TOBI 300 mg/5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TOBI 300 mg / 5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tobramycine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............300 mg

Pour une ampoule de 5 ml. Chaque ampoule contient une dose unique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour inhalation par nébuliseur.

Solution claire, légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TOBI est indiqué chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de6 ans et plus pour le traitement au long cours des infections pulmonaireschro­niques dues à Pseudomonas aeruginosa.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

TOBI s'administre par inhalation et non par voie parentérale.

La dose recommandée chez l'adulte et l'enfant est d'une ampoule deux foispar jour pendant 28 jours. L'intervalle entre les doses doit être le plusproche possible de 12 heures et ne pas être inférieur à 6 heures. Après28 jours de traitement, le patient doit l'interrompre pendant les 28 jourssuivants. Des cycles de 28 jours de traitement actif suivis de 28 jours sanstraitement seront maintenus.

Le dosage n'a pas à être ajusté en fonction du poids. Tous les patientsreçoivent une ampoule de TOBI (300 mg de tobramycine) deux fois par jour.

Les essais cliniques contrôlés, réalisés sur une période de 6 moisselon le schéma d'administration mentionné ci-dessous, ont montré quel'amélioration de la fonction pulmonaire est maintenue au-dessus de l'état debase pendant les périodes de 28 jours sans traitement.

Schéma d'administration de TOBI au cours des essais cliniquescontrôlés

La tolérance et l'efficacité dans le traitement au long cours desinfections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa ont étéévaluées au cours d'essais contrôlés en ouvert sur une période de96 semaines (12 cycles), elles n'ont cependant pas été étudiées chez lespatients âgés de moins de 6 ans, les patients ayant un volume expiratoiremaximum-seconde (VEMS) <25% ou >75%, ou les patients infectés parBurkholderia cepacia.

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans ledomaine de la mucoviscidose. Le traitement par TOBI doit être poursuivi demanière cyclique aussi longtemps que le médecin considère qu'il existe unbénéfice clinique pour le patient. En cas de détérioration évidente de lafonction pulmonaire, on envisagera un traitement anti-pseudomonal additionnel.Les essais cliniques ont montré qu'une résistance in vitro à la tobramycinene signifiait pas forcément une absence de bénéfice clinique pour lepatient.

Populations particulières

Patients âgés (≥ 65 ans)

Les données disponibles dans cette population sont insuffisantes pourrecommander ou non une adaptation posologique.

Patients insuffisants rénaux

Aucune donnée n’est disponible dans cette population pour recommander ounon une adaptation posologique de TOBI. Voir également les informations sur lanéphrotoxicité en rubrique 4.4 et sur l’élimination en rubrique 5.2.

Patients insuffisants hépatiques

Aucune étude n’a été conduite chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique. La tobramycine n’étant pas métabolisée au niveaudu foie, l’insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d’effet surl’exposition à la tobramycine.

Patients transplantés d’organe

Il n’existe pas de données adéquates sur l’utilisation de TOBI chez lespatients transplantés d’organe.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de TOBI chez les enfants âgés de moins de6 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponiblessont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologiene peut être donnée.

L'ampoule doit être vidée dans le nébuliseur et administrée parinhalation en 15 minutes environ, à l'aide d'un nébuliseur à mainréutilisable PARI LC PLUS, équipé d'un compresseur approprié. Lescompresseurs appropriés sont ceux qui, fixés sur un nébuliseur PARI LC PLUS,fournissent un débit de 4–6 l/min et/ou une contre-pression de 110–217 kPa.Pour l'utilisation et l'entretien du nébuliseur et du compresseur, suivre lesinstructions du fabricant.

TOBI doit être inhalé par le patient en position assise ou debout enrespirant normalement au travers de la pièce buccale du nébuliseur. Des pincesnasales peuvent aider le patient à respirer par la bouche. Le patient doitcontinuer sa kinésithérapie respiratoire habituelle. L'usage debronchodila­tateurs appropriés doit être poursuivi tant que cela paraîtnécessaire. Lorsqu'un patient reçoit plusieurs traitements respiratoires­différents, il est recommandé d'observer l'ordre suivant : bronchodilata­teur,kinésithé­rapie respiratoire, autres médicaments en inhalation etenfin TOBI.

La dose quotidienne maximale tolérée de TOBI n'a pas été établie.

4.3. Contre-indications

L'administration de TOBI est contre-indiquée chez les sujets présentant unehypersensibilité connue à un aminoside ou à l’un des excipients mentionnéà la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour tout renseignement sur la grossesse et l'allaitement, voirrubrique 4.6.

TOBI doit être administré avec précaution en cas de troubles rénaux,auditifs, vestibulaires ou neuromusculaires connus ou suspectés oud'hémoptysie sévère active.

Surveillance des concentrations sériques de tobramycine

Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chezles patients présentant des troubles auditifs ou rénaux connus ou suspectés.En cas de survenue d'une oto- ou d’une néphrotoxicité chez un patienttraité par TOBI, le traitement par la tobramycine doit être interrompujusqu'à ce que la concentration sérique soit inférieure à 2 µg/ml.

Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chezles patients recevant un traitement parentéral concomitant par aminosides (ouautres médicaments pouvant modifier l'excrétion rénale). Ces patients doiventfaire l'objet d'une surveillance clinique appropriée.

La concentration sérique de la tobramycine doit être uniquement contrôléeà partir d'une ponction veineuse et non à partir d'une piqûre du doigt (pricktest). Une contamination de la peau des doigts avec de la tobramycine peutentraîner une fausse augmentation des concentrations sériques mesurées de cemédicament. Cette contamination ne peut être complètement évitée par unlavage des mains précédant le test.

Bronchospasme

L'inhalation de médicaments est susceptible de provoquer un bronchospasme,des cas ont été rapportés avec la tobramycine nébulisée. La première dosede TOBI doit être administrée sous surveillance avec utilisation d'unbronchodi­latateur avant la nébulisation si cela fait partie du traitementhabituel du patient. Le volume expiratoire maximum-seconde (VEMS) sera mesuréavant et après la nébulisation. En cas d'apparition d'un bronchospasme induitpar le traitement chez un patient ne recevant pas de bronchodilata­teur,répéter le test à un autre moment en utilisant un bronchodilata­teur.L'appari­tion d'un bronchospasme au cours d'un traitement par bronchodilata­teurpeut être le signe d'une réaction allergique. Si une réaction allergique estsuspectée, le traitement par TOBI doit être interrompu. Tout bronchospasmedoit faire l'objet d'un traitement médical approprié.

Troubles neuromusculaires

TOBI doit être utilisé avec de grandes précautions chez les patientsprésentant des troubles neuromusculaires connus ou suspectés tels que lamaladie de Parkinson ou d'autres pathologies caractérisées par une myasthénie(y compris la myasthénie grave), puisque les aminosides peuvent aggraver lafaiblesse musculaire en raison de leur effet curarisant sur les fonctionsneuro­musculaires.

Néphrotoxicité

Bien que les aminosides par voie parentérale soient connus pour leurnéphrotoxicité, les essais cliniques réalisés avec TOBI n'ont révéléaucun effet de ce type.

Le produit doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant destroubles connus ou suspectés de la fonction rénale et les concentration­ssériques de tobramycine doivent être surveillées. Les patients souffrantd'in­suffisance rénale sévère avec une créatinine sérique >2mg/dl(176,8 μ­mol/l), n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.

La pratique clinique actuelle suggère d'évaluer la fonction rénaleinitiale. Les taux d'urée et de créatinine doivent ensuite être mesurés aubout de 6 cycles complets de traitement par TOBI (180 jours de traitement paraminosides nébulisés).

Voir également ci-dessus « Surveillance des concentrations sériques detobramycine ».

Ototoxicité

Une ototoxicité, se manifestant sous forme d'une toxicité auditive etvestibulaire, a été constatée lors de l'administration d'aminosides par voieparentérale. La toxicité vestibulaire peut prendre la forme de vertiges,d'ataxie ou d'étourdissements. Les essais cliniques contrôlés réalisés avecTOBI n'ont révélé aucun cas d’ototoxicité, les patients n'ayant pasrapporté de perte auditive et les résultats des examens audiométriques étantrestés normaux. Les essais menés en ouvert et l'expérience aprèscommerci­alisation ont montré que des pertes auditives avaient été observéeschez des patients ayant bénéficié d’un traitement par aminosidesintra­veineux prolongé antérieur ou concomitant à TOBI. Les patients avecperte auditive ont souvent rapporté des acouphènes. Le médecin doit tenircompte des risques de toxicités vestibulaire et cochléaire induits par lesaminosides et mettre en œuvre une évaluation appropriée de la fonctionauditive pendant toute la durée du traitement par TOBI. Chez les patients plusexposés en raison d'un traitement systémique préalable et prolongé paraminosides, il peut être nécessaire d'envisager un examen de l'audition avantde commencer le traitement par TOBI. L'apparition d'acouphènes doit fairel'objet d'une attention particulière étant donné qu'ils sont un prodromed'oto­toxicité.

TOBI doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant destroubles auditifs ou vestibulaires connus ou suspectés. Les médecins doiventenvisager un examen auditif chez les patients ayant manifesté des signes detroubles auditifs, ou chez les patients ayant un risque élevé de présenterces troubles.

Si un patient se plaint d'acouphènes ou de perte auditive pendant letraitement par aminosides, le médecin devra envisager un examen del'audition.

Voir également ci-dessus « Surveillance des concentrations sériques detobramycine ».

Hémoptysie

L'inhalation de solutions nébulisées est susceptible d'induire une touxréflexe. L'utilisation de TOBI chez les patients présentant une hémoptysiesévère active ne doit être envisagée que si les bénéfices du traitementsont plus importants que les risques de déclencher une nouvellehémorragie.

Au cours des essais cliniques, à partir d'isolats de P. aeruginosa, il aété montré une augmentation de la concentration minimale inhibitrice desaminosides pour quelques patients sous TOBI. Il existe un risque théorique queles patients traités par tobramycine inhalée, développent des souches de P.aeruginosa résistantes à la tobramycine intraveineuse (voirrubrique 5.1).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été conduiteavec TOBI.

Lors des essais cliniques, il a été montré que le profil des effetsindésirables était similaire à celui du groupe contrôle chez les patientstraités de façon concomitante par TOBI et par dornase alfa, β-agonistes,cor­ticostéroïdes par inhalation et/ou autres antibiotiques anti-Pseudomonaspar voie orale ou parentérale.

L'administration concomitante et/ou séquentielle de TOBI avec d'autresmédicaments pouvant entraîner des effets neurotoxiques, néphrotoxiques ouototoxiques est à éviter. Certains diurétiques sont susceptibles d'accroîtrela toxicité des aminosides par modification des concentrations d'antibiotiquesdans le sérum et les tissus. TOBI ne doit pas être administré de façonconcomitante avec l’acide éthacrynique, le furosémide, l'urée ou lemannitol en intraveineux.

D'autres médicaments sont susceptibles d'augmenter le potentiel toxique desaminosides administrés par voie parentérale:

· amphotéricine B, céfalotine, cyclosporine, tacrolimus, polymyxines(risque accru de néphrotoxicité),

· dérivés du platine (risque accru de néphrotoxicité etd'ototoxicité),

· anticholinesté­rases, toxine botulinique (effets neuromusculaires).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

TOBI ne doit pas être administré pendant la grossesse ni au cours del'allaitement sauf si le bénéfice escompté pour la mère est supérieur aurisque potentiel pour le fœtus, le nouveau-né ou le nourrisson.

Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation de latobramycine administrée par inhalation chez la femme enceinte. Les études chezl'animal n'ont mis en évidence aucun effet tératogène de la tobramycine (voirrubrique 5.3. Données de sécurité précliniques). Cependant, les aminosidespeuvent être néfastes pour le fœtus (par ex. surdité congénitale) lorsquedes concentrations systémiques élevées sont atteintes chez la femme enceinte.En cas d'utilisation de TOBI pendant la grossesse, ou si une grossesse survienten cours de traitement par TOBI, la patiente doit être informée des risquesencourus par le fœtus.

La tobramycine administrée par voie systémique est excrétée dans le laitmaternel.

Il n’y a pas de données suffisantes pour déterminer si l’administrationde Tobi entraîne des concentrations sériques suffisamment élevées pour êtredétectées dans le lait maternel. En raison de l'ototoxicité et de lanéphrotoxicité de la tobramycine chez le nouveau-né et le nourrisson, ilfaudra soit arrêter l'allaitement soit interrompre le traitement par TOBI.

Aucun effet sur la fertilité des mâles ou des femelles n'a été observédans les études chez l'animal après administration sous-cutanée (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Au vu des effets indésirables rapportés, aucun effet sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines n'est attendu.

4.8. Effets indésirables

Deux études cliniques de 24 semaines, randomisées, en double aveugle,contrôlées contre placebo, en groupes parallèles, ont été conduites avecTOBI chez 520 patients âgés de 6 à 63 ans atteints de mucoviscidose.

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10 %)avec TOBI dans les études contrôlées contre placebo ont été : toux,pharyngite, toux productive, asthénie, rhinite, dyspnée, fièvre, troublespulmo­naires, céphalées, douleur thoracique, expectoration teintée,hémoptysie, anorexie, exploration fonctionnelle respiratoire diminuée, asthme,vomisse­ments, douleur abdominale, dysphonie, nausées et perte de poids.

Chez les patients recevant le placebo, la plupart des événements ont étérapportés à des fréquences supérieures ou égales à celles observées chezles patients traités par TOBI. Au cours des essais cliniques, la dysphonie etles acouphènes sont les seuls effets indésirables rapportés par un nombresignifi­cativement supérieur de patients traités par TOBI; (groupe TOBI 12,8%vs. placebo 6,5%) et (groupe TOBI 3,1% vs. placebo 0%) respectivement. Cesépisodes d'acouphènes ont été transitoires et ont disparu sans qu'il aitété nécessaire d'interrompre le traitement par TOBI sans perte définitived'au­dition constatée sur audiogramme. Les risques d'acouphènes n'ont pasaugmenté au cours des cycles d'administration par TOBI (voir rubrique4.4 O­totoxicité).

Dans les études à 24 semaines contrôlées contre placebo et leursextensions en ouvert sous traitement actif, 313, 264 et 120 patients au totalont été traités par TOBI pendant respectivement 48, 72 et 96 semaines.

Le Tableau 1 montre la fréquence des effets indésirables survenus soustraitement en fonction des critères suivants : rapportés avec une incidence≥ 2 % chez les patients traités par TOBI, survenus à une fréquence plusélevée dans le groupe TOBI et évalués comme imputables au médicament chez≥ 1 % des patients.

Les effets indésirables survenus au cours des essais cliniques sont listéspar classe de système organe selon MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmeorgane, les effets indésirables sont classés suivant un ordre décroissant defréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirablessont classés suivant un ordre décroissant de gravité. De plus, pour chaqueeffet indésirable, la catégorie de fréquence correspondante est égalementprésentée selon la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100 ; < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 ; <1/100) ; rare (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), ycompris les cas isolés.

Tableau 1 Effets indésirables au cours des essais cliniques

A mesure que la durée d'exposition à TOBI augmentait au cours des deuxétudes d'extension en ouvert, l'incidence de la toux productive et de ladiminution de la fonction pulmonaire semblaient augmenter ; toutefoisl'in­cidence de la dysphonie semblait diminuer. Dans l'ensemble, l'incidence desévénements indésirables relatifs aux classes de système organe (selonMedDRA) suivantes a diminué avec l'augmentation de l'exposition à TOBI :affections respiratoires, thoraciques et médiastinales, affectionsgastro-intestinales et troubles généraux et anomalies au sited'adminis­tration.

Les effets indésirables notifiés spontanément, présentés ci-dessous, ontété notifiés de manière volontaire et il n'est pas toujours possibled'établir avec fiabilité leur fréquence ou la relation de causalité avecl'exposition au médicament.

Affections du système nerveux

Aphonie, dysgueusie

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Perte auditive

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bronchospasme, douleurs oropharyngées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Hypersensibilité, prurit, urticaire, éruption cutanée

Les essais menés en ouvert et l'expérience après commercialisation ontmontré que des pertes auditives avaient été observées chez des patientsayant bénéficié de traitement par aminosides intraveineux prolongéantérieur ou concomitant à TOBI (voir rubrique 4.4). Des réactionsd'hy­persensibilité, d'ototoxicité et de néphrotoxicité ont été associéesà l'administration par voie parentérale d'aminosides (voir rubriques4.3 et 4­.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La biodisponibilité systémique de la tobramycine est faible aprèsadministration par inhalation. L'enrouement prononcé peut être un dessymptômes du surdosage par aérosol.

En cas d'ingestion accidentelle de TOBI, les risques de toxicité sont peuprobables, la tobramycine n'étant que faiblement absorbée au niveau d'untractus gastro-intestinal non pathologique.

En cas d'administration par inadvertance de TOBI par voie intraveineuse, lessignes et les symptômes d'un surdosage parentéral de tobramycine possiblespeuvent survenir: étourdissements, acouphènes, vertiges, perte de l'acuitéauditive, détresse respiratoire et/ou blocage neuromusculaire et altération dela fonction rénale.

En cas d'intoxication aiguë, il faut interrompre immédiatement letraitement par TOBI et évaluer la fonction rénale. Le dosage desconcentrations sériques de tobramycine peut être utile pour contrôler l'étatdu patient lors d'un surdosage. En cas de surdosage, il faut tenir compte desinteractions médicamenteuses possibles, susceptibles de modifier l'éliminationde TOBI ou d'autres médicaments.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AMINOSIDES ANTIBIOTIQUES, code ATC :J01GB01.

La tobramycine est un antibiotique de la famille des aminosides produit àpartir du Streptomyces tenebrarius. Elle agit principalement en bloquant lasynthèse des protéines, altérant ainsi la perméabilité de la membranecellulaire, entraînant la rupture progressive de l'enveloppe cellulaire puiséventuellement la mort de la cellule. Elle possède une action bactéricide àdes concentrations égales ou légèrement supérieures aux concentration­sinhibitrices.

Les limites de sensibilité déterminées pour l'administration parentéralede tobramycine ne conviennent pas pour l'administration par aérosol dumédicament. Les expectorations des patients atteints de mucoviscidose­présentent une action inhibitrice sur l'activité biologique locale desaminosides nébulisés. De ce fait, les concentrations de tobramycine enaérosol dans les expectorations doivent être respectivement 10 et 25 foissupérieures aux CMI (concentrations minimales inhibitrices) pour arrêter lacroissance de P. aeruginosa et permettre une activité bactéricide. Au coursdes essais cliniques contrôlés, 97% des patients recevant TOBI présentaientdans les expectorations des concentrations égales à 10 fois la CMI la plusélevée de P. aeruginosa obtenue et 95% présentaient des concentration­ssupérieures à 25 fois la CMI la plus élevée. Pour la majorité des patientsdont les souches cultivées présentaient des valeurs de CMI supérieures à lalimite de sensibilité parentérale, un bénéfice clinique a tout de mêmeété obtenu.

En l'absence de limites de sensibilité conventionnelles pourl'adminis­tration par nébulisation, il faut être prudent lors de la définitionde la sensibilité ou insensibilité de l'organisme à la tobramycine parnébulisation. Les études cliniques avec TOBI ont toutefois révélé qu’unexamen microbiologique indiquant une résistance in vitro à la substancen’est pas nécessairement synonyme d’une absence de bénéfice clinique pourle patient.

La majorité des patients ayant au début du traitement par TOBI, une CMI<128 μg/ml à la tobramycine vis-à-vis de P. aeruginosa ont eu uneamélioration de leur fonction pulmonaire après traitement. Les patients ayantau début du traitement par TOBI, une CMI  128 μg/ml vis-à-vis de P.aeruginosa ont une probabilité moindre de répondre au traitement. Cependant,au cours des essais contrôlés versus placebo, 7 patients sur 13 (54%) ayantacquis sous traitement des souches avec une CMI ≥ 128 μg/ml, ont eu uneamélioration de leur fonction pulmonaire après traitement.

Sur toute la durée des études d'extension de 96 semaines, la CMI50 de latobramycine vis-à-vis de P. aeruginosa a augmenté de 1 à 2 µg/ml et laCMI90 a augmenté de 8 à 32 µg/ml.

Le spectre établi à partir des données in vitro et/ou cliniques pour lesbactéries impliquées dans les infections pulmonaires au cours de lamucoviscidose est le suivant:

Les essais cliniques avec TOBI ont mis en évidence une faible mais netteaugmentation des Concentrations Minimales Inhibitrices de la tobramycine,l'a­mikacine et la gentamicine sur les souches de P. aeruginosa. Chaque périodesupplé­mentaire de 6 mois de traitement a montré une augmentation similaire àcelle observée durant les 6 mois de l'étude contrôlée. Le principalmécanisme de résistance aux aminosides constaté sur les souches de P.aeruginosa sur des patients atteints de mucoviscidose et souffrant d'infectionchro­nique est l'imperméabilité, qui se traduit par une perte de sensibilitéà tous les aminosides. On a observé également sur les souches de P.aeruginosa provenant de patients mucoviscidosiques, une résistance auxaminosides caractérisée par un retour à la sensibilité en l'absence del'antibiotique.

Il n'a pas été démontré que les patients traités par TOBI pendant18 mois avaient un risque accru d'infection par B. cepacia, S. maltophilia ouA. xylosoxidans, par rapport aux patients ne recevant pas TOBI. Des espècesd'asper­gillus ont été plus fréquemment retrouvées dans les expectorationsdes patients sous TOBI ; cependant, des conséquences cliniques telles quel'aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA) ont été rarementrapportées et avec une fréquence similaire à celle du groupe contrôle.

Les données cliniques de sécurité et d’efficacité disponibles sontinsuffisantes chez les enfants de moins de 6 ans.

Dans une étude en ouvert, non comparative, 88 patients atteints demucoviscidose (37 patients âgés de 6 mois à 6 ans, 41 patients âgés de6 à 18 ans et 10 patients âgés de plus de 18 ans) avec primocolonisa­tion(infection non chronique) à P. aeruginosa ont été traités pendant 28 joursavec TOBI. Après 28 jours, les patients ont été randomisés selon un ratio1:1 soit pour arrêter le traitement (n=45) soit pour 28 jours supplémentairesde traitement (n=43).

Le critère principal était le temps médian de récidive de l’infectionà P. aeruginosa (quelle que soit la souche) qui a été respectivement de26,1 et 25,8 mois pour 28 jours et 56 jours de traitement. Il a étéconstaté que 93% et 92% des patients ne présentaient plus d’infection àP.aeruginosa un mois après la fin du traitement après 28 jours et 56 joursde traitement, respectivement. L’utilisation de TOBI selon un schémaposologique de plus de 28 jours de traitement continu, n’est pasapprouvée.

Dans une étude clinique en double aveugle, randomisée, contrôlée contreplacebo, 51 patients âgés de 3 mois à moins de 7 ans ayant un diagnosticconfirmé de mucovicidose et une primo-colonisation à P. aeruginosa (définiecomme ayant pour la première fois une culture positive ou bien ayant unepremière culture positive après au moins 1 an sans culture positive) ontété traités par TOBI 300 mg/5 ml ou par le placebo, les deux étant inhalésà l’aide d’un nébuliseur (PARI LC Plus®) deux fois par jour pendant28 jours. Les patients traités par un traitement à visée anti-pseudomonalel’année précédente ont été exclus. Au total, 26 patients ont étérandomisés dans le groupe TOBI et 25 dans le groupe placebo. Le critèreprincipal était la proportion de patients sans aucune souche de P. aeruginosaà la culture de prélèvement d’expectoration/de gorge réalisée aprèsl’achèvement d’une période de 28 jours de traitement et était de 84,6 %(22 patients sur 26) pour le groupe Tobi et 24 % (6 patients sur 25) pour legroupe placebo (p<0,001).

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables observéschez l’enfant de moins de 7 ans étaient en ligne avec le profil detolérance connu de TOBI.

L’utilisation de TOBI n’est pas indiquée chez l’enfant de moins de6 ans (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration).

Deux études cliniques de 24 semaines ayant un plan identique, randomisées,en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles (Etude1 et Etude 2), ont été conduites chez des patients atteints de mucoviscidosepar P. aeruginosa afin d'étayer la demande initiale d'autorisation de mise surle marché du produit, qui a été accordée en 1999. Ces études ont inclus520 patients avec un VEMS à la sélection compris entre 25 % et 75 % de lavaleur normale théorique. Les patients âgés de moins de 6 ans, ceux avec untaux de créatinine > 2 mg/dl à la sélection et ceux infectés parBurkholderia cepacia ont été exclus. Dans ces études cliniques, 258 patientsont reçu un traitement par TOBI en ambulatoire à l'aide d'un nébuliseur àmain réutilisable PARI LC PLUS™, équipé d'un compresseur DeVilbiss®Pulmo-Aide®.

Dans chaque étude, les patients traités par TOBI ont présenté uneamélioration significative de la fonction pulmonaire et une réductionsigni­ficative du nombre d'unités formant colonie (UFC) de P. aeruginosa dansles expectorations au cours des périodes sous traitement. Le VEMS moyen estresté supérieur à la valeur initiale au cours des périodes sans traitementde 28 jours, même s'il y a eu la plupart du temps une certaine inversion. Ladensité bactérienne dans les expectorations est revenue à la valeur initialeau cours des périodes sans traitement. Les réductions de la densitébactérienne dans les expectorations ont été plus faibles lors de chaque cyclesuccessif.

Les patients traités par TOBI ont en moyenne présenté moins de joursd'hospita­lisation et nécessité moins de jours de traitement antibiotique àvisée anti-pseudomonale par voie parentérale que les patients sousplacebo.

Sur les 464 patients ayant terminé l'une ou l'autre des deux études 1 et2 en double aveugle de 24 semaines, 396 patients ont participé auxextensions en ouvert de ces études. Au total, 313, 264 et 120 patients ontété traités par TOBI pendant respectivement 48, 72 et 96 semaines. Le tauxde diminution de la fonction pulmonaire a été significativement plus faibleaprès l'initiation du traitement par TOBI que celui observé chez les patientsrecevant le placebo au cours de la période de traitement randomisé en doubleaveugle. La pente de diminution de la fonction pulmonaire estimée au moyen d'unmodèle de régression a été de –6,52 % au cours du traitement en aveuglepar placebo et de –2,53 % au cours du traitement par TOBI (p = 0,0001).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La tobramycine est une molécule polaire cationique qui ne traverse pasfacilement la membrane épithéliale. L’exposition systémique à latobramycine après inhalation de TOBI devrait résulter de l’absorptionpul­monaire de la fraction de dose délivrée aux poumons étant donné que latobramycine n’est pas absorbée de manière appréciable lorsqu’elle estadministrée par voie orale. La biodisponibilité de TOBI peut varier en raisondes différences interindividuelles selon les performances du nébuliseurutilisé et selon l’atteinte respiratoire.

Concentrations dans les expectorations : 10 minutes après l'inhalation dela première dose de 300 mg de TOBI, la concentration moyenne de tobramycinedans les expectorations était de 1237 μg/g (de 35 à 7414 μg/g). Latobramycine ne s'accumule pas dans les expectorations; après 20 semaines detraitement par TOBI, la concentration moyenne de tobramycine dans lesexpectorations, 10 minutes après l'inhalation était de 1154 μg/g (de 39 à8085 μg/g). Une forte variabilité des concentrations de tobramycine dans lesexpectorations a été observée. Deux heures après l'inhalation, lesconcentrations dans les expectorations avaient diminué, passant à environ14 % des taux de tobramycine relevés 10 minutes après l'inhalation.

Concentrations sériques : la concentration sérique moyenne de tobramycine1 heure après l'inhalation d'une dose unique de 300 mg de TOBI chez lespatients atteints de mucoviscidose était de 0,95 μg/ml (de indétectable à3,62 μg/ml). Après 20 semaines de traitement par TOBI, la concentration­moyenne sérique de tobramycine 1 heure après l'administration était de1,05 μg/ml (de indétectable à 3,41 μg/ml). Pour comparaison, le pic deconcentration après administration intraveineuse ou intramusculaire d’unedose unique de 1,5 à 2 mg/kg de tobramycine varie généralement entre 4 et12 µg/mL.

Suite à l’administration de TOBI, la tobramycine se concentreprin­cipalement dans les voies respiratoires. Le taux de liaison de latobramycine aux protéines plasmatiques est inférieur à 10 %.

La tobramycine n’est pas métabolisée et est principalement excrétéesous forme inchangée dans les urines.

L'élimination de la tobramycine administrée par inhalation n'a pas étéétudiée.

Après administration par voie intraveineuse, la tobramycine estprincipalement éliminée par filtration glomérulaire sous forme inchangée. Lademi-vie d’élimination apparente de la tobramycine sérique après inhalationd’une dose unique de 300 mg de TOBI a été de 3 heures chez les patientsatteints de mucoviscidose. La fonction rénale devrait modifier l’expositionà la tobramycine. Cependant, les données ne sont pas disponibles, les patientsayant une créatininémie supérieure ou égale à 2 mg/dL (176,8 µmol/L) ouun taux d'urée sanguine supérieur ou égal à 40 mg/dL n’ayant pas étéinclus dans les études cliniques.

A la suite de l'administration de TOBI, il est probable que la tobramycinenon absorbée soit éliminée principalement dans les expectorations.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sur la base des études de pharmacologie, de toxicité en administration­répétée, de génotoxicité ou de toxicité sur la reproduction, lesprincipaux risques chez l'homme mis en évidence par les données précliniquessont une toxicité rénale et une ototoxicité. Au cours des études detoxicité par administration réitérée, les organes cibles de la toxicitésont le rein et les fonctions vestibulaire et cochléaire. En général, cettetoxicité apparaît pour des taux systémiques de tobramycine plus élevés queceux pouvant être atteints par inhalation à la dose recommandée.

Les études de carcinogénicité avec la tobramycine inhalée n'ont mis enévidence aucune augmentation de l'incidence d'aucun type de tumeur. Latobramycine n'a pas montré de potentiel génotoxique dans une batterie de testsde génotoxicité.

Aucun essai de toxicologie sur la reproduction n'a été effectué avec latobramycine en inhalation, mais l'administration sous-cutanée de tobramycine àdes doses de 100 mg/kg/jour chez le rat et à la dose maximale tolérée de20 mg/kg/jour chez le lapin pendant l'organogenèse ne s'est pas révéléetératogène.

La tératogénicité ne peut pas être évaluée à des doses parentéralessu­périeures (supérieures ou égales à 40 mg/kg/jour) chez le lapin car cesdoses induisent une toxicité maternelle et des avortements. L’ototoxicitén’a pas été évaluée chez la progéniture lors des études non cliniques detoxicité sur la reproduction avec la tobramycine. Sur la base des donnéesdisponibles chez l'animal, un risque de toxicité (ex: ototoxicité) ne peutêtre exclu lors de l'exposition prénatale au médicament.

L'administration sous-cutanée de doses allant jusqu’à 100 mg/kg detobramycine n'a pas affecté le comportement d'accouplement ou altéré lafécondité chez des rats mâles ou femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables, acide sulfurique ethydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec un autre médicament dans le nébuliseur.

6.3. Durée de conservation

3 ans

Pour usage unique. L'intégralité du contenu de l'ampoule doit êtreutilisée immédiatement après ouverture (voir 6.6).

Toute solution restante après ouverture doit être éliminée.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur entre 2°C et 8°C.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l’abri de la lumière.

Hors du réfrigérateur ou si la réfrigération est impossible, les pochesde TOBI (ouvertes ou non) peuvent être conservées jusqu'à 25°C pendant28 jours au maximum.

La solution TOBI est normalement légèrement jaune, cependant, desvariations de couleur peuvent être observées. Cela n'indique pas de perte del'activité si le produit a été conservé conformément auxrecommandations.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ce médicament est conditionné dans des ampoules unidoses en polyéthylènede basse densité de 5 ml. Chaque boîte contient 56, 112 ou 168 ampoulesré­parties respectivement en 4, 8 ou 12 poches en film métallisé scellées.Elles contiennent chacune 14 ampoules sur un plateau en plastique.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce médicament est une préparation aqueuse stérile, apyrogène pour usageunique. Ce médicament ne contenant pas de conservateur, l'intégralité ducontenu de l'ampoule doit être utilisée immédiatement après ouverture ettoute solution non utilisée éliminée. Les ampoules ouvertes ne doivent jamaisêtre conservées pour être réutilisées.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN MEDICAL SAS

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 365 723 2 4 : 5 ml en ampoule (PE) ; boîte de 56.

· 34009 380 718 6 3 : 5 ml en ampoule (PE) ; boîte de 112.

· 34009 380 719 2 4 : 5 ml en ampoule (PE) ; boîte de 168.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.Renouve­llement non restreint.

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