaler.

Le dispositif NeumoHaler est dispositif unidose pour inhalation avec un corpset une tête verts et un bouton poussoir blanc fait en plastique (ABS) et enacier inoxydable.

Le dispositif NeumoHaler est emballé/disponible dans chaque boîte encarton.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VIATRIS SANTE

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 671 0 6 : Gélule sous plaquette (Almunium/Aluminium-PVC) avecdispositif d’administration NeumoHaler, boîte de 30.

· 34009 550 610 7 6 : Gélule sous plaquette (Almunium/Aluminium-PVC) avecdispositif d’administration NeumoHaler, boîte de 60.

· 34009 550 610 8 3 : Gélule sous plaquette (Almunium/Aluminium-PVC) avecdispositif d’administration NeumoHaler, boîte de 90.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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