TIROFIBAN ALTAN 50 microgrammes/mL, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TIROFIBAN ALTAN 50 microgrammes/mL, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tirofiban....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...50 microgram­mes

Pour 1 mL.

Une poche de 250 mL contient 12,5 mg de tirofiban.

Excipient à effet notoire :

Ce médicament contient environ 39,8 mmol soit 916,28 mg de sodium parpoche de 250 mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution limpide, incolore à pH 5,5–6,5 et une osmolarité de 270–330mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TIROFIBAN ALTAN est indiqué pour la prévention d'un infarctus du myocardeprécoce chez l’adulte souffrant d’un syndrome coronaire aigu sanssus-décalage persistant du segment ST (SCA NST), dont le dernier épisode dedouleur thoracique est survenu depuis moins de 12 heures et s'accompagne demodifications électrocardio­graphiques et/ou d'une élévation des enzymescardiaques.

Les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement parTIROFIBAN ALTAN sont ceux présentant un risque élevé de développer uninfarctus du myocarde dans les 3 – 4 jours après le début des symptômesde l'épisode angineux aigu, par exemple ceux susceptibles de bénéficierd’une intervention coronaire percutanée précoce.

TIROFIBAN ALTAN est également indiqué pour la réduction du risque desurvenue d’événements cardiovasculaires majeurs chez les patients en phaseaiguë d’infarctus du myocarde (IDM ST+) devant bénéficier d’uneintervention coronaire percutanée (voir rubriques 4.2 et 5.1).

L'utilisation de TIROFIBAN ALTAN est préconisée en association avecl'aspirine (AAS) et l'héparine non fractionnée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament est réservé à l'usage hospitalier, aux médecinsspéci­alistes ayant une expérience de la prise en charge des syndromescoro­naires aigus.

TIROFIBAN ALTAN doit être administré avec de l’héparine non fractionnéeet des traitements antiplaquettaires par voie orale, comme l’aspirine.

Chez les patients bénéficiant d'une stratégie de prise en charge invasiveprécoce pour un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage persistant dusegment ST (SCA NST) et chez lesquels il n’est pas prévu de réaliser unecoronarographie dans les 4 heures et jusqu’à 48 heures après lediagnostic, TIROFIBAN ALTAN est administré par voie intraveineuse à unevitesse de perfusion initiale de 0,4 microgram­me/kg/min pendant 30 minutes.A la fin de la perfusion initiale, l'administration de TIROFIBAN ALTAN doitêtre poursuivie à une vitesse de perfusion de 0,1 microgram­me/kg/min.TIRO­FIBAN ALTAN doit être administré simultanément avec l'héparine nonfractionnée (généralement en bolus intraveineux de 50–60 unités (UI)/kg audébut du traitement par TIROFIBAN ALTAN, puis à raison de 1 000 UI par heureenviron, en ajustant en fonction du temps de céphaline activée (TCA) qui doitêtre supérieur à au moins deux fois la valeur du témoin), et en associationavec un traitement antiagrégant plaquettaire oral, dont l’aspirine (AAS)(voir rubrique 5.1), en l'absence de contre-indication.

Chez les patients SCA NST pour lesquels une intervention coronairepercutanée est planifiée dans les quatre premières heures suivant lediagnostic ou chez les patients en phase aiguë d’infarctus du myocarde (IDMST+) devant bénéficier d’une intervention coronaire percutanée primaire,TIROFIBAN ALTAN devra être administré sous la forme d’un bolus initial de25 microgrammes/kg injecté sur une période de 3 minutes, suivi d'uneperfusion continue à une vitesse de 0,15 microgram­me/kg/min pendant 12 à24 heures et jusqu'à 48 heures. TIROFIBAN ALTAN doit être administré avecde l'héparine non fractionnée (voir la posologie ci-dessus) et un traitementanti­agrégant plaquettaire oral, dont l’aspirine (AAS) (voir rubrique 5.1) enl’absence de contre-indication.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voirrubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance rénale sévère

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min), la posologie de TIROFIBAN ALTAN doit être réduite de 50 % (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de TIROFIBAN ALTAN chez les enfants âgésde moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

Le tableau 1 est fourni à titre indicatif pour l'ajustement de la posologieen fonction du poids.

Tableau 1 – Posologie

Chez les patients bénéficiant d'une stratégie de prise en charge invasiveprécoce pour un SCA NST et chez lesquels il n’est pas prévu de réaliser unecoronarographie dans les 4 heures et jusqu'à 48 heures après le diagnostic,la dose de charge de 0,4 microgram­me/kg/min de TIROFIBAN ALTAN doit êtreinitiée dès que le diagnostic est établi.

La durée recommandée de la perfusion d’entretien est d'au moins48 heures. La perfusion de TIROFIBAN ALTAN et d'héparine non fractionnée peutêtre poursuivie au cours d'une coronarographie, et doit être maintenue pendantau moins 12 heures, sans dépasser 24 heures après une intervention coronairepercu­tanée. La perfusion doit être arrêtée lorsque le patient estcliniquement stable et qu'aucune intervention coronarienne n'est prévue par lemédecin traitant. La durée totale du traitement ne doit pas dépasser108 heures.

Si un patient, diagnostiqué avec un SCA NST et pris en charge avec unestratégie invasive, bénéficie d'une coronarographie dans les 4 heures quisuivent le diagnostic, TIROFIBAN ALTAN doit être administré en bolus de25 microgrammes/kg au début de l'intervention coronaire percutanée suivid’une perfusion continue pendant 12 à 24 heures et jusqu'à 48 heures aumaximum.

Chez les patients en phase aiguë d’infarctus du myocarde (IDM ST+) devantbénéficier d'une intervention coronaire percutanée, le bolus initial de25 microgrammes/kg doit être débuté dès que possible après lediagnostic.

Traitements concomitants (héparine non fractionnée, antiagrégantpla­quettaire par voie orale, y compris l’aspirine)

Le traitement par héparine non fractionnée doit être débuté avec unbolus intraveineux de 50–60 UI/kg, relayé par une perfusion d'entretien à undébit de 1 000 UI par heure. La posologie d'héparine est ajustée afin demaintenir le TCA à deux fois environ la valeur du témoin.

En l'absence de contre-indication, tous les patients doivent recevoir unantiagrégant plaquettaire par voie orale, dont l’aspirine, avant le début dutraitement par TIROFIBAN ALTAN (voir rubrique 5.1). Ce traitement doit êtrepoursuivi au moins pendant la durée de la perfusion de TIROFIBAN ALTAN.

La plupart des études évaluant le traitement par tirofiban en complémentde l’intervention coronaire percutanée ont utilisé l’aspirine enassociation avec du clopidogrel comme traitement antiplaquettaire oral.L'efficacité de l’association de tirofiban avec le prasugrel ou le ticagrelorn'a pas été établie dans des études contrôlées randomisées.

Si une intervention coronaire percutanée est nécessaire, l'héparine doitêtre arrêtée après cette intervention, et le désilet doit être retiréaprès restauration d’une hémostase adéquate, c’est-à-dire lorsquel’ACT (Activated Clotting Time) est inférieur à 180 secondes(ha­bituellement 2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine).

Instructions concernant la manipulation

Vérifier la date de péremption.

Ne pas prélever de solution directement de la poche avec une seringue.

N'utiliser que si la solution est limpide et la poche scellée.

Ne pas ajouter d'autre médicament, et ne pas prélever la solutiondirectement de la poche avec une seringue.

ATTENTION : ne pas utiliser de poches plastiques montées en série. Unetelle utilisation pourrait entraîner une embolie gazeuse due àl’administration de l'air résiduel de la première poche, avantl'adminis­tration de la solution de la deuxième poche.

Préparation pour l'administration :

1. Suspendre la poche à l’aide de l’œillet de suspension.

2. Enlever le protecteur en plastique du site d’administration situé aubas de la poche.

3. Fixer le nécessaire pour administration. Consulter le mode d’emploifourni avec le nécessaire.

Administrer selon la posologie indiquée ci-dessous.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules lessolutions limpides sans particules peuvent être utilisées.

TIROFIBAN ALTAN doit être administré uniquement par voie intraveineuse etpeut être injectée par la même tubulure de perfusion que l’héparine nonfractionnée.

Il est recommandé d’administrer TIROFIBAN ALTAN avec un système deperfusion à débit contrôlé en utilisant du matériel stérile.

Il convient de s’assurer que la perfusion de la dose de charge ne soit paspoursuivie au-delà de la durée recommandée et d’éviter toute erreur dansle calcul du débit de la perfusion d’entretien en fonction du poids dupatient.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou qui ont développé une thrombopénie lors del'administration antérieure d'un antagoniste des récepteurs GP IIb/IIIa.

En raison du fait que l'inhibition de l'agrégation plaquettaire augmente lerisque hémorragique, TIROFIBAN ALTAN est contre-indiqué chez les patientsayant :

· un antécédent d'accident vasculaire cérébral datant de moins de30 jours ou tout antécédent d'accident vasculaire cérébralhémorra­gique ;

· des antécédents connus de pathologie intracrânienne (par exempletumeur, malformation artério-veineuse, anévrisme) ;

· un saignement en cours ou récent (dans les 30 jours précédant letraitement), cliniquement significatif (par exemple saignement digestif) ;

· une hypertension artérielle maligne ;

· subi un traumatisme important ou une intervention chirurgicale majeuredans les six dernières semaines ;

· une thrombopénie (numération plaquettaire < 100 000/mm3), troublesde la fonction plaquettaire ;

· des troubles de la coagulation (par exemple temps de Quick > 1,3 foisla normale ou INR (International Normalized Ratio) > 1,5) ;

· une insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'administration de tirofiban seul sans héparine non fractionnée n'est pasrecommandée.

On dispose de données limitées concernant l'administration concomitante detirofiban et d'énoxaparine (voir rubriques 5.1 et 5.2). La co-administrationde tirofiban et d'énoxaparine est associée à une fréquence plus élevée desaignements cutanés et oraux, mais pas d'après les critères de saignementsTIMI, comparée à la co-administration de tirofiban et d'héparine nonfractionnée.

Un risque accru de saignements graves associé à la co-administration detirofiban et d'énoxaparine ne peut être exclu, en particulier chez lespatients recevant en plus de l'héparine non fractionnée dans le cadre d’unecoronaro­graphie et/ou d’une intervention coronaire percutanée. L'efficacitéde tirofiban en association avec l'énoxaparine n'a pas été établie.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de tirofiban en association avecd'autres héparines de bas poids moléculaire n'ont pas été étudiées.

On ne dispose pas d'un recul suffisant concernant l'utilisation de tirofibandans les pathologies et circonstances suivantes, où une majoration du risque desaignement est néanmoins suspectée.

En conséquence, le tirofiban n'est pas recommandé dans les situationssui­vantes :

· réanimation cardio-respiratoire post-traumatique ou prolongée, biopsied'organe ou lithotripsie dans les deux dernières semaines,

· traumatisme sévère ou chirurgie majeure datant de plus de 6 semainesmais de moins de 3 mois,

· ulcère gastro-duodénal évolutif dans les 3 derniers mois,

· hypertension artérielle non contrôlée (> 180/110 mmHg),

· péricardite aiguë,

· vascularite évolutive ou antécédents connus de vascularite,

· suspicion de dissection aortique,

· rétinopathie hémorragique,

· saignement occulte dans les selles ou hématurie,

· traitement thrombolytique (voir rubrique 4.5),

· utilisation concomitante de médicaments majorant de façon substantiellele risque hémorragique (voir rubrique 4.5).

On ne dispose pas d'expérience thérapeutique avec du tirofiban chez lespatients pour lesquels un traitement thrombolytique est indiqué. Enconséquence, l'utilisation de tirofiban n'est pas recommandée en associationavec un traitement thrombolytique.

La perfusion de tirofiban doit être interrompue immédiatement en cas desurvenue d'un événement imposant un traitement thrombolytique (y compris uneocclusion aiguë lors de l’intervention coronaire percutanée) ou si lepatient doit bénéficier d'un pontage aorto-coronaire en urgence ou d'unecontre-pulsion par ballonnet intra-aortique.

Il n'existe pas d'expérience avec du tirofiban chez l'enfant. Parconséquent, l'utilisation de tirofiban n'est pas recommandée chez cespatients.

On ne dispose pas de données suffisantes concernant la ré-administration detirofiban.

Les patients traités par le tirofiban doivent faire l'objet d'unesurveillance étroite à la recherche d'un saignement. En cas d'hémorragiené­cessitant un traitement, l'arrêt de tirofiban doit être envisagé (voirrubrique 4.9). En cas de saignement majeur ou incontrôlable, le tirofiban doitêtre arrêté immédiatement.

Le traitement par tirofiban impose une prudence particulière dans lessituations et les groupes de patients suivants :

· saignement récent (moins d'un an) cliniquement significatif,

· ponction d'un vaisseau ne pouvant pas être comprimé, dans les 24 heuresavant l'administration de TIROFIBAN ALTAN,

· acte invasif au niveau rachidien (y compris ponction lombaire etrachianesthésie),

· insuffisance cardiaque aiguë ou chronique sévère,

· choc cardiogénique,

· insuffisance hépatique légère à modérée,

· numération plaquettaire < 150 000/mm3, antécédents connus decoagulopathie ou de troubles de la fonction plaquettaire ou dethrombopénie,

· taux d'hémoglobine inférieur à 11 g/dl ou hématocrite < 34 %.

Une attention particulière s'impose en cas d'administration concomitante deticlopidine, de clopidogrel, d'adénosine, de dipyridamole, de sulfinpyrazone etde prostacycline.

L'administration d'un bolus de 10 microgrammes/kg de tirofiban n'a pasmontré une non infériorité par rapport à l'abciximab sur des critèresd'éva­luation cliniques pertinents à 30 jours (voir rubrique 5.1).

Le taux des complications de type saignement est plus élevé chez lespatients âgés et/ou les femmes que, respectivement, chez les patients plusjeunes et/ou les hommes.

Le taux de saignement est plus élevé chez les patients de faible poidscorporel que chez les patients dont le poids corporel est plus important. Pources raisons, TIROFIBAN ALTAN doit être utilisé avec précaution chez cespatients et l'effet de l'héparine sera étroitement surveillé.

Des études cliniques ont indiqué que la diminution de la clairance de lacréatinine et, de ce fait, la diminution de la clairance plasmatique detirofiban, s'est accompagnée d'une augmentation du risque de saignement. Parconséquent, la survenue d'un saignement doit être recherchée avec soin chezles patients ayant une diminution de la fonction rénale (clairance de lacréatinine < 60 mL/min) et traités avec du tirofiban : les effets del'héparine doivent également être étroitement contrôlés. En casd'insuffisance rénale sévère, la posologie de tirofiban doit être réduite(voir rubrique 4.2).

Au cours du traitement par le tirofiban, il existe une augmentationsig­nificative de la fréquence des saignements en particulier au pointd’insertion du désilet dans l’artère fémorale. On doit s'assurer queseule la paroi antérieure de l’artère fémorale est ponctionnée. Ledésilet peut être retiré après restauration d’une hémostase adéquate,par exemple lorsque l‘ACT est inférieur à 180 secondes (habituellement2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine).

Après le retrait du désilet, l’hémostase doit être étroitementsur­veillée.

Le nombre des ponctions vasculaires et d’injection intramusculaire doitêtre réduit au minimum pendant le traitement avec le tirofiban. Les voiesd'abord intraveineuses doivent être installées uniquement à des sitescompressibles. Les sites de ponction vasculaire doivent être vérifiés etétroitement surveillés. L'utilisation de sondes urinaires, d'intubationna­sotrachéale et de sondes naso-gastriques doit être envisagée avecprudence.

La numération plaquettaire, le taux d'hémoglobine et l'hématocrite doiventêtre mesurés avant le traitement par le tirofiban, dans les 2 à 6 heuresaprès le début du traitement par le tirofiban, et ensuite au moins une foispar jour au cours du traitement (ou plus souvent en cas d’anomaliesig­nificative). Chez des patients ayant reçu précédemment des antagonistesdes récepteurs GPIIb/IIIa (une réaction croisée peut survenir), lanumération plaquettaire sera immédiatement contrôlée par exemple, dans lapremière heure d'administration après réexposition (voir rubrique 4.8).

Si la numération plaquettaire est inférieure à 90 000/mm3, desnumérations supplémentaires doivent être effectuées afin d'éliminer unepseudo-thrombopénie. Si la thrombopénie est confirmée, le tirofiban etl'héparine doivent être interrompus. Les patients devront être surveillés àla recherche d'un éventuel saignement et traités si nécessaire (voirrubrique 4.9).

De plus, le Temps de Céphaline Activée (TCA) sera déterminé avant letraitement et les effets anticoagulants de l'héparine seront surveillésétro­itement par des contrôles répétés du TCA et la dose sera ajustée enconséquence (voir rubrique 4.2).

Un saignement mettant potentiellement en jeu le pronostic vital peutsurvenir, en particulier, lorsque l'héparine est administrée avec d'autresmédicaments agissant sur l'hémostase tels que les antagonistes des récepteursGP IIb/IIIa.

Ce médicament contient 916,28 mg de sodium par poche de 250 mL ce quiéquivaut à 46 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'utilisation de plusieurs inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire augmentele risque de saignement, de même que leur association à l'héparine, lawarfarine et les thrombolytiques. Les paramètres cliniques et biologiques del'hémostase doivent être surveillés régulièrement.

Par rapport à l'aspirine seule, l'administration concomitante de tirofibanet d’aspirine majore de manière importante l'inhibition de l'agrégationpla­quettaire, mesurée par le test ex vivo de l'agrégation plaquettaire induitepar l'adénosine diphosphate (ADP). Par rapport à l'héparine non fractionnéeseule, l'administration concomitante de tirofiban et d'héparine nonfractionnée allonge de manière plus importante le temps de saignement.

Lors de l'administration simultanée de tirofiban, d'héparine nonfractionnée, d'aspirine et de clopidogrel, il y a eu une augmentation del'incidence des saignements comparable à ce qui est observé avec l'association­héparine non fractionnée, aspirine et clopidogrel (voir rubriques4.4 et 4­.8).

Le tirofiban allonge le temps de saignement mais cet allongement n'est pasmajoré par l'association de tirofiban et de ticlopidine.

L'administration simultanée de warfarine et de tirofiban plus héparine nonfractionnée a été associée à un risque accru de saignement.

Le tirofiban n'est pas recommandé en cas de traitement thrombolytiqu­econcomitant de moins de 48 heures ou lors de l'utilisation concomitante demédicaments majorant de façon substantielle le risque hémorragique (parexemple anticoagulants oraux, autres antagonistes des récepteurs GP IIb/IIIapar voie parentérale, solutions de dextran).

L'expérience n'est pas suffisante quant à l'utilisation de tirofiban dansces conditions ; cependant, un risque accru de saignement est suspecté.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation de tirofiban chez la femmeenceinte. Les études chez l’animal sont insuffisantes en ce qui concerne latoxicité sur la reproduction. Le tirofiban n’est pas recommandé pendant lagrossesse, sauf si cela s’avère vraiment nécessaire.

L’excrétion de tirofiban dans le lait maternel n’est pas connue. Lesdonnées pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l’animal ontmontré une excrétion de tirofiban dans le lait (voir la rubrique 5.3). Unrisque pour le nouveau-né ne peut pas être exclu.

La décision d’arrêter l’allaitement ou le traitement par TIROFIBANALTAN doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l’allaitementpour l’enfant et celui du traitement pour la mère.

Les études réalisées chez les rats mâles et femelles avec différentesdoses de tirofiban n’ont pas montré de modifications de la fertilité ni dela fonction reproductrice (voir rubrique 5.3).

Toutefois ces études chez l’animal sont insuffisantes pour permettre deconclure à l’absence de toxicité sur la reproduction chez l’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté pendant le traitementpar le tirofiban, en utilisation concomitante avec l’héparine, l’aspirineet d’autres agents antiplaquettaires, était le saignement, généralementmuco-cutané mineur ou un saignement mineur au site de ponction.

Des saignements gastro-intestinaux, rétropéritonéaux, intracrâniens,hé­morroïdaux et post-opératoires, à type d’hématome épidural dans larégion rachidienne, d’hémopéricarde et d’hémorragie pulmonaire(al­véolaire) ont également été rapportés. Lors des études pivots detirofiban, les taux de saignements majeurs et intracrâniens selon laclassification TIMI étaient respectivement < 2,2 % et < 0,1 %.L’effet indésirable le plus grave était l’hémorragie fatale.

Lors des études pivots, l’administration de tirofiban a été associée àune thrombocytopénie (numération plaquettaire < 90 000/mm3), qui estsurvenue chez 1,5 % des patients traités par du tirofiban et l’héparine.L’in­cidence des thrombocytopénies sévères (numération plaquettaire <50 000/mm3) était de 0,3 %. Les effets indésirables les plus fréquemmentobservés lors de l’administration simultanée de tirofiban et d’aspirine,autres que des saignements, étaient des nausées (1,7 %), de la fièvre(1,5 %) et des céphalées (1,1 %).

Le tableau 2 présente une liste des effets indésirables établie à partirdes données observées lors de six essais cliniques contrôlés en double insu(ayant recruté 1 953 patients recevant du tirofiban plus de l’héparine),ainsi qu’à partir des données observées postérieurement à lacommerciali­sation.

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous enfonction du système d’organe et par fréquence, en utilisant les catégoriessuivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 et < 1/10) ;peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 et <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pasêtre estimée à partir des données disponibles). En raison du fait que lesévénements indésirables qui se produisent en post- commercialisa­tionproviennent de déclarations spontanées d'une population de taille incertaine,il n'est pas possible de déterminer leur incidence exacte. Par conséquent, lafréquence de ces réactions indésirables est classée comme non connue.

Tableau 2 : effets indésirables observés lors des essais cliniques etdepuis la commercialisation

*Principalement liée au site de cathétérisation

Saignements

Avec une perfusion de 0,4 microgram­me/kg/min, et avec le bolus de25 microgrammes/kg, les taux de complications hémorragiques majeures sontfaibles et ne sont pas significativement plus élevés.

Dans l'étude PRISM-PLUS, qui utilisait le schéma de perfusion de tirofibanà 0,4 microgram­me/kg/min, l'incidence de saignements majeurs selon laclassification TIMI a été de 1,4 % pour le tirofiban en association avecl’héparine et de 0,8 % pour l'héparine seule. L'incidence de saignementsmineurs selon la classification TIMI a été de 10,5 % pour le tirofiban enassociation avec l’héparine et de 8,0 % pour l'héparine seule. Lepourcentage de patients ayant reçu une transfusion a été de 4,0 % pour letirofiban en association avec l’héparine et de 2,8 % pourl'héparine se­ule.

Avec le bolus de tirofiban de 25 microgrammes/kg, les données de l'étudeADVANCE montrent que le nombre de saignements est faible et ne semble pasaugmenter, significativement comparé au placebo. Dans les deux groupes, aucunsaignement majeur selon la classification TIMI n'a été constaté et aucunetransfusion n'a eu lieu. Les saignements mineurs selon la classification TIMIavec le bolus de tirofiban de 25 microgrammes/kg ont été de 4 % comparé à1 % dans le groupe placebo, (p=0,19).

Dans l’étude ON-TIME 2, il n'y avait pas de différence significative desaignement majeur selon la classification TIMI (3,4 % vs. 2,9 % p = 0,58) nide saignement mineur selon la classification TIMI (5,9 % vs. 4,4 % ; p =0,206) entre le bolus de 25 microgrammes/kg de tirofiban et le groupecontrôle.

Les taux de saignements majeurs (2,4 % vs. 1.6 %, p = 0,44) ou mineurs(4,8 % contre 6,2 %, p = 0,4) selon la classification TIMI n'étaient passignificati­vement différents entre la dose de 25 microgrammes/kg de tirofibanet la dose standard d'abciximab, qui étaient comparées dans l'étudeMULTIS­TRATEGY.

En se basant sur une évaluation des complications hémorragiques rapportéesdans une méta-analyse (n = 4 076 patients SCA), le bolus de25 microgrammes/kg de tirofiban n'augmente pas significativement le nombre desaignements majeurs ou de thrombocytopénies, quand il est comparé au placebo.Les résultats des études individuelles comparant le bolus de25 microgrammes/kg de tirofiban à l’abciximab, ne montrent pas dedifférence significative des saignements majeurs entre les deuxtraitements.

Thrombocytopénie

Une chute brutale de la numération plaquettaire ou une thrombopénie estapparue plus fréquemment au cours du traitement par tirofiban que dans legroupe placebo. Ces diminutions ont été réversibles après l'arrêt dutirofiban. Des diminutions aiguës et sévères des plaquettes (numérationpla­quettaire < 20 000/mm3) ont été observées chez des patients sansantécédent de thrombopénie lors de ré-administration des antagonistes desrécepteurs GP IIb/IIIa, et pouvaient être associées à des frissons, unelégère fièvre ou des complications hémorragiques.

L’analyse des études comparant le bolus de 25 microgrammes/kg par rapportà l’abciximab a montré une réduction significative du nombre dethrombocytopénie avec le tirofiban (0,45 % vs. 1,7 % : OR=0,31 ;p=0,004).

Réactions allergiques

Des réactions allergiques sévères (par exemple bronchospasme, urticaire) ycompris des réactions anaphylactiques sont survenues lors du traitement initial(également le premier jour) et lors de la ré-administration du tirofiban.Certains cas ont été associés à une thrombopénie sévère (numérationpla­quettaire < 10 000/mm3).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage accidentel au tirofiban ont été observés au cours desétudes cliniques jusqu'à 50 microgrammes/kg en bolus de 3 minutes ou1,2 microgram­me/kg/min en perfusion initiale. Un surdosage allant jusqu'à1,47 mi­crogramme/kg/min au cours d'une perfusion d'entretien a égalementété observé.

Les symptômes de surdosage les plus fréquemment signalés étaient dessaignements, généralement des saignements des muqueuses et des saignementslo­calisés aux sites de ponction du cathétérisme cardiaque. Mais il aégalement été observé des cas isolés d'hémorragie intracrânienne et desaignements rétropéritonéaux (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Le surdosage par TIROFIBAN ALTAN doit être traité en fonction de l'état dupatient et de l'évaluation du médecin traitant. Si le traitement del'hémorragie est nécessaire, la perfusion de TIROFIBAN ALTAN doit êtrearrêtée. Des transfusions de sang et/ou de plaquettes doivent également êtreenvisagées. TIROFIBAN ALTAN peut être éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : sang et organes hématopoïétiques –agents antithrombotiques – inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire àl’exclusion de l’héparine, code ATC : B01AC17.

Le tirofiban entraîne une inhibition de la fonction plaquettaire, mise enévidence par sa capacité à inhiber ex vivo l'agrégation plaquettaire induitepar l'ADP, et à prolonger le temps de saignement. La fonction plaquettairerevient à son niveau initial dans les huit heures après l'arrêt dutraitement.

Le degré de cette inhibition évolue en parallèle à la concentration­plasmatique du tirofiban.

Le tirofiban administré par perfusion à une vitesse de0,4 microgram­me/kg/min, en association avec l'héparine non fractionnée etl'aspirine a entraîné une inhibition de plus de 70 % (médiane 89 %) del'agrégation plaquettaire induite par l'ADP ex vivo chez 93 % des patients, etun allongement du temps de saignement d'un facteur de 2,9 au cours de laperfusion. L'inhibition est obtenue rapidement avec la dose de charge enperfusion de 30 minutes, et elle se maintient pendant toute la durée de laperfusion.

Le tirofiban administré en bolus de 25 microgrammes/kg (suivi par uneperfusion d'entretien pendant 18 à 24 heures de 0,15 microgram­me/kg/min),en association avec de l'héparine non fractionnée et un traitementanti­plaquettaire par voie orale, a entraîné une inhibition moyenne de 92 % à95 % de l'agrégation plaquettaire maximale induite par l'ADP, 15 à60 minutes après le début du traitement et mesurée par agrégométrie partransmittance de la lumière.

Etude PRISM-PLUS

L'étude PRISM-PLUS multicentrique, contrôlée et en double-insu, a comparél'efficacité du tirofiban et de l'héparine non fractionnée (n = 773) àl'héparine non fractionnée (n = 797) chez des patients ayant un angor instableou un infarctus aigu du myocarde sans onde Q avec douleur angineuse prolongéerépétée ou angor post-infarctus, accompagné de nouvelles modificationstran­sitoires ou persistantes d'onde ST-T ou des enzymes cardiaquesélevées.

Les patients ont été randomisés et ont reçu soit du tirofiban (perfusiond'une dose de charge initiale de 0,4 microgram­me/kg/min pendant 30 minutessuivie par une perfusion d'une dose d'entretien de 0,1 microgram­me/kg/min) etde l'héparine (bolus de 5 000 unités (UI) suivi par une perfusion de1 000 UI/h avec ajustement pour maintenir un TCA à environ deux fois celui dutémoin) soit de l'héparine seule.

Tous les patients ont reçu de l'aspirine, en l'absence de contre-indication.L'ad­ministration du médicament étudié a débuté dans les 12 heures aprèsle dernier épisode de douleur angineuse. Les patients ont été traitéspendant 48 heures, après quoi ils ont bénéficié d'une coronarographie et,éventuellement, d'une intervention coronaire percutanée si l'indication étaitretenue : l'administration de tirofiban étant poursuivie pendantl'inter­vention. La durée moyenne de perfusion de tirofiban était de71,3 heures.

Le critère d'évaluation primaire combiné était la survenue d'uneischémie réfractaire, d'infarctus du myocarde ou de décès à sept joursaprès le début du traitement par du tirofiban.

A 7 jours, pour ce qui était du critère d’efficacité primaire, uneréduction du risque (RR) de 32 % (12,9 % vs 17,9 %) a été observée dansle groupe tirofiban pour le critère composite (p = 0,004) : Cela représenteenviron 50 événements évités pour 1 000 patients traités. A 30 jours,la réduction du risque pour le critère composite (décès/infarctus dumyocarde/ma­nifestations d'ischémie réfractaire/ré­admissions pour angorinstable) était de 22 % (18,5 % vs 22,3 % ; p = 0,029). A 6 mois, lerisque relatif du critère composite (décès/infarctus dumyocarde/ma­nifestations d'ischémie réfractaire/ré­admissions pour angorinstable) était réduit de 19 % (27,7 % vs 32,1 % ; p = 0,024).

Concernant le critère d’efficacité composite (décès ou infarctus dumyocarde), les résultats à 7 jours, 30 jours et 6 mois étaient lessuivants : à 7 jours pour le groupe tirofiban, la réduction du risque étaitde 43 % (4,9 % vs 8,3 % ; p = 0,006) ; à 30 jours, la réduction du risqueétait de 30 % (8,7 % vs 11,9 % ; p = 0,027) et à 6 mois, la réduction durisque était de 23 % (12,3 % vs 15,3 % ; p = 0,063).

La réduction de l'incidence des infarctus du myocarde chez les patientsrecevant du tirofiban est apparue précocement pendant le traitement (dans lespremières 48 heures) et cette réduction a été maintenue pendant6 mois.

Pour les 30 % des patients qui ont bénéficié d'une intervention coronairepercutanée lors de l'hospitalisation initiale, la réduction du risque pour lecritère d’efficacité composite primaire était de 46 % (8,8 % vs 15,2 %)à 30 jours, et de 43 % (5,9 % vs 10,2 %) pour le critère « infarctus dumyocarde ou décès ».

L'administration concomitante de tirofiban (perfusion pendant 30 minutesd’une dose de charge de 0,4 microgram­me/kg/minute suivie d'une perfusiond'en­tretien de 0,1 microgram­me/kg/min pendant un maximum de 108 heures) etd'énoxaparine (n = 315) a été comparée à l'administration concomitante detirofiban et d'héparine non fractionnée (n = 210) chez des patients souffrantd'un angor instable ou d'un infarctus du myocarde sans onde Q, lors d’uneétude de sécurité d'emploi.

Les patients randomisés dans le groupe sous énoxaparine ont reçu uneinjection sous-cutanée de 1,0 mg/kg d'énoxaparine toutes les 12 heurespendant une période d’au moins 24 heures et une durée maximale de96 heures. Les patients randomisés dans le groupe héparine non fractionnéeont reçu un bolus intraveineux de 5 000 UI d'héparine non fractionnée suivid'une perfusion d'entretien de 1 000 UI par heure pendant au moins 24 heureset une durée maximale de 108 heures.

L'incidence globale des saignements selon la classification TIMI a été de3,5 % pour le groupe tirofiban/éno­xaparine et de 4,8 % pour le groupetirofiban/hé­parine non fractionnée.

Bien qu'il y ait une différence significative au niveau des taux desaignements cutanés entre les deux groupes (29,2 % dans le groupe énoxaparineremplacé par de l'héparine non fractionnée et 15,2 % dans le groupehéparine non fractionnée), il n'y a pas eu de saignements majeurs selon laclassification TIMI (voir rubrique 4.4) dans l’un ou l’autre des groupes.L'effi­cacité du tirofiban en association à l'énoxaparine n'a pas étéétablie.

L’étude PRISM PLUS a été réalisée à une période où les standards deprise en charge des syndromes coronaires aigus étaient différents desstandards actuels en termes d’utilisation des antiagrégants plaquettairesoraux inhibiteurs des récepteurs de l’ADP (P2Y12) et d’utilisation enroutine de stents coronaires.

Etude ADVANCE

L'étude ADVANCE a déterminé la sécurité et l'efficacité du bolus dutirofiban de 25 microgrammes/kg comparé au placebo chez les patientsbénéficiant d'une intervention coronaire percutanée programmée ou urgente,et présentant un risque élevé incluant : présence d'au moins une sténosecoronaire ≥ 70 % et d’un diabète, nécessité d'intervention sur plusieursvaisseaux ou un SCA NST. Tous les patients ont reçu de l'héparine nonfractionnée, de l'aspirine et une dose de charge de thiénopyridine suivie parun traitement d'entretien. Un total de 202 patients a été randomisé pourrecevoir du tirofiban (bolus de 25 microgrammes/kg par perfusion pendant3 minutes suivi d'une perfusion IV continue de 0,15 microgram­me/kg/minutepen­dant 24 à 48 heures) ou un placebo administré immédiatement avantl’intervention coronaire percutanée.

Le critère primaire d’efficacité était un critère composite : décès,IDM non fatal, revascularisation urgente du vaisseau cible (uTVR) ou traitementde sauvetage d’une occlusion/menace d’occlusion aigue per ou postangioplastie (bail-out) par un antagoniste du récepteur GP IIb/IIIa pendant unsuivi médian de 180 jours après la procédure. Les critères d'évaluation dela sécurité pour les saignements majeurs et mineurs ont été définisconformément à la classification TI­MI.

En intention de traiter, l'incidence cumulative du critère primaire a étéde 35 % et 20 % dans les groupes placebo et tirofiban, respectivement (rapportdes risques [HR] 0,51 [intervalle de confiance (IC) 95 %, 0,29 à 0,88] ; p =0,01). Comparé au groupe placebo, il y a eu une réduction significative ducritère composite : décès, IDM, uTVR dans le groupe tirofiban (31 % vs20 %, HR, 0,57 95 % IC, [0,99–0,33] ; p = 0,048).

Etude EVEREST

L'étude EVEREST randomisée, en ouvert, a comparé chez des patients seprésentant avec un SCA NST, la dose de charge de 0,4 microgram­me/kg/minadmi­nistrée de façon précoce en unité de soins intensifs cardiologiques,avec un bolus de tirofiban de 25 microgrammes/kg ou une dose d'abciximab de0,25 milligram­mes/kg débutée 10 minutes avant l’intervention coronairepercu­tanée. Tous les patients ont reçu en plus de l'aspirine et unethiénopyridine. Les 93 patients SCA NST participant ont bénéficié d'unecoronaro­graphie et d'une intervention coronaire percutanée dans les 24 à48 heures suivant leur admission.

Concernant les critères primaires de perfusion tissulaire et de libérationde troponine I, les résultats de l'étude EVEREST ont montré des tauxsignifica­tivement plus bas de TMPG (TIMI Myocardial Perfusion Grade) 0/1 aprèsintervention coronaire percutanée (6,2 % vs 20 % vs 35,5 % respectivement ;p=0,015) et une amélioration du score de perfusion post-intervention coronairepercutanée mesuré par échographie de contraste myocardique (ECM) (0,88 ±0,18 vs 0,77 ± 0,32 vs 0,71 ± 0,30 respectivement ; p < 0,05).

L'incidence de l'élévation de troponine I cardiaque (TnIc) post-procédurea été significativement diminuée chez les patients traités par tirofiban enamont comparée à ceux ayant reçu un bolus de 25 microgrammes/kg de tirofibanou d'abciximab au moment de l’intervention coronaire percutanée (9,4 % vs30 % vs 38,7 %, respectivement ; p = 0,018). Les niveaux de TnIcpost-intervention coronaire percutanée ont été également significative­mentdiminués avec la dose de tirofiban administré en amont comparé àl'administration de tirofiban per intervention coronaire percutanée (3,8 ±4,1 vs 7,2 ± 12 ; p = 0,015) et d'abciximab per intervention coronairepercutanée (3,8 ± 4,1 vs 9 ± 13,8 ; p = 0 ,0002).

La comparaison entre les schémas posologiques de 25 microgrammes/kg detirofiban en bolus et d'abciximab dans le cadre de l’intervention coronairepercutanée n'ont pas montré de différences significatives du taux de TMPG 0/1post-intervention coronaire percutanée (20 % vs 35 % ; p = NS).

Etude ON-TIME 2

L’étude ON-TIME 2 est une étude clinique multi-centrique, prospective,ran­domisée, contrôlée, évaluant l'effet de l’administration précoced’un bolus de 25 microgrammes/kg de tirofiban chez des patients en phaseaiguë d’infarctus du myocarde (IDM ST+) devant bénéficier d’uneintervention coronaire percutanée primaire. Tous les patients ont reçu del’aspirine, une dose de charge de 600 mg de clopidogrel et de l'héparine nonfractionnée.

L'utilisation de tirofiban en traitement de sauvetage d’uneocclusion/me­nace d’occlusion aigue per ou post angioplastie (bail-out) a étéautorisée selon des critères pré-définis. L'étude a été réalisée endeux phases : une phase pilote, en ouvert (n = 414) suivie par une phase pluslarge en double insu (n = 984). Une analyse combinée des données des deuxphases a été pré-spécifiée pour comparer l’effet d’un bolus de25 microgrammes/kg à un groupe contrôle, avec comme critère primaire le tauxd’événements indésirables cardiaques majeurs (MACE) à 30 jours (décès,infarctus du myocarde récurrent et revascularisation urgente du vaisseaucible).

Dans cette analyse combinée, le taux de MACE à 30 jours a étésignificati­vement réduit par l’administration précoce de tirofiban comparéau groupe contrôle (5,8 % vs. 8,6 % ; p = 0,043). De plus, il y avait unetendance forte vers une diminution significative de la mortalité avec dutirofiban en ce qui concerne la mortalité globale (2,2 % dans le brastirofiban vs 4,1 % dans le groupe contrôle, p = 0,051).

Cette réduction de mortalité était principalement due à une réduction dela mortalité cardiaque (2,1 % vs 3,6 %, p = 0,086). Après un an de suivi, ladifférence de mortalité (critère secondaire) a été maintenue (3,7 % vs5,8 % ; p = 0,078 pour la mortalité globale et 2.5 % vs. 4.4 % pour lamortalité cardiaque, p = 0,061).

Chez les patients qui ont bénéficié d’une intervention coronairepercutanée primaire (86 % de la population de l'étude combinée), uneréduction significative de la mortalité à la fois à 30 jours (1,0 % dansle groupe tirofiban vs. 3.9 % dans le groupe contrôle, p = 0,001) et à un an(2,4 % pour tirofiban vs. 5,5 % pour le contrôle, p = 0,007) a étédémontrée.

Etude MULTISTRATEGY

L'étude MULTISTRATEGY est une étude multinationale réalisée en ouvert,utilisant un plan factoriel 2×2, comparant du tirofiban (n = 372) àl’abciximab (n = 372), administré avec un stent à élution de Sirolimus(SES) ou avec un stent métallique (BMS) chez des patients en phase aiguëd’infarctus du myocarde (IDM ST+). Le tirofiban (bolus de 25 microgrammes/kg,su­ivi par une perfusion à 0,15 microgram­me/kg/minute en continu pendant18 à 24 heures) ou l’abciximab (bolus de 0,25 mg/kg, suivi par uneperfusion de 12 heures à 0,125 microgram­me/kg/minute) ont été initiésavant l'insertion du désilet en vue de la coronarographie. Tous les patientsont reçu de l'héparine non fractionnée, de l’aspirine et duclopidogrel.

La non infériorité du tirofiban par rapport à l’abciximab ou étaittestée par le moyen du critère primaire résolution cumulative du segment STévalué par la proportion de patients chez lesquels on observait une diminutionde plus de 50 % de l’élévation du segment ST mesuré dans les 90 minutesaprès la dernière inflation de ballonnet. En intention de traiter, lepourcentage de patients présentant une diminution d’au moins 50 % del'élévation du segment ST n'était pas significativement différent entre letirofiban (85,3 %) et l’abciximab (83,6 %), démontrant la non-inférioritédu tirofiban par rapport à l’abciximab (RR pour tirofiban vs abciximab, 1,020; 97,5 % CI, 0,958–1,086 ; p < 0,001 pour la non-infériorité).

À 30 jours, le taux d'événements indésirables cardiaques majeurs (MACE)était semblable pour abciximab et tirofiban (4,3 % vs 4,0 %, respectivement ;p = 0,85) et ces résultats se maintenaient à 8 mois (12,4 % vs 9,9 %,respecti­vement ; p = 0,30).

Dans les études ON-TIME 2 et MULTISTRATEGY, les patients ont été traitéspar une bi-thérapie antiplaquettaire orale associant l’aspirine à une fortedose de clopidogrel. L'efficacité du tirofiban en association avec le prasugrelou le ticagrelor n'a pas été établie dans des essais contrôlésrando­misés.

Méta-analyse d’études randomisées utilisant un bolus de tirofiban de25 microgrammes/kg

Les résultats d'une méta-analyse évaluant l'efficacité du bolus de25 microgrammes/kg de tirofiban vs. abciximab (2 213 patients avec un SCA,incluant à la fois des patients SCA NST et IDM ST+) n'ont pas retrouvé dedifférence significative dans le taux de décès ou d’infarctus du myocardeà 30 jours entre les deux produits (OR 0,87 [0,56–1,35], p = 0,54). De mêmeil n'y avait aucune différence significative sur la mortalité à 30 joursentre tirofiban et abciximab (OR 0,73 [0,36–1,47], p = 0,38). De plus, à lafin du suivi, le taux de décès ou d’infarctus du myocarde n'était passignificati­vement différent entre tirofiban et abciximab (OR, 0,84[0,59–1,21] p = 0,35).

Etude TARGET

Lors d’une étude utilisant un bolus de 10 microgrammes/kg suivi d'uneperfusion de tirofiban de 0,15 microgram­me/kg/min, le tirofiban n'a pasmontré de non-infériorité par rapport à l'abciximab. L'incidence du critèreprimaire composite (décès, IDM ou uTVR à 30 jours) était significative­mentplus élevée dans le groupe tirofiban que dans le groupe abciximab sur lescritères cliniques, avec 7,6 % vs. 6,0 % respectivement (p = 0,038),princi­palement dû à une augmentation significative du nombre d'infarctus dumyocarde à 30 jours (respectivement 6,9 % vs 5,4 % ; p = 0,04).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le tirofiban n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques, et cetteliaison est indépendante de la concentration dans les limites de 0,01 à25 microgrammes/mL.

Chez l'homme, la fraction non liée dans le plasma est de 35 %.

Le volume de distribution du tirofiban à l'état d'équilibre est d'environ30 litres.

Les études avec le tirofiban marqué au 14C ont montré que laradioactivité dans les urines et dans les selles est principalement émise sousforme de tirofiban inchangé. La radioactivité dans le compartiment plasmatiqueprovient essentiellement du tirofiban sous forme inchangée (jusqu'à 10 heuresaprès administration). Ces données suggèrent un métabolisme limité dutirofiban.

Après administration intraveineuse de tirofiban marqué au 14C chez dessujets sains, 66 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines, et23 % dans les fèces. La récupération totale de la radioactivité est de91 %. L'excrétion rénale et biliaire contribue de manière significative àl'élimination du tirofiban.

Chez les sujets sains, la clairance plasmatique du tirofiban a étéd'environ 250 mL/min. La clairance rénale représente 39 à 69 % de laclairance plasmatique. La demi-vie est d'environ 1,5 heure.

Sexe

La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients ayant unecoronaropathie est similaire chez l'homme et chez la femme.

Patients âgés

La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients âgés (> 65 ans)ayant une coronaropathie, est d'environ 25 % inférieure aux valeurs observéeschez les patients plus jeunes (≤ 65 ans).

Groupes ethniques

Aucune variabilité de la clairance plasmatique n'a été observée entre lespatients de groupes ethniques différents.

Maladie coronarienne

Chez les patients ayant un angor instable ou un IDM sans onde Q, la clairanceplas­matique est d'environ 200 mL/min, et la clairance rénale représente 39 %de la clairance plasmatique. La demi-vie est d'environ 2 heures.

Insuffisance rénale

Lors des études cliniques, il a été constaté que, en cas de diminution dela fonction rénale, la diminution de la clairance plasmatique du tirofiban estfonction du degré d'altération de la clairance de la créatinine.

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à30 mL/min, y compris les patients sous hémodialyse, la clairance plasmatiquedu tirofiban est diminuée de façon cliniquement significative (plus de 50 %)(voir rubrique 4.2). Le tirofiban est éliminé par hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Il n'existe pas d'élément en faveur d'une réduction cliniquementsig­nificative de la clairance plasmatique du tirofiban en cas d'insuffisance­hépatique légère à modérée. On ne dispose pas de données chez lespatients ayant une insuffisance hépatique sévère.

Effets d'autres médicaments

La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients recevant l'un desmédicaments suivants a été comparée à celle des patients qui n'ont pasreçu ce médicament dans un sous-groupe de patients (n = 762) de l'étudePRISM. Aucun effet notable (> 15 %) des médicaments suivants sur laclairance plasmatique du tirofiban n'a été observé : acébutolol, alprazolam,am­lodipine, préparations à base d'aspirine, aténolol, bromazépam, captopril,diazépam, digoxine, diltiazem, docusate sodique, énalapril, furosémide,gli­benclamide, héparine non fractionnée, insuline, isosorbide, lorazépam,lovas­tatine, métoclopramide, métoprolol, morphine, nifédipine, dérivésnitrés, oxazépam, paracétamol, chlorure de potassium, propranolol,ra­nitidine, simvastatine, sucralfate et témazépam.

On a étudié les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques dutirofiban lors de son administration concomitante à l'énoxaparine (1 mg/kgsous-cutanée toutes les 12 heures) et en les comparant à celles du tirofibanet d'héparine non fractionnée. On n'a noté aucune différence dans laclairance du tirofiban entre les deux groupes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne montrent pas de risque particulier pour l'hommesur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, detoxicité à doses répétées et de génotoxicité.

La fécondité et la reproduction chez des rats mâles et femelles traitéspar le tirofiban en IV à des doses allant jusqu’à 5 mg/kg/jour n’ont pasété affectées. Ces doses sont environ 22 fois la dose maximale quotidiennere­commandée chez l’homme. Cependant ces études chez l’animal ne sont passuffisantes pour conclure à une absence d’effets toxiques sur la reproductionhu­maine.

Le tirofiban traverse le placenta chez le rat et le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acétate de sodium trihydraté, acide acétique,hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Une incompatibilité a été constatée avec le diazépam. Par conséquent,TI­ROFIBAN ALTAN et le diazépam ne doivent pas être administrés dans la mêmeligne de perfusion intraveineuse.

Aucune incompatibilité n'a été trouvée avec le tirofiban et lesmédicaments suivants administrés par voie intraveineuse : sulfate d'atropine,do­butamine, dopamine, chlorhydrate d'épinéphrine, furosémide, héparine,lidocaïne, chlorhydrate de midazolam, sulfate morphinique, nitroglycérine,chlo­rure de potassium, chlorhydrate de propranolol et famotidine injectable.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement. S’iln’est pas utilisé immédiatement, les conditions de conservation relèvent dela responsabilité de l’utilisateur, et ne doivent pas normalement excéder24 heures à 2–8°C, sauf si la reconstitution a été réalisée dans desconditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poche de 250 mL, incolore, constituée d’un film de polyoléfine sans PVCmulticouches avec 2 tubes de polyoléfine sans PVC et un portd’adminis­tration.

La poche est enveloppée dans un suremballage pré-imprimé.

Boîte de 1 et 3 poches contenant 250 mL de solution pour perfusion.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

A n’utiliser que si la solution est limpide et la poche scellée.

Voir la rubrique 4.2.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALTAN PHARMA LTD

2 HARBOUR SQUARE

CROFTON ROAD

DUN LAOGHAIRE

CO DUBLIN

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 586 633 6 9 : 250 ml en poche. Boîte de 1.

· 34009 586 634 2 0 : 250 ml en poche. Boîte de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier et à l’usage en situationd’urgence selon l’article R 5121–96 du code de la santé publique.

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