TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de tirofiban monohydraté..­.............­.............­.............­.............­.............­....56 microgram­mes

Quantité correspondant à tirofiban....­.............­.............­.............­.............­.............­.........50 mi­crogrammes

Pour 1 ml de solution pour perfusion

Ce médicament contient 700 mg de sodium par poche de 250 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution limpide, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TIROFIBAN MEDAC est indiqué pour la prévention d'un infarctus du myocardeprécoce chez l’adulte souffrant d’un syndrome coronaire aigu sanssus-décalage persistant du segment ST (SCA NST), dont le dernier épisode dedouleur thoracique est survenu depuis moins de 12 heures et s'accompagne demodifications électrocardio­graphiques et/ou d'une élévation des enzymescardiaques.

Les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement parTIROFIBAN MEDAC sont ceux présentant un risque élevé de développer uninfarctus du myocarde dans les 3 – 4 jours après le début des symptômesde l'épisode angineux aigu, par exemple ceux susceptibles de bénéficierd’une intervention coronaire percutanée précoce.

TIROFIBAN MEDAC est également indiqué pour la réduction du risque desurvenue d’événements cardiovasculaires majeurs chez les patients en phaseaiguë d’infarctus du myocarde (IDM ST+) devant bénéficier d’uneintervention coronaire percutanée (voir rubriques 4.2 et 5.1).

L'utilisation de TIROFIBAN MEDAC est préconisée en association avecl'aspirine (AAS) et l'héparine non fractionnée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament est réservé à l'usage hospitalier, aux médecinsspéci­alistes ayant une expérience de la prise en charge des syndromescoro­naires aigus.

TIROFIBAN MEDAC doit être administré avec de l’héparine non fractionnéeet des traitements antiplaquettaires par voie orale, comme l’aspirine.

Chez les patients bénéficiant d'une stratégie de prise en charge invasiveprécoce pour un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage persistant dusegment ST (SCA NST) et chez lesquels il n’est pas prévu de réaliser unecoronarographie dans les 4 heures et jusqu’à 48 heures après lediagnostic, TIROFIBAN MEDAC est administré par voie intraveineuse à unevitesse de perfusion initiale de 0,4 microgram­me/kg/min pendant30 minutes.

A la fin de la perfusion initiale, l'administration de TIROFIBAN MEDAC doitêtre poursuivie à une vitesse de perfusion de 0,1 microgram­me/kg/min.

TIROFIBAN MEDAC doit être administré simultanément avec l'héparine nonfractionnée (généralement en bolus intraveineux de 50–60 unités (UI)/kg audébut du traitement par TIROFIBAN MEDAC, puis à raison de 1 000 UI par heureenviron, en ajustant en fonction du temps de céphaline activée (TCA) qui doitêtre supérieur à au moins deux fois la valeur du témoin, et en associationavec un traitement antiagrégant plaquettaire oral, dont l’aspirine (AAS)(voir rubrique 5.1), en l'absence de contre-indication.

Chez les patients SCA NST pour lesquels une intervention coronairepercutanée est planifiée dans les quatre premières heures suivant lediagnostic ou chez les patients en phase aiguë d’infarctus du myocarde (IDMST+) devant bénéficier d’une intervention coronaire percutanée primaire,TIROFIBAN MEDAC devra être administré sous la forme d’un bolus initial de25 microgrammes/kg injecté sur une période de 3 minutes, suivi d'uneperfusion continue à une vitesse de 0,15 microgramme /kg/min pendant 12 à24 heures et jusqu'à 48 heures.

TIROFIBAN MEDAC doit être administré avec de l'héparine non fractionnée(voir la posologie ci-dessus) et un traitement antiagrégant plaquettaire oral,dont l’aspirine (AAS) (voir rubrique 5.1) en l’absence decontre-indication.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voirrubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance rénale sévère

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), la posologie de TIROFIBAN MEDAC doit être réduite de 50 % (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de TIROFIBAN MEDAC n’ont pas étéétablies chez les enfants de moins de 18 ans.

Aucune donnée n’est disponible.

Le tableau 1 est fourni à titre indicatif pour l'ajustement de la posologieen fonction du poids.

Tableau 1 – Posologie

Début et durée du traitement par TIROFIBAN MEDAC

Chez les patients bénéficiant d'une stratégie de prise en charge invasiveprécoce pour un SCA NST et chez lesquels il n’est pas prévu de réaliser unecoronarographie dans les 4 heures et jusqu'à 48 heures après le diagnostic,la dose de charge de 0,4 microgram­me/kg/min de TIROFIBAN MEDAC doit êtreinitiée dès que le diagnostic est établi.

La durée recommandée de la perfusion d’entretien est d'au moins48 heures. La perfusion de TIROFIBAN MEDAC et d'héparine non fractionnée peutêtre poursuivie au cours d'une coronarographie, et doit être maintenue pendantau moins 12 heures, sans dépasser 24 heures après une intervention coronairepercu­tanée. La perfusion doit être arrêtée lorsque le patient estcliniquement stable et qu'aucune intervention coronarienne n'est prévue par lemédecin traitant. La durée totale du traitement ne doit pas dépasser108 heures.

Si un patient, diagnostiqué avec un SCA NST et pris en charge avec unestratégie invasive, bénéficie d'une coronarographie dans les 4 heures quisuivent le diagnostic, TIROFIBAN MEDAC doit être administré en bolus de25 microgrammes/kg au début de l'intervention coronaire percutanée suivid’une perfusion continue pendant 12 à 24 heures et jusqu'à 48 heures aumaximum.

Chez les patients en phase aiguë d’infarctus du myocarde (IDM ST+) devantbénéficier d'une intervention coronaire percutanée, le bolus initial de25 microgrammes/kg doit être débuté dès que possible après lediagnostic.

Traitements concomitants (héparine non fractionnée, antiagrégantpla­quettaire par voie orale, y compris l’aspirine)

Le traitement par héparine non fractionnée doit être débuté avec unbolus intraveineux de 50–60 UI/kg, relayé par une perfusion d'entretien à undébit de 1 000 UI par heure. La posologie d'héparine est ajustée afin demaintenir le TCA à deux fois environ la valeur du témoin.

En l'absence de contre-indication, tous les patients doivent recevoir unantiagrégant plaquettaire par voie orale, dont l’aspirine, avant le début dutraitement par TIROFIBAN MEDAC (voir rubrique 5.1). Ce traitement doit êtrepoursuivi au moins pendant la durée de la perfusion de TIROFIBAN MEDAC.

La plupart des études évaluant le traitement par TIROFIBAN MEDAC encomplément de l’intervention coronaire percutanée ont utilisé l’aspirineen association avec du clopidogrel comme traitement antiplaquettaire oral.L’efficacité de l’association de TIROFIBAN MEDAC avec le prasugrel ou leticagrelor n’a pas été établie dans des études contrôléesran­domisées

Si une intervention coronaire percutanée est nécessaire, l'héparine doitêtre arrêtée après cette intervention, et le désilet doit être retiréaprès restauration d’une hémostase adéquate, c’est-à-dire lorsquel’ACT (Activated Clotting Time) est inférieur à 180 secondes(ha­bituellement 2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine).

Instructions concernant la manipulation

Ne pas prélever la solution directement de la poche avec une seringue.

Mode d'emploi des poches :

Pour ouvrir : déchirer le suremballage au niveau de l'encoche située sur lebord, et retirer la poche. Le plastique peut présenter une certaine opacitédue à l'absorption de l'humidité au cours du processus de stérilisation. Cephénomène est normal et n'affecte pas la qualité ou la sécurité d'emploi dela solution. L'opacité s'estompera progressivement. Vérifier l'absence defuite en pressant fortement la poche interne. En cas de fuite, jeter lasolution, car la stérilité peut être compromise.

N'utiliser que si la solution est limpide et la poche scellée.

Ne pas ajouter d'autre médicament, et ne pas prélever de solutiondirectement de la poche avec une seringue.

ATTENTION : ne pas utiliser de poches plastiques montées en série. Unetelle utilisation pourrait entraîner une embolie gazeuse due à l'air résiduelprélevé de la première poche, avant que l'administration de la solution de ladeuxième poche ne soit achevée.

Préparation pour l'administration

Administrer selon la posologie indiquée dans le tableau ci-dessus.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules lessolutions limpides sans particules peuvent être utilisées.

TIROFIBAN MEDAC doit être administré uniquement par voie intraveineuse, etpeut être injecté par la même tubulure de perfusion que l'héparine nonfractionnée.

Il est recommandé d'administrer TIROFIBAN MEDAC avec un système deperfusion à débit contrôlé, en utilisant du matériel stérile.

Il convient de s'assurer que la perfusion de la dose de charge ne soit paspoursuivie au-delà de la durée recommandée, et d'éviter toute erreur dans lecalcul du débit de la perfusion d'entretien en fonction du poids dupatient.

4.3. Contre-indications

Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté est contre-indiqué chez lespatients ayant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un desexcipients de la préparation mentionnés dans la rubrique 6.1, ou qui ontdéveloppé une thrombopénie lors de l'administration antérieure d'unantagoniste des récepteurs GP IIb/IIIa.

En raison du fait que l'inhibition de l'agrégation plaquettaire augmente lerisque hémorragique. Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté estcontre-indiqué chez les patients ayant :

· un antécédent d'accident vasculaire cérébral datant de moins de30 jours ou tout antécédent d'accident vasculaire cérébralhémorra­gique,

· des antécédents connus de pathologie intracrânienne (par exempletumeur, malformation artério-veineuse, anévrisme),

· un saignement en cours ou récent (dans les 30 jours précédant letraitement), cliniquement significatif (par exemple saignement digestif),

· une hypertension artérielle maligne,

· subi un traumatisme important ou une intervention chirurgicale majeuredans les six dernières semaines,

· une thrombopénie (numération plaquettaire < 100 000/mm3), troublesde la fonction plaquettaire,

· des troubles de la coagulation (par exemple temps de Quick > 1,3 foisla normale ou INR (International Normalized Ratio) > 1,5),

· une insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'administration de chlorhydrate de tirofiban monohydraté seul sanshéparine non fractionnée n'est pas recommandée.

On dispose de données limitées concernant l'administration concomitante dechlorhydrate de tirofiban monohydraté et d'énoxaparine (voir rubriques 5.1 et5.2). La co-administration de chlorhydrate de tirofiban monohydraté etd'énoxaparine est associée à une fréquence plus élevée de saignementscutanés et oraux, mais pas d'après les critères de saignements TIMI,comparée à la co-administration de chlorhydrate de tirofiban monohydraté etd'héparine non fractionnée.

Un risque accru de saignements graves associé à la co-administration dechlorhydrate de tirofiban monohydraté et d'énoxaparine ne peut être exclu, enparticulier chez les patients recevant en plus de l'héparine non fractionnéedans le cadre d’une coronarographie et/ou d’une intervention coronairepercu­tanée. L'efficacité de chlorhydrate de tirofiban monohydraté enassociation avec l'énoxaparine n'a pas été établie.

La sécurité d'emploi et l'efficacité du chlorhydrate de tirofibanmono­hydraté en association avec d'autres héparines de bas poids moléculairen'ont pas été étudiées.

On ne dispose pas d'un recul suffisant concernant l'utilisation dechlorhydrate de tirofiban monohydraté dans les pathologies et circonstances­suivantes, où une majoration du risque de saignement est néanmoinssuspectée.

En conséquence, le chlorhydrate de tirofiban monohydraté n'est pasrecommandé dans les situations suivantes :

· réanimation cardio-respiratoire post-traumatique ou prolongée, biopsied'organe ou lithotripsie dans les deux dernières semaines,

· traumatisme sévère ou chirurgie majeure datant de plus de 6 semainesmais de moins de 3 mois,

· ulcère gastro-duodénal évolutif dans les 3 derniers mois,

· hypertension artérielle non contrôlée (> 180/110 mmHg),

· péricardite aiguë,

· vascularite évolutive ou antécédents connus de vascularite,

· suspicion de dissection aortique,

· rétinopathie hémorragique,

· saignement occulte dans les selles ou hématurie,

· traitement thrombolytique (voir rubrique 4.5),

· utilisation concomitante de médicaments majorant de façon substantiellele risque hémorragique (voir rubrique 4.5).

On ne dispose pas d'expérience thérapeutique avec le chlorhydrate detirofiban monohydraté chez les patients pour lesquels un traitementthrom­bolytique est indiqué. En conséquence, l'utilisation de chlorhydrate detirofiban monohydraté n'est pas recommandée en association avec un traitementthrom­bolytique.

La perfusion de chlorhydrate de tirofiban monohydraté doit être interrompueim­médiatement en cas de survenue d'un événement imposant un traitementthrom­bolytique (y compris une occlusion aiguë lors de l’intervention­coronaire percutanée) ou si le patient doit bénéficier d'un pontageaorto-coronaire en urgence ou d'une contre-pulsion par ballonnetintra-aortique.

Population pédiatrique

Il n'existe pas d'expérience avec le chlorhydrate de tirofiban monohydratéchez l'enfant. Par conséquent, l'utilisation de chlorhydrate de tirofibanmono­hydraté n'est pas recommandée chez ces patients.

Autres remarques et mesures de précaution

On ne dispose pas de données suffisantes concernant la ré-administration dechlorhydrate de tirofiban monohydraté.

Les patients traités par le chlorhydrate de tirofiban monohydraté doiventfaire l'objet d'une surveillance étroite à la recherche d'un saignement. Encas d'hémorragie nécessitant un traitement, l'arrêt du chlorhydrate detirofiban monohydraté doit être envisagé (voir rubrique 4.9). En cas desaignement majeur ou incontrôlable, Le chlorhydrate de tirofiban monohydratédoit être arrêté immédiatement.

Le traitement par le chlorhydrate de tirofiban monohydraté impose uneprudence particulière dans les situations et les groupes de patientssuivants :

· saignement récent (moins d'un an) cliniquement significatif,

· ponction d'un vaisseau ne pouvant pas être comprimé, dans les 24 heuresavant l'administration de chlorhydrate de tirofiban monohydraté,

· acte invasif au niveau rachidien (y compris ponction lombaire etrachianesthésie),

· insuffisance cardiaque aiguë ou chronique sévère,

· choc cardiogénique,

· insuffisance hépatique légère à modérée,

· numération plaquettaire < 150 000/mm3, antécédents connus decoagulopathie ou de troubles de la fonction plaquettaire ou dethrombopénie,

· taux d'hémoglobine inférieur à 11 g/dl ou hématocrite < 34 %.

Une attention particulière s'impose en cas d'administration concomitante deticlopidine, de clopidogrel, d'adénosine, de dipyridamole, de sulfinpyrazone etde prostacycline.

Concernant l'efficacité de la dose

L'administration d'un bolus de 10 microgrammes/kg de chlorhydrate detirofiban monohydraté n'a pas montré une non infériorité par rapport àl'abciximab sur des critères d'évaluation cliniques pertinents à 30 jours(voir rubrique 5.1).

Patients âgés, femmes et patients de faible poids corporel

Le taux des complications de type saignement est plus élevé chez lespatients âgés et/ou les femmes que, respectivement, chez les patients plusjeunes et/ou les hommes.

Le taux de saignement est plus élevé chez les patients de faible poidscorporel que chez les patients dont le poids corporel est plus important. Pources raisons, le chlorhydrate de tirofiban monohydraté doit être utilisé avecprécaution chez ces patients et l'effet de l'héparine sera étroitementsur­veillé.

Insuffisance rénale

Des études cliniques ont indiqué que la diminution de la clairance de lacréatinine et, de ce fait, la diminution de la clairance plasmatique dechlorhydrate de tirofiban monohydraté s'est accompagnée d'une augmentation durisque de saignement. Par conséquent, la survenue d'un saignement doit êtrerecherchée avec soin chez les patients ayant une diminution de la fonctionrénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min) et traités avec lechlorhydrate de tirofiban monohydraté les effets de l'héparine doiventégalement être étroitement contrôlés. En cas d'insuffisance rénalesévère, la posologie du chlorhydrate de tirofiban monohydraté doit êtreréduite (voir rubrique 4.2).

Voie d'abord fémorale

Au cours du traitement par le chlorhydrate de tirofiban monohydraté ilexiste une augmentation significative de la fréquence des saignements enparticulier au point d’insertion du désilet dans l’artère fémorale. Ondoit s'assurer que seule la paroi antérieure de l’artère fémorale estponctionnée. Le désilet peut être retiré après restauration d’unehémostase adéquate, par exemple lorsque l‘ACT est inférieur à180 secondes (habituellement 2 à 6 heures après l'arrêt del'héparine).

Après le retrait du désilet, l’hémostase doit être étroitementsur­veillée.

Mesures thérapeutiques générales

Le nombre des ponctions vasculaires et d’injection intramusculaire doitêtre réduit au minimum pendant le traitement avec le chlorhydrate de tirofibanmono­hydraté Les voies d'abord intraveineuses doivent être installéesuni­quement à des sites compressibles. Les sites de ponction vasculaire doiventêtre vérifiés et étroitement surveillés. L'utilisation de sondes urinaires,d'in­tubation nasotrachéale et de sondes naso-gastriques doit être envisagéeavec prudence.

Surveillance biologique

La numération plaquettaire, le taux d'hémoglobine et l'hématocrite doiventêtre mesurés avant le traitement par le chlorhydrate de tirofiban monohydraté, dans les 2 à 6 heures après le début du traitement par le chlorhydrate detirofiban monohydraté, et ensuite au moins une fois par jour au cours dutraitement (ou plus souvent en cas d’anomalie significative). Chez despatients ayant reçu précédemment des antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa(une réaction croisée peut survenir), la numération plaquettaire seraimmédiatement contrôlée par exemple, dans la première heure d'administrati­onaprès réexposition (voir rubrique 4.8).

Si la numération plaquettaire est inférieure à 90 000/mm3, desnumérations supplémentaires doivent être effectuées afin d'éliminer unepseudo-thrombopénie. Si la thrombopénie est confirmée, Le chlorhydrate detirofiban monohydraté et l'héparine doivent être interrompus. Les patientsdevront être surveillés à la recherche d'un éventuel saignement et traitéssi nécessaire (voir rubrique 4.9).

De plus, le Temps de Céphaline Activée (TCA) sera déterminé avant letraitement et les effets anticoagulants de l'héparine seront surveillésétro­itement par des contrôles répétés du TCA et la dose sera ajustée enconséquence (voir rubrique 4.2).

Un saignement mettant potentiellement en jeu le pronostic vital peutsurvenir, en particulier, lorsque l'héparine est administrée avec d'autresmédicaments agissant sur l'hémostase tels que les antagonistes des récepteursGP IIb/IIIa.

TIROFIBAN MEDAC 50 microgrammes/ml, solution pour perfusion contient dusodium.

« Ce médicament contient 700 mg de sodium par poche de 250 mL, ce quiéquivaut à 35% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte. »

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'utilisation de plusieurs inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire augmentele risque de saignement, de même que leur association à l'héparine, lawarfarine et les thrombolytiques. Les paramètres cliniques et biologiques del'hémostase doivent être surveillés régulièrement.

Par rapport à l'aspirine seule, l'administration concomitante dechlorhydrate de tirofiban monohydraté et d’aspirine majore de manièreimportante l'inhibition de l'agrégation plaquettaire, mesurée par le test exvivo de l'agrégation plaquettaire induite par l'adénosine diphosphate (ADP).Par rapport à l'héparine non fractionnée seule, l'administration concomitantede chlorhydrate de tirofiban monohydraté et d'héparine non fractionnéeallonge de manière plus importante le temps de saignement.

Lors de l'administration simultanée de chlorhydrate de tirofibanmono­hydraté, d'héparine non fractionnée, d'aspirine et de clopidogrel, il y aeu une augmentation de l'incidence des saignements comparable à ce qui estobservé avec l'association héparine non fractionnée, aspirine et clopidogrel(voir rubriques 4.4 et 4.8).

Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté allonge le temps de saignement maiscet allongement n'est pas majoré par l'association de chlorhydrate de tirofibanmono­hydraté et de ticlopidine.

L'administration simultanée de warfarine et de chlorhydrate de tirofibanmono­hydraté plus héparine non fractionnée a été associée à un risqueaccru de saignement.

Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté n'est pas recommandé en cas detraitement thrombolytique concomitant de moins de 48 heures ou lors del'utilisation concomitante de médicaments majorant de façon substantielle lerisque hémorragique (par exemple, anticoagulants oraux, autres antagonistes desrécepteurs GP IIb/IIIa par voie parentérale, solutions de dextran).L'ex­périence n'est pas suffisante quant à l'utilisation de chlorhydrate detirofiban monohydraté dans ces conditions; cependant, un risque accru desaignement est suspecté.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation de chlorhydrate detirofiban monohydraté chez la femme enceinte. Les études chez l’animal sontinsuffisantes en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction. Lechlorhydrate de tirofiban monohydraté n’est pas recommandé pendant lagrossesse, sauf si cela s’avère vraiment nécessaire.

L’excrétion de chlorhydrate de tirofiban monohydraté dans le laitmaternel n’est pas connue. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques­disponibles chez l’animal ont montré une excrétion de chlorhydrate detirofiban monohydraté dans le lait (voir la rubrique 5.3). Un risque pour lenouveau-né ne peut pas être exclu.

La décision d’arrêter l’allaitement ou le traitement par lechlorhydrate de tirofiban monohydraté doit être prise en prenant en compte lebénéfice de l’allaitement pour l’enfant et celui du traitement pourla mère.

Les études réalisées chez les rats mâles et femelles avec différentesdoses de chlorhydrate de tirofiban monohydraté, n’ont pas montré demodifications de la fertilité ni de la fonction reproductrice (voirrubrique 5.3).

Toutefois ces études chez l’animal sont insuffisantes pour permettre deconclure à l’absence de toxicité sur la reproduction chez l’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté pendant le traitementpar le chlorhydrate de tirofiban monohydraté, en utilisation concomitante avecl’héparine, l’aspirine et d’autres agents antiplaquettaires, était lesaignement, généralement muco-cutané mineur ou un saignement mineur au sitede ponction.

Des saignements gastro-intestinaux, rétro-péritonéaux, intracrâniens,hé­morroïdaux et post-opératoires, à type d’hématome épidural dans larégion rachidienne, d’hémopéricarde et d’hémorragie pulmonaire(al­véolaire) ont également été rapportés. Lors des études pivots dechlorhydrate de tirofiban monohydraté, les taux de saignements majeurs etintracrâniens selon la classification TIMI étaient respectivement < 2,2 %et < 0,1 %. L’effet indésirable le plus grave était l’hémorragiefatale.

Lors des études pivots, l’administration de chlorhydrate de tirofibanmono­hydraté a été associée à une thrombocytopénie (numérationpla­quettaire < 90 000/mm3), qui est survenue chez 1,5 % des patientstraités par le chlorhydrate de tirofiban monohydraté et l’héparine.L’in­cidence des thrombocytopénies sévères (numération plaquettaire <50 000/mm3) était de 0,3 %. Les effets indésirables les plus fréquemmentobservés lors de l’administration simultanée de chlorhydrate de tirofibanmono­hydraté et d’aspirine, autres que des saignements, étaient des nausées(1,7 %), de la fièvre (1,5 %) et des céphalées (1,1 %).

Le tableau 2 présente une liste des effets indésirables établie à partirdes données observées lors de six essais cliniques contrôlés en double insu(ayant recruté 1953 patients recevant du chlorhydrate de tirofibanmono­hydraté plus de l’héparine), ainsi qu’à partir des donnéesobservées postérieurement à la commercialisation.

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous enfonction du système d’organe et par fréquence, en utilisant les catégoriessuivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 et <1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas êtreestimée à partir des données disponibles). En raison du fait que lesévénements indésirables qui se produisent en post-commercialisa­tionproviennent de déclarations spontanées d'une population de taille incertaine,il n'est pas possible de déterminer leur incidence exacte. Par conséquent, lafréquence de ces réactions indésirables est classée comme non connue.

Tableau 2 : effets indésirables observés lors des essais cliniques etdepuis la commercialisation.

*Principalement liées au site de cathétérisation

Avec une perfusion de 0,4 microgram­me/kg/min, et avec le bolus de25 microgrammes/kg, les taux de complications hémorragiques majeures sontfaibles et ne sont pas significativement plus élevés.

Dans l'étude PRISM-PLUS, qui utilisait le schéma de perfusion duchlorhydrate de tirofiban monohydraté à 0,4 microgram­me/kg/min, l'incidencede saignements majeures selon la classification TIMI a été de 1,4 % pour lechlorhydrate de tirofiban monohydraté en association avec l’héparine et de0,8 % pour l'héparine seule. L'incidence de saignements mineurs selon laclassification TIMI a été de 10,5 % pour le du chlorhydrate de tirofibanmono­hydraté en association avec l’héparine et de 8,0 % pour l'héparineseule. Le pourcentage de patients ayant reçu une transfusion a été de 4,0 %pour le chlorhydrate de tirofiban monohydraté en association avec l’héparineet de 2,8 % pour l'héparine seule.

Avec le bolus de chlorhydrate de tirofiban monohydraté de25 microgrammes/kg, les données de l'étude ADVANCE montrent que le nombre desaignements est faible et ne semble pas augmenter significativement comparé auplacebo. Dans les deux groupes, aucun saignement majeur selon la classificationTIMI n'a été constaté et aucune transfusion n'a eu lieu. Les saignementsmineurs selon la classification TIMI avec le bolus de chlorhydrate de tirofibanmono­hydraté de 25 microgrammes/kg ont été de 4% comparé à 1 % dans legroupe placebo, (p=0,19).

Dans l’étude ON-TIME 2, il n'y avait pas de différence significative desaignement majeur selon la classification TIMI (3,4 % vs. 2,9 % p =0,58) ni desaignement mineur selon la classification TIMI (5,9 % vs. 4,4 %; p=0,206)entre le bolus de 25 microgrammes/kg chlorhydrate de tirofiban monohydraté etle groupe contrôle.

Les taux de saignements majeurs (2,4 % vs. 1.6 %, p=0,44) ou mineurs(4,8 % contre 6,2 %, p=0,4) selon la classification TIMI n'étaient passignificati­vement différents entre la dose de 25 microgrammes/kg dechlorhydrate de tirofiban monohydraté et la dose standard d'abciximab, quiétaient comparées dans l'étude MULTISTRATEGY.

En se basant sur une évaluation des complications hémorragiques rapportéesdans une méta-analyse (n=4076 patients SCA), le bolus de 25 microgrammes/kg dechlorhydrate de tirofiban monohydraté n'augmente pas significativement lenombre de saignements majeurs ou de thrombocytopénies, quand il est comparé auplacebo. Les résultats des études individuelles comparant le bolus de25 microgrammes/kg de chlorhydrate de tirofiban monohydraté à l’abciximab,ne montrent pas de différence significative des saignements majeurs entre lesdeux traitements.

Une chute brutale de la numération plaquettaire ou une thrombopénie estapparue plus fréquemment au cours du traitement par le chlorhydrate detirofiban monohydraté que dans le groupe placebo. Ces diminutions ont étéréversibles après l'arrêt du chlorhydrate de tirofiban monohydraté. Desdiminutions aiguës et sévères des plaquettes (numération plaquettaire <20 000/mm3) ont été observées chez des patients sans antécédent dethrombopénie lors de ré-administration des antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, et pouvaient être associées à des frissons, une légère fièvre oudes complications hémorragiques.

L’analyse des études comparant le bolus de 25 microgrammes/kg par rapportà l’abciximab a montré une réduction significative du nombre dethrombocytopénie avec le chlorhydrate de tirofiban monohydraté (0,45% vs.1,7%; OR=0,31; p=0,004).

Des réactions allergiques sévères (par exemple bronchospasme, urticaire) ycompris des réactions anaphylactiques sont survenues lors du traitement initial(également le premier jour) et lors de la ré-administration de chlorhydrate detirofiban monohydraté. Certains cas ont été associés à une thrombopéniesévère (numération plaquettaire < 10 000/mm3).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage accidentel au chlorhydrate de tirofiban monohydraté ontété observés au cours des études cliniques jusqu'à 50 microgrammes/kg enbolus de 3 minutes ou 1,2 microgram­me/kg/min en perfusion initiale. Unsurdosage allant jusqu'à 1,47 microgram­me/kg/min au cours d'une perfusiond'en­tretien a également été observé.

Les symptômes de surdosage les plus fréquemment signalés étaient dessaignements, généralement des saignements des muqueuses et des saignementslo­calisés aux sites de ponction du cathétérisme cardiaque. Mais il aégalement été observé des cas isolés d'hémorragie intracrânienne et desaignements rétropéritonéaux (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Le surdosage par le chlorhydrate de tirofiban monohydraté doit être traitéen fonction de l'état du patient et de l'évaluation du médecin traitant. Sile traitement de l'hémorragie est nécessaire, la perfusion d'AGRASTAT doitêtre arrêtée. Des transfusions de sang et/ou de plaquettes doivent égalementêtre envisagées. Le chlorhydrate de tirofiban monohydraté peut êtreéliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : sang et organes hématopoïétiques –agents antithrombotiques – inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire àl’exclusion de l’héparine,

Code ATC : B01AC17.

Le chlorhydrate de tirofiban (Tirofiban) est un antagoniste non peptidique durécepteur GP IIb/IIIa, un important récepteur de surface plaquettairees­sentiel dans l'agrégation plaquettaire. Le tirofiban empêche la liaison dufibrinogène au récepteur GP IIb/IIIa, inhibant ainsi l'agrégationpla­quettaire.

Le tirofiban entraîne une inhibition de la fonction plaquettaire, mise enévidence par sa capacité à inhiber ex vivo l'agrégation plaquettaire induitepar l'ADP, et à prolonger le temps de saignement. La fonction plaquettairerevient à son niveau initial dans les huit heures après l'arrêt dutraitement.

Le degré de cette inhibition évolue en parallèle à la concentration­plasmatique du tirofiban.

Le tirofiban administré par perfusion à une vitesse de0,4 microgram­me/kg/min, en association avec l'héparine non fractionnée etl'aspirine a entraîné une inhibition de plus de 70 % (médiane 89 %) del'agrégation plaquettaire induite par l'ADP ex vivo chez 93 % des patients, etun allongement du temps de saignement d'un facteur de 2,9 au cours de laperfusion. L'inhibition est obtenue rapidement avec la dose de charge enperfusion de 30 minutes, et elle se maintient pendant toute la durée de laperfusion.

Le tirofiban administré en bolus de 25 microgrammes/kg (suivi par uneperfusion d'entretien pendant 18 à 24 heures de 0,15 microgram­me/kg/min),en association avec de l'héparine non fractionnée et un traitementanti­plaquettaire par voie orale, a entraîné une inhibition moyenne de 92 % à95 % de l'agrégation plaquettaire maximale induite par l'ADP, 15 à60 minutes après le début du traitement et mesurée par agrégométrie partransmittance de la lumière.

L'étude PRISM-PLUS multicentrique, contrôlée et en double-insu, a comparél'efficacité du chlorhydrate de tirofiban monohydraté et de l'héparine nonfractionnée (n = 773) à l'héparine non fractionnée (n = 797) chez despatients ayant un angor instable ou un infarctus aigu du myocarde sans onde Qavec douleur angineuse prolongée répétée ou angor post-infarctus,accom­pagné de nouvelles modifications transitoires ou persistantes d'onde ST-Tou des enzymes cardiaques élevées.

Les patients ont été randomisés et ont reçu soit du chlorhydrate detirofiban monohydraté (perfusion d'une dose de charge initiale de0,4 microgram­me/kg/min pendant 30 minutes suivie par une perfusion d'unedose d'entretien de 0,1 microgram­me/kg/min) et de l'héparine (bolus de5 000 unités (UI) suivi par une perfusion de 1 000 UI/h avec ajustementpour maintenir un TCA à environ deux fois celui du témoin) soit del'héparine seule.

Tous les patients ont reçu de l'aspirine, en l'absence de contre-indication.L'ad­ministration du médicament étudié a débuté dans les 12 heures aprèsle dernier épisode de douleur angineuse. Les patients ont été traitéspendant 48 heures, après quoi ils ont bénéficié d'une coronarographie et,éventuellement, d'une intervention coronaire percutanée si l'indication étaitretenue; l'administration de chlorhydrate de tirofiban monohydraté étantpoursuivie pendant l'intervention. La durée moyenne de perfusion duchlorhydrate de tirofiban monohydraté était de 71,3 heures.

Le critère d'évaluation primaire combiné était la survenue d'uneischémie réfractaire, d'infarctus du myocarde ou de décès à sept joursaprès le début du traitement par le chlorhydrate de tirofibanmono­hydraté.

A 7 jours, pour ce qui était du critère d’efficacité primaire, uneréduction du risque (RR) de 32 % (12,9 % vs 17,9 %) a été observée dansle groupe chlorhydrate de tirofiban monohydraté pour le critère composite (p =0,004): Cela représente environ 50 événements évités pour 1 000 patientstra­ités. A 30 jours, la réduction du risque pour le critère composite(décès/in­farctus du myocarde/mani­festations d'ischémieréfrac­taire/réadmis­sions pour angor instable) était de 22 % (18,5 % vs22,3 %; p = 0,029). A 6 mois, le risque relatif du critère composite(décès/in­farctus du myocarde/mani­festations d'ischémieréfrac­taire/réadmis­sions pour angor instable) était réduit de 19 %(27,7 % vs 32,1 %; p = 0,024).

Concernant le critère d’efficacité composite (décès ou infarctus dumyocarde), les résultats à 7 jours, 30 jours et 6 mois étaient lessuivants: à 7 jours pour le groupe chlorhydrate de tirofiban monohydraté, laréduction du risque était de 43 % (4,9 % vs 8,3 % ; p = 0,006) ; à30 jours, la réduction du risque était de 30 % (8,7 % vs 11,9 % ; p =0,027) et à 6 mois, la réduction du risque était de 23 % (12,3 % vs15,3 % ; p = 0,063).

La réduction de l'incidence des infarctus du myocarde chez les patientsrecevant du chlorhydrate de tirofiban monohydraté est apparue précocementpendant le traitement (dans les premières 48 heures) et cette réduction aété maintenue pendant 6 mois.

Pour les 30 % des patients qui ont bénéficié d'une intervention coronairepercutanée lors de l'hospitalisation initiale, la réduction du risque pour lecritère d’efficacité composite primaire était de 46 % (8,8 % vs 15,2 %)à 30 jours, et de 43 % (5,9 % vs 10,2 %) pour le critère „infarctus dumyocarde ou décès“.

L'administration concomitante de chlorhydrate de tirofiban monohydraté(per­fusion pendant 30 minutes d’une dose de charge de0,4 microgram­me/kg/minute suivie d'une perfusion d'entretien de0,1 microgram­me/kg/min pendant un maximum de 108 heures) et d'énoxaparine(n = 315) a été comparée à l'administration concomitante de chlorhydrate detirofiban monohydraté et d'héparine non fractionnée (n = 210) chez despatients souffrant d'un angor instable ou d'un infarctus du myocarde sans ondeQ, lors d’une étude de sécurité d'emploi.

Les patients randomisés dans le groupe sous énoxaparine ont reçu uneinjection sous-cutanée de 1,0 mg/kg d'énoxaparine toutes les 12 heurespendant une période d’au moins 24 heures et une durée maximale de96 heures. Les patients randomisés dans le groupe héparine non fractionnéeont reçu un bolus intraveineux de 5 000 UI d'héparine non fractionnée suivid'une perfusion d'entretien de 1 000 UI par heure pendant au moins 24 heureset une durée maximale de 108 heures.

L'incidence globale des saignements selon la classification TIMI a été de3,5 % pour le groupe chlorhydrate de tirofiban monohydraté /énoxaparine et de4,8 % pour le groupe AGRASTAT /héparine non fractionnée.

Bien qu'il y ait une différence significative au niveau des taux desaignements cutanés entre les deux groupes (29,2 % dans le groupe énoxaparineremplacé par de l'héparine non fractionnée et 15,2 % dans le groupehéparine non fractionnée), il n'y a pas eu de saignements majeurs selon laclassification TIMI (voir rubrique 4.4) dans l’un ou l’autre des groupes.L'effi­cacité du chlorhydrate de tirofiban monohydraté en association àl'énoxaparine n'a pas été établie.

L’étude PRISM PLUS a été réalisée à une période où les standards deprise en charge des syndromes coronaires aigus étaient différents desstandards actuels en termes d’utilisation des antiagrégants plaquettairesoraux inhibiteurs des récepteurs de l’ADP (P2Y12) et d’utilisation enroutine de stents coronaires.

L'étude ADVANCE a déterminé la sécurité et l'efficacité du bolus dechlorhydrate de tirofiban monohydraté de 25 microgrammes/kg comparé auplacebo chez les patients bénéficiant d'une intervention coronaire percutanéepro­grammée ou urgente, et présentant un risque élevé incluant : présenced'au moins une sténose coronaire ≥70 % et d’un diabète, nécessitéd'in­tervention sur plusieurs vaisseaux ou un SCA NST. Tous les patients ontreçu de l'héparine non fractionnée, de l'aspirine et une dose de charge dethiénopyridine suivie par un traitement d'entretien. Un total de 202 patientsa été randomisé pour recevoir du chlorhydrate de tirofiban monohydraté(bolus de 25 microgrammes/kg par perfusion pendant 3 minutes suivi d'uneperfusion IV continue de 0,15 microgram­me/kg/minute pendant 24 à48 heures) ou un placebo administré immédiatement avant l’intervention­coronaire percutanée.

Le critère primaire d’efficacité était un critère composite : décès,IDM non fatal, revascularisation urgente du vaisseau cible (uTVR) ou traitementde sauvetage d’une occlusion/menace d’occlusion aigue per ou postangioplastie (bail-out) par un antagoniste du récepteur GP IIb/IIIa pendant unsuivi médian de 180 jours après la procédure. Les critères d'évaluation dela sécurité pour les saignements majeurs et mineurs ont été définisconformément à la classification TI­MI.

En intention de traiter, l'incidence cumulative du critère primaire a étéde 35 % et 20 % dans les groupes placebo et chlorhydrate de tirofibanmono­hydraté, respectivement (rapport des risques [HR] 0,51 [intervalle deconfiance (IC) 95 %, 0,29 à 0,88]; p=0,01). Comparé au groupe placebo, il ya eu une réduction significative du critère composite : décès, IDM, uTVRdans le groupe chlorhydrate de tirofiban monohydraté (31 % vs 20 %, HR, 0,5795 % IC, [0,99–0,33]; p=0,048).

L'étude EVEREST randomisée, en ouvert, a comparé chez des patients seprésentant avec un SCA NST, la dose de charge de 0,4 microgram­me/kg/minadmi­nistrée de façon précoce en unité de soins intensifs cardiologiques,avec un bolus de chlorhydrate de tirofiban monohydraté de 25 microgrammes/kgou une dose d'abciximab de 0,25 milligram­mes/kg débutée 10 minutes avantl’intervention coronaire percutanée. Tous les patients ont reçu en plus del'aspirine et une thiénopyridine. Les 93 patients SCA NST participant ontbénéficié d'une coronarographie et d'une intervention coronaire percutanéedans les 24 à 48 heures suivant leur admission.

Concernant les critères primaires de perfusion tissulaire et de libérationde troponine I, les résultats de l'étude EVEREST ont montré des tauxsignifica­tivement plus bas de TMPG (TIMI Myocardial Perfusion Grade) 0/1 aprèsintervention coronaire percutanée (6,2 % vs 20 % vs 35,5 % respectivemen­t;p=0,015) et une amélioration du score de perfusion post-intervention coronairepercutanée mesuré par échographie de contraste myocardique (ECM) (0,88 ±0,18 vs 0,77 ± 0,32 vs 0,71 ± 0,30 respecti­vement; p<0,05).

L'incidence de l'élévation de troponine I cardiaque (TnIc) post-procédurea été significativement diminuée chez les patients traités par lechlorhydrate de tirofiban monohydraté en amont comparée à ceux ayant reçu unbolus de 25 microgrammes/kg de chlorhydrate de tirofiban monohydraté oud'abciximab au moment de l’intervention coronaire percutanée (9,4 % vs 30 %vs 38,7 %, respectivement; p =0,018). Les niveaux de TnIc post-interventionco­ronaire percutanée ont été également significativement diminués avec ladose de chlorhydrate de tirofiban monohydraté administré en amont comparé àl'administration de chlorhydrate de tirofiban monohydraté par interventionco­ronaire percutanée (3,8 ± 4,1 vs 7,2 ± 12; p=0,015) et d'abciximab perintervention coronaire percutanée (3,8 ± 4,1 vs 9 ± 13,8; p=0.0002).

La comparaison entre les schémas posologiques de 25 microgrammes/kg dechlorhydrate de tirofiban monohydraté en bolus et d'abciximab dans le cadre del’intervention coronaire percutanée n'ont pas montré de différencessig­nificatives du taux de TMPG 0/1 post-intervention coronaire percutanée(20 % vs 35 %; p=NS).

L’étude ON-TIME 2 est une étude clinique multi-centrique, prospective,ran­domisée, contrôlée, évaluant l'effet de l’administration précoced’un bolus de 25 microgrammes/kg de chlorhydrate de tirofiban monohydratéchez des patients en phase aiguë d’infarctus du myocarde (IDM ST+) devantbénéficier d’une intervention coronaire percutanée primaire. Tous lespatients ont reçu de l’aspirine, une dose de charge de 600 mg de clopidogrelet de l'héparine non fractionnée.

L'utilisation de chlorhydrate de tirofiban monohydraté en traitement desauvetage d’une occlusion/menace d’occlusion aigue per ou post angioplastie(bail-out) a été autorisée selon des critères pré-définis. L'étude aété réalisée en deux phases : une phase pilote, en ouvert (n=414) suivie parune phase plus large en double insu (n=984). Une analyse combinée des donnéesdes deux phases a été pré-spécifiée pour comparer l’effet d’un bolus de25 microgrammes/kg à un groupe contrôle, avec comme critère primaire le tauxd’événements indésirables cardiaques majeurs (MACE) à 30 jours (décès,infarctus du myocarde récurrent et revascularisation urgente du vaisseaucible).

Dans cette analyse combinée, le taux de MACE à 30 jours a étésignificati­vement réduit par l’administration précoce de chlorhydrate detirofiban monohydraté comparé au groupe contrôle (5,8 % vs. 8,6 %;p=0,043). De plus, il y avait une tendance forte vers une diminutionsig­nificative de la mortalité avec AGRASTAT en ce qui concerne la mortalitéglobale (2,2 % dans le bras chlorhydrate de tirofiban monohydraté vs 4,1 %dans le groupe contrôle, p=0,051).

Cette réduction de mortalité était principalement due à une réduction dela mortalité cardiaque (2,1 % vs 3,6 %, p=0,086). Après un an de suivi, ladifférence de mortalité (critère secondaire) a été maintenue (3,7 % vs5,8 %; p=0,078 pour la mortalité globale et 2.5 % vs. 4.4 % pour lamortalité cardiaque, p=0.061).

Chez les patients qui ont bénéficié d’une intervention coronairepercutanée primaire (86 % de la population de l'étude combinée), uneréduction significative de la mortalité à la fois à 30 jours (1,0 % dansle groupe chlorhydrate de tirofiban monohydraté vs. 3.9% dans le groupecontrôle, p=0,001) et à un an (2,4% pour le chlorhydrate de tirofibanmono­hydraté vs. 5,5% pour le contrôle, p=0,007) a été démontrée.

L'étude MULTISTRATEGY est une étude multinationale réalisée en ouvert,utilisant un plan factoriel 2×2, comparant le chlorhydrate de tirofibanmono­hydraté (n=372) à l’abciximab (n=372), administré avec un stent àélution de Sirolimus (SES) ou avec un stent métallique (BMS) chez des patientsen phase aiguë d’infarctus du myocarde (IDM ST+). Le chlorhydrate detirofiban monohydraté (bolus de 25 microgrammes/kg, suivi par une perfusion à0,15 microgram­me/kg/minute en continu pendant 18 à 24 heures) oul’abciximab (bolus de 0,25 mg/kg, suivi par une perfusion de 12 heures à0,125 microgram­me/kg/minute) ont été initiés avant l'insertion du désileten vue de la coronarographie. Tous les patients ont reçu de l'héparine nonfractionnée, de l’aspirine et du clopidogrel.

La non infériorité du chlorhydrate de tirofiban monohydraté par rapport àl’abciximab ou était testée par le moyen du critère primaire résolutioncumu­lative du segment ST évalué par la proportion de patients chez lesquels onobservait une diminution de plus de 50 % de l’élévation du segment STmesuré dans les 90 minutes après la dernière inflation de ballonnet. Enintention de traiter, le pourcentage de patients présentant une diminutiond’au moins 50 % de l'élévation du segment ST n'était pas significative­mentdifférent entre le chlorhydrate de tirofiban monohydraté (85,3 %) etl’abciximab (83,6 %), démontrant la non-infériorité du chlorhydrate detirofiban monohydraté par rapport à l’abciximab (RR pour le chlorhydrate detirofiban monohydraté vs abciximab, 1,020; 97,5 % CI, 0,958–1,086;p<0,001 pour la non-infériorité).

À 30 jours, le taux d'événements indésirables cardiaques majeurs (MACE)était semblable pour abciximab et le chlorhydrate de tirofiban monohydraté(4,3 % vs 4,0 %, respectivement; p=0,85) et ces résultats se maintenaient à8 mois (12,4 % vs 9,9 %, respectivement; p=0,30).

Dans les études ON-TIME 2 et MULTISTRATEGY, les patients ont été traitéspar une bi-thérapie antiplaquettaire orale associant l’aspirine à une fortedose de clopidogrel. L'efficacité du chlorhydrate de tirofiban monohydraté enassociation avec le prasugrel ou le ticagrelor n'a pas été établie dans desessais contrôlés randomisés.

Les résultats d'une méta-analyse évaluant l'efficacité du bolus de25 microgrammes/kg du chlorhydrate de tirofiban monohydraté vs. abciximab(2213 pa­tients avec un SCA, incluant à la fois des patients SCA NST et IDMST+) n'ont pas retrouvé de différence significative dans le taux de décès oud’infarctus du myocarde à 30 jours entre les deux produits (OR 0,87[0,56–1,35], p=0,54). De même il n'y avait aucune différence significativesur la mortalité à 30 jours entre le chlorhydrate de tirofiban monohydratéet abciximab (OR 0,73 [0,36–1,47], p=0,38). De plus, à la fin du suivi, letaux de décès ou d’infarctus du myocarde n'était pas significative­mentdifférent entre le chlorhydrate de tirofiban monohydraté et abciximab (OR,0,84 [0,59–1,21] p=0,35).

Lors d’une étude utilisant un bolus de 10 microgrammes/kg suivi d'uneperfusion de chlorhydrate de tirofiban monohydraté de0,15 microgram­me/kg/min, le chlorhydrate de tirofiban monohydraté n'a pasmontré de non-infériorité par rapport à l'abciximab. L'incidence du critèreprimaire composite (décès, IDM ou uTVR à 30 jours) était significative­mentplus élevée dans le groupe chlorhydrate de tirofiban monohydraté que dans legroupe abciximab sur les critères cliniques, avec 7,6 % vs. 6,0 %respectivement (p=0,038), principalement dû à une augmentation significativedu nombre d'infarctus du myocarde à 30 jours (respectivement 6,9 % vs 5,4 %;p= 0,04).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le tirofiban n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques, et cetteliaison est indépendante de la concentration dans les limites de 0,01 à25 microgrammes/mL.

Chez l'homme, la fraction non liée dans le plasma est de 35 %.

Le volume de distribution du tirofiban à l'état d'équilibre est d'environ30 litres.

Les études avec le tirofiban marqué au 14C ont montré que laradioactivité dans les urines et dans les selles est principalement émise sousforme de tirofiban inchangé. La radioactivité dans le compartiment plasmatiqueprovient essentiellement du tirofiban sous forme inchangée (jusqu'à 10 heuresaprès administration). Ces données suggèrent un métabolisme limité dutirofiban.

Après administration intraveineuse de tirofiban marqué au 14C chez dessujets sains, 66 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines, et23 % dans les fèces. La récupération totale de la radioactivité est de91 %. L'excrétion rénale et biliaire contribue de manière significative àl'élimination du tirofiban.

Chez les sujets sains, la clairance plasmatique du tirofiban a étéd'environ 250 ml/min. La clairance rénale représente 39 à 69 % de laclairance plasmatique. La demi-vie est d'environ 1,5 heure.

Sexe

La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients ayant unecoronaropathie est similaire chez l'homme et chez la femme.

Patients âgés

La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients âgés (> 65 ans)ayant une coronaropathie, est d'environ 25 % inférieure aux valeurs observéeschez les patients plus jeunes (≤ 65 ans).

Groupes ethniques

Aucune variabilité de la clairance plasmatique n'a été observée entre lespatients de groupes ethniques différents.

Maladie coronarienne

Chez les patients ayant un angor instable ou un IDM sans onde Q, la clairanceplas­matique est d'environ 200 ml/min, et la clairance rénale représente 39 %de la clairance plasmatique. La demi-vie est d'environ 2 heures.

Insuffisance rénale

Lors des études cliniques, il a été constaté que, en cas de diminution dela fonction rénale, la diminution de la clairance plasmatique du tirofiban estfonction du degré d'altération de la clairance de la créatinine.

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à30 ml/min, y compris les patients sous hémodialyse, la clairance plasmatiquedu tirofiban est diminuée de façon cliniquement significative (plus de 50 %)(voir rubrique 4.2).

Le tirofiban est éliminé par hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Il n'existe pas d'élément en faveur d'une réduction cliniquementsig­nificative de la clairance plasmatique du tirofiban en cas d'insuffisance­hépatique légère à modérée. On ne dispose pas de données chez lespatients ayant une insuffisance hépatique sévère.

Effets d'autres médicaments

La clairance plasmatique du tirofiban chez les patients recevant l'un desmédicaments suivants a été comparée à celle des patients qui n'ont pasreçu ce médicament dans un sous-groupe de patients (n=762) de l'étude PRISM.Aucun effet notable (> 15 %) des médicaments suivants sur la clairanceplas­matique du tirofiban n'a été observé : acébutolol, alprazolam,am­lodipine, préparations à base d'aspirine, aténolol, bromazépam, captopril,diazépam, digoxine, diltiazem, docusate sodique, énalapril, furosémide,gli­benclamide, héparine non fractionnée, insuline, isosorbide, lorazépam,lovas­tatine, métoclopramide, métoprolol, morphine, nifédipine, dérivésnitrés, oxazépam, paracétamol, chlorure de potassium, propranolol,ra­nitidine, simvastatine, sucralfate et témazépam.

On a étudié les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques duchlorhydrate de tirofiban monohydraté lors de son administration concomitanteà l'énoxaparine (1 mg/kg sous-cutanée toutes les 12 heures) et en lescomparant à celles du chlorhydrate de tirofiban monohydraté et d'héparine nonfractionnée. On n'a noté aucune différence dans la clairance du chlorhydratede tirofiban monohydraté entre les deux groupes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne montrent pas de risque particulier pour l'hommesur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, detoxicité à doses répétées et de génotoxicité.

La fécondité et la reproduction chez des rats mâles et femelles traitéspar le tirofiban en IV à des doses allant jusqu’à 5mg/kg/jour n’ont pasété affectées. Ces doses sont environ 22 fois la dose maximale quotidiennere­commandée chez l’homme. Cependant ces études chez l’animal ne sont passuffisantes pour conclure à une absence d’effets toxiques sur la reproductionhu­maine.

Le tirofiban traverse le placenta chez le rat et le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, phosphate monosodique dihydraté, mannitol, eau pourpréparations injectables, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pourl'ajustement du pH).

6.2. Incompati­bilités

Une incompatibilité a été constatée avec le diazépam. Par conséquent,le chlorhydrate de tirofiban monohydraté et le diazépam ne doivent pas êtreadministrés dans la même ligne de perfusion intraveineuse.

Aucune incompatibilité n'a été trouvée avec le chlorhydrate de tirofibanmono­hydraté et les médicaments suivants administrés par voie intraveineuse:sul­fate d'atropine, dobutamine, dopamine, chlorhydrate d'épinéphrine,fu­rosémide, héparine, lidocaïne, chlorhydrate de midazolam, sulfatemorphinique, nitroglycérine, chlorure de potassium, chlorhydrate de propranololet famotidine injectable.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

Conserver la poche dans le suremballage, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

250 ml en poche (polypropylène) avec tubulure et bouchon « twist off »suremballée ; boîte de 1 et 5.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le plastique peut présenter une certaine opacité due à l'absorption del'humidité au cours du processus de stérilisation. Ce phénomène est normalet n'affecte pas la qualité ou la sécurité d'emploi de la solution.L'opacité s'estompera progressivement. Vérifier l'absence de fuite en pressantfortement la poche interne. En cas de fuite, jeter la solution, car lastérilité peut être compromise.

A n'utiliser que si la solution est limpide et la poche scellée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MEDAC SAS

23 rue Pierre Gilles de Gennes

69007 Lyon

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 585 989 1 3: 250 ml en poche (polypropylène) ; Boîte de 1.

· 34009 585 991 6 3 : 250 ml en poche (polypropylène). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier et à l’usage en situationd’urgence selon l’article R. 5143–5–8 du code de la santé publique.

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