TOFRANIL 25 mg, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TOFRANIL 25 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrated’i­mipramine....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........25 mg

Pour un comprimé enrobé.

Excipients: lactose, saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Episodes dépressifs majeurs (c’est-à-dire caractérisés).

· Douleurs neuropathiques de l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

DEPRESSION:

La posologie usuelle pour le traitement de la dépression varie de 75 à150 mg par jour.

La posologie initiale est le plus souvent de 75 mg mais elle peut êtreadaptée individuellement dans la fourchette des doses recommandées. Cetteposologie sera éventuellement réévaluée après 3 semaines de traitementeffectif à doses efficaces.

Durée de traitement

Le traitement par antidépresseur est symptomatique.

Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l'ordrede 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l'épisodedépressif.

DOULEURS NEUROPATHIQUES DE L'ADULTE

Le traitement doit débuter à doses faibles: 10 à 25 mg par jour. La doseest ensuite progressivement augmentée, par palier de 10 à 25 mg toutes lessemaines, selon la tolérance. La posologie est individuelle (25 à300 mg/jour), une dose quotidienne de 25 à 75 mg est généralementsuf­fisante.

Le traitement d'entretien doit se faire à la plus petite dose efficace, etl'intérêt du traitement doit être réévalué de façon périodique.

Populations à risques

Sujet âgé

Le traitement sera initié à posologie faible, c'est-à-dire en pratique àla moitié de la posologie minimale recommandée (voir rubrique 5.2).L'augmen­tation des doses, si nécessaire, sera progressive, en pratiquant unesurveillance clinique: les effets indésirables des imipraminiques peuvent eneffet avoir des conséquences graves chez la personne âgée (chutes,confu­sions).

Insuffisance hépatique et rénale

Il convient de diminuer la posologie (voir rubrique 5.2). Tofranil doit êtreadministré avec prudence

chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère àmodérée ou d'une insuffisance rénale.

Cependant, il ne doit pas être administré chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique

sévère.

Population pédiatrique

Chez les enfants et adolescents, il n'existe pas suffisamment de preuve del'efficacité et de la tolérance de TOFRANIL dans le traitement des épisodesdépressifs majeurs et les douleurs neuropathiques. L'utilisation de TOFRANILchez les enfants et adolescents est déconseillée dans ces indications.

Utiliser les doses adaptés de comprimés (10 ou 25 mg) en fonction de ladose journalière prescrite.

Arrêt du traitement :

Un arrêt brutal ou une réduction brutale des doses doivent être évitésdu fait de la survenue possible de symptômes de sevrage (voir rubriques4.4 et 4­.8).

Mode d’administration

Les caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament autorisent uneseule prise journalière, pendant les repas ou à distance de ceux-ci. Il peutêtre nécessaire, selon les cas, de prendre le médicament au plus tard vers16 heures, afin de prévenir une éventuelle insomnie.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· Hypersensibilité connue aux antidépresseurs tricycliques du groupe desdibenzazépines

· Risque connu de glaucome par fermeture de l'angle

· Risque de rétention urinaire lié à des troublesurétro-prostatiques

· Infarctus du myocarde récent

· Association aux IMAO irréversibles (iproniazide). Respecter un délai dedeux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début du traitement parl'antidépresseur sérotoninergique, et d'au moins une semaine entre l'arrêt del'antidépresseur sérotoninergique et le début du traitement par l'IMAO.

· Insuffisance hépatique sévère

· Allaitement

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans

L'utilisation de l'imipramine est déconseillée chez les enfants etadolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire(ten­tatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalemen­tagressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemmentobservés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescentstraités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo.

Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoinsprise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pourdétecter l'apparition de symptômes suicidaires.

De plus, les données de tolérance à long terme chez l'enfant sur lacroissance, la maturation sexuelle et le développement cognitif, émotionnel etcomportemental sont limitées.

Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires,d'auto-agression et de suicide. Ce risque persiste jusqu'à obtention d'unerémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avantplusieurs semaines de traitement, les patients devront être étroitementsur­veillés jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience cliniquemontre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début derétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels TOFRANIL est prescritpeuvent également être associés à un risque accru de comportementsu­icidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisodedépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pourles patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc êtreappliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essaiscliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chezl'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation durisque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 anstraités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à hautrisque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement audébut du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leurentourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenued'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/compor­tements suicidaires ettout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avismédical si ces symptômes survenaient.

Syndrome sérotoninergique

L’administration concomitante de Tofranil et de la buprénorphine peutengendrer un syndrome sérotoninergique, qui est une maladie potentiellemen­tmortelle (voir rubrique 4.5).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre desmodifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomaliesneuro­musculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes.

Autres effets psychiatriques

Chez certains patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques,pe­uvent être observés au cours du traitement par antidépresseur­stricycliques :

· Une augmentation de l'anxiété chez les patients présentant des troublesanxieux (plus prononcée les premiers jours de traitement et disparaissantgé­néralement dans les 2 semaines) ;

· Une réactivation d'un délire chez les patients schizophrènes;

· Des épisodes hypomaniaques ou maniaques chez les patients présentant untrouble bipolaire. En cas de virage maniaque franc, le traitement par imipraminesera interrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif seraprescrit.

Une réduction de la posologie peut être nécessaire chez certainspatients.

Chez les patients prédisposés et les patients âgés, les antidépresseur­stricycliques peuvent provoquer des psychoses (délirantes) pharmacogéniqu­es,notamment la nuit, ces troubles pouvant également être favorisés parl'utilisation de médicaments ayant des effets anticholinergiques. Ces troublescèdent généralement dans les quelques jours qui suivent l'arrêt dutraitement.

Affections cardiaques et vasculaires

L'imipramine doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrantd'af­fections cardiovasculaires, notamment les patients avec une insuffisancecar­diaque, une cardiomyopathie des arythmies, des troubles de la conduction etchez les patients âgés.

Une surveillance de la fonction cardiaque et un ECG s'imposent chez cespatients. Des cas isolés de prolongation de l'intervalle QTc ainsi que de trèsrares cas de tachycardie ventriculaire et de mort soudaine ont été rapportésavec Tofranil.

Il est conseillé de contrôler la pression artérielle avant de commencer letraitement par Tofrani\, car les patients atteints d'hypotension orthostatiqueou de troubles de la circulation sanguine risquent de présenter une chute de lapression artérielle.

Convulsions

Les antidépresseurs tricycliques sont connus pour abaisser le seuilépileptogène, de ce fait TOFRANIL doit être utilisé avec précaution chezles patients épileptiques ou présentant des facteurs de risque de convulsions,tels que lésions cérébrales d'étiologies variées, en cas d'administrati­onconcomitante de médicaments abaissant le seuil épileptogène (voir rubrique4.5 la liste des substances concernées) et en casd'électrocon­vulsivothérapie concomitante. Le risque de crises convulsivesétant dose-dépendant, la posologie maximale recommandée de TOFRANIL ne doitpas être dépassée. La survenue de crises convulsives impose l'arrêt dutraitement.

Effets anticholinergiques

Une diminution de la sécrétion lacrymale et l'accumulation de sécrétionsmucoïdes dues aux propriétés anticholinergiques des antidépresseur­stricycliques peuvent entraîner des lésions de l'épithélium cornéen chez lesporteurs de lentilles de contact.

Populations particulières

· En cas de traitement avec des antidépresseurs tricycliques, une attentionparti­culière doit être portée aux patients ayant une insuffisance hépatiqueou rénale sévère ou une tumeur de la glande surrénale (ex phéochromocyto­me,neuroblasto­me) pour lesquels une crise hypertensive pourrait survenir.

· Il convient d'être prudent chez les patients souffrant d'hyperthyroïdieou traités par hormones thyroïdiennes (majoration possible des effetsindésirables cardiaques).

· Une surveillance périodique des enzymes hépatiques est recommandée chezles patients souffrant de troubles hépatiques.

· Une attention particulière doit être portée chez les patientsprésentant une constipation chronique, les antidépresseurs tricycliquespouvant entraîner un iléus paralytique, spécialement chez les sujets âgéset alités.

· Une augmentation des caries dentaires a été signalée chez des patientstraités au long cours par antidépresseurs tricycliques. Des contrôlesdentaires réguliers sont donc recommandés.

Numération leucocytaire

Des modifications de la formule leucocytaire n'ont été rapportées que dansdes cas isolés sous TOFRANIL, des numérations sanguines régulières et lasurveillance des symptômes tels qu'angine, fièvre et maux de gorge sontnécessaires, en particulier au cours des premiers mois de traitement. Ellessont également recommandées en cas de traitement à long terme. Quelques rarescas d'agranulocytose ont été rapportés chez des patients traités parTOFRANJL.Une surveillance régulière de la numération formule sanguine ainsique des symptômes évocateurs (fièvre, maux de gorge…) est recommandée, enparticulier au cours des premiers mois de traitement.

Anesthésie

Avant toute anesthésie générale ou locale, l'anesthésiste doit êtreinformé que le patient est sous traitement par TOFRANIL.

Arrêt de traitement

L'arrêt brutal du traitement ou la réduction brutale de la dose doiventêtre évités pour prévenir l'apparition de symptômes de sevrage. Si ladécision est prise d'arrêter le traitement, celui-ci doit être diminué trèsprogressi­vement, en tenant compte du fait que l'arrêt brutal peut êtreassocié à certains symptômes – céphalées, malaises, sensationsver­tigineuses, nausées, anxiété, troubles du sommeil – (pour ladescription des risques encourus en cas d'arrêt du traitement par Tofranil,voir rubrique 4.8).

Interactions médicamenteuses

La prise concomitante d'imipramine avec les IMAO-A réversibles(mo­clobémide, bleu de méthylène, linezolide), la clonidine, lessympathomi­métiques alpha et bêta (adrénaline, noradrénaline, dopamine pouraction systémique par voie IM ou IV) est déconseillée (voirrubrique 4.5).

La prise concomitante de boissons alcoolisées avec l'imipramine est àéviter, comme avec tout médicament psychotrope.

Autres précautions

Insomnie ou nervosité en début de traitement peuvent justifier unediminution de la posologie ou un traitement transitoire symptomatique.

En cas de virage maniaque franc, le traitement par l'imipramine serainterrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif sera prescrit.

Chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d'épilepsie, ilest prudent de renforcer la surveillance clinique et électrique, en raison dela possibilité d'abaissement du seuil épileptogène. La survenue de crisesconvulsives impose l'arrêt du traitement.

L'imipramine doit être utilisée avec prudence :

· Chez le sujet âgé présentant :

o Une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique et à lasédation ;

o Une constipation chronique (risque d'iléus paralytique) ;

o Une éventuelle hypertrophie prostatique ;

· Chez les sujets porteurs de certaines affections cardiovasculaires, enraison des effets quinidiniques, tachycardisants et hypotenseurs de cette classede produits ;

· Dans les insuffisances hépatiques légères à modérées etinsuffisances rénales, en raison du risque de surdosage (voirrubrique 5.2).

Tofranil contient du lactose et du galactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient du galactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose ou du galactose ou une déficience ensucrase-isomaltase (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

<em>Syndrome sérotoninergi­que:</em>

Certains surdosages ou certains médicaments peuvent conduire à un syndromeséroto­ninergique, justifiant l'arrêt immédiat du traitement.

Ces médicaments sont essentiellement représentés par

· Linézolide

· Bleu de méthylène

· Millepertuis

· péthidine et tramadol

· La plupart des antidépresseurs

· La classe des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine

· Certains agents tricycliques (clomipramine, amitriptyline, imipramine)

· Inhibiteurs mixtes de la recapture (venlafaxine, milnacipran,si­butramine)

· Avec des indications autres que la dépression : atomoxétine,du­loxétine, oxitriptan

· IMAO, en particulier les non sélectifs, et certains inhibiteurssé­lectifs de la MAO-A

Tofranil doit être utilisé avec prudence lorsqu’il est administré demanière concomitante avec la buprénorphine car le risque de syndromeséroto­ninergique, qui est une maladie potentiellement mortelle, est accru (voirrubrique 4.4).

Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition {parfoisbrutale), simultanément ou successivement, d'un ensemble de symptômes quipeuvent nécessiter une hospitalisation voire entraîner le décès dans des casexceptionnels.

Les symptômes peuvent être :

· Gastro-intestinaux (diarrhée),

· Neuropsychiatriques (agitation, confusion, hypomanie),

· Moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité,hype­ractivité),

· Végétatifs (variations de tension, tachycardie, frissons, hyperthermie,su­eurs, éventuellemen­t coma).

Le strict respect de la posologie prescrite constitue un facteur essentieldans la prévention de l'apparition de ce syndrome.

+ IMAO irréversibles (iproniazide)

Risque de développement d'un syndrome sérotoninergique.

Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début dutraitement par l'antidépresseur sérotoninergique, et d'au moins une semaineentre l'arrêt de l'antidépresseur sérotoninergique et le début du traitementpar l'IMAO.

+ Antihypertenseurs centraux (clonidine)

Inhibition de l'effet antihypertenseur de la clonidine (antagonisme au niveaudes récepteurs adrénergiques).

+ Les inhibiteurs réversibles de la monoamine oxydase A (moclobémide), ycompris le linézolide et le bleu de méthylène

Risque de développement d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée,tachy­cardie, sueurs, tremblements, confusion éventuellemen­t coma.

Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique accrue estnécessaire. Initier l'association aux doses minimales recommandées.

+ Sympathomimétiques alpha et bêta (voie I.M. et I.V.) (adrénaline,do­pamine, noradrénaline, norépinephrine)

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibitionde l'entrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique).

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram,es­citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline)

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'antidépresse­urimipraminique avec risque de convulsions et augmentation des effetsindésirables.

Si l'association thérapeutique est utilisée : renforcer la surveillancecli­nique et, si nécessaire, procéder à une adaptation posologique.

+ Adrénaline (voie bucco-dentaire ou sous cutanée)

Troubles du rythme ventriculaire serieux par augmentation de l'excitabilité­cardiaque.

Limiter la dose, par exemple, moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutesou 0,3 mg en une heure chez l'adulte.

+ Anticoagulants oraux (acénocoumarol, apixaban, dabigatran, fluindione,phé­nindione, rivaroxaban, tioclomarol, warfarine)

Augmentation du risque hémorragique.

Surveillance clinique et, le cas échéant, la surveillance de l'INR plusfréquente. Ajustement éventuel de la dose de l'anticoagulant oral pendant età la fin de l'utilisation de l'association.

+ Médicaments abaissant la pression artérielle

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Médicaments atropiniques

Il faut prendre en considération le fait que les événements indésirablesdes substances atropiniques peuvent s'additionner, augmentant la probabilité derétention urinaire, d'attaque de glaucome aigue, de constipation, desécheresse buccale, etc…

Les différents médicaments atropiniques sont représentés par lesantidépresseurs tricycliques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques,les agents anti-parkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiqu­esatropiniques, le disopyramide, les phénothiazines neuroleptiques, et laclozapine.

+ Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L'utilisation simultanée de médicaments qui sont proconvulsivants ou quiabaissent le seuil de épileptogène doit être examinée avec soin, compte tenude la gravité du risque encouru. Ces médicaments sont notamment représentéspar la majorité des antidépresseurs (tricycliques, inhibiteurs de recapture dela sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), laméfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

Myorelaxant :

+ Baclofène

Risque d'augmentation de l'hypotonie musculaire.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque

Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effetadditif)

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment de type vertiges oude syncopes.

+ Orlistat

Risque d'échec thérapeutique en cas de traitement concomitant parorlistat.

+ Alcool

Majoration de la dépression centrale.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

D'après l'expérience acquise sur l'homme, l'imipramine est susceptible deprovoquer des troubles du développement lorsqu'elle est administrée pendant lagrossesse.

Des rapports isolés ayant mis en évidence une possible relation entrel'adminis­tration d'antidépresseurs tricycliques et des effets indésirables surle foetus (troubles du développement), Tofranil doit donc être utilisé aprèsun examen des bénéfices pour la mère et du risque pour le foetus.

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout aulong de la grossesse. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessairepour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à doseefficace tout au long de la grossesse et si possible en monothérapie.

A ce jour, les données semblent exclure un risque malformatif particulierde l'imipramine.

Chez les nouveau-nés, de mères traitées en fin de grossesse par unantidépresseur imipraminique, des signes d'imprégnation (notammentatro­piniques) et/ou de sevrage ont parfois été décrits :

· Troubles neurologiques dans la première semaine de vie (hypotonie,hy­perexcitabili­té, trémulations, voire exceptionnellement convulsions) ;

· Troubles respiratoires (polypnées, accès de cyanose, voireexception­nellement détresse respiratoire) ;

· Troubles digestifs (difficulté de mise en route de l'alimentation, retardà l'émission du méconium et distension abdominale).

Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont le plussouvent de courte durée et peu sévères.

Compte tenu de ces données, l'utilisation de l'imipramine est possible quelque soit le terme de la grossesse. La surveillance du nouveau-né tiendra comptedes effets précédemment décrits.

Le passage dans le lait maternel est mal connu mais probablement faible;néanmoins, par mesure de précaution, l'allaitement est à éviter pendant ladurée du traitement.

Aucune donnée disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de survenue d'effets indésirablestels que troubles visuels, vertiges, somnolence et autres symptômes nerveuxcentraux (voir rubrique 4.8) associés à la prise d'imipramine. Les patientsdoivent être avertis sur l'importance d'éviter de conduire des véhicules oud'utiliser des machines s'ils ressentent ces effets indésirables.

Ce médicament peut affaiblir les facultés mentales et physiquesnéces­saires à l'exécution de certaines tâches dangereuses, telles que lamanipulation d'appareils ou la conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables

Il peut être difficile de distinguer certains effets indésirables decertains symptômes de la dépression, tels que fatigue, asthénie, troubles dusommeil, nervosité, agitation, anxiété, constipation et sécheressebuccale.

Les patients âgés sont particulièrement sensibles aux effetsanticho­linergiques, neurologiques, psychiatriques ou cardiovasculaires. Leurcapacité à métaboliser et à éliminer les médicaments peut être réduite,aboutissant à un risque d'augmentation des concentrations plasmatiques auxdoses thérapeutiques.

Les effets indésirables (Tableau 1) sont classés par catégorie defréquence, les plus fréquents d'abord, en utilisant la convention suivante :très fréquent (> 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; trèsrare (< 1/10 000) ; fréquence non connue (ne peut être estimée à partirdes données disponibles).

*Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durantle traitement par TOFRANIL ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.4).

Symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement

L'arrêt du traitement par l'imipramine, particulièrement quand il estbrutal, peut entraîner des symptômes de sevrage.

Ont été observés : vomissements, douleur abdominale, diarrhée, insomnie,nervosité, irritabilité, anxiété, sensations vertigineuses, nausées,céphalées, malaises. Il est donc recommandé de diminuer progressivement lesdoses d'imipramine lorsque le traitement n'est plus nécessaire (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Des cas d'impuissance ont été également observés.

De très rares cas de cardiomyopathie ont été rapportés.

Effets liés à la nature même de la maladie dépressive :

· Levée de l'inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire,

· Inversion de l'humeur avec apparition d'épisodes maniaques,

· Réactivation d'un délire chez les sujets psychotiques,

· Manifestations paroxystiques d'angoisse.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Des études épidémiologiques, réalisées· principalement chez despatients âgés de 50 ans et plus montrent un risque accru de fracture osseusechez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS) et des antidépresseurs tricycliques (ATC). Le mécanismeconduisant à ce risque est inconnu.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

En cas de surdosage volontaire ou accidentel impliquant des doses de l'ordrede 10 mg/kg chez l'adulte, 5 mg/kg chez l'enfant, on peut observer desmanifestations cardiovasculaires sévères (essentiellement des troubles de laconduction conditionnant la gravité de l'intoxication), ainsi que l'apparitionou le renforcement de symptômes anticholinergiques, un état confusionnel, desconvulsions ou un coma (parfois retardé).

Prise en charge

Il y a lieu, dans ce cas, de faire hospitaliser immédiatement le malade dansun service spécialisé et de limiter l'absorption par l'administration decharbon activé (administration pouvant être répétée en raison du cycleentéro-hépatique) voire par un lavage gastrique, si le patient estintubé.

La prise en charge doit comporter un traitement symptomatique et unesurveillance neurologique (coma souvent peu profond, mouvements anormaux,agitation, convulsions parfois précoces…), hémodynamique etélectrocardi­ographique, pouvant être prolongée sur plusieurs jours enfonction de la persistance de signes de gravité (coma, convulsions,é­largissement du QRS à l'ECG, troubles du rythme ventriculaire, hypotensionar­térielle voire collapsus, complications respiratoires) et/ou de signed'imprégnation (pouvant se limiter à des troubles anticholinergiques dont l'undes plus constants est la tachycardie sinusale).

Il n'existe aucun antidote spécifique. Les convulsions seront traitées paradministration de benzodiazépines. L'élargissement du QRS > 0, 12 secondenécessite l'administration de bicarbonate de sodium molaire avec unesurveillance attentive de la kaliémie. L'administration de flumazénil(antidote des intoxications par benzodiazépines fréquemment associées) ou dephysostigmine est déconseillée en raison du risque de convulsions.L'hé­modialyse ou la dialyse péritonéale sont inefficaces.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antidépresseur tricyclique. Inhibiteur dela recapture de la noradrenaline et de la sérotonine. Inhibiteur non sélectifde la recapture de la monoamine

Code ATC: N06AA02

Les effets biochimiques, vraisemblablement à l'origine de l'effetthérape­utique, reposent sur une diminution du recaptage présynaptique de lanoradrénaline (NA) et de la sérotonine (5-HT) dont la transmission synaptiqueest facilitée. L'imipramine peut donc être considérée comme un inhibiteur durecaptage „mixte“ de la NA et de la 5-HT en proportions similaires.

L'effet sédatif, lorsqu'il se manifeste, est en rapport avec la composantehis­taminergique de la molécule.

Par ailleurs, celle-ci exerce un effet anticholinergique central etpériphérique, à l'origine d'effets indésirables.

Les propriétés adrénolytiques peuvent provoquer une hypotensionor­thostatique.

L'amélioration portant spécifiquement sur l'humeur est souvent retardéepar rapport aux améliorations symptomatiques telles que le ralentissemen­tidéomoteur, l'insomnie ou l'anxiété. Cette notion doit être prise en compteavant l'interruption d'un traitement pour raison d'inefficacité, ainsi que dansl'ajustement des doses efficaces.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le chlorhydrate d'imipramine est rapidement et presque complètement absorbédans le tractus gastro-intestinal. L'ingestion de nourriture n'a aucun effet surson absorption et sa biodisponibilité. Au cours de son premier passage dans lefoie, l'imipramine administrée oralement est partiellement transformée en sonmétabolite actif, la desméthylipramine, qui possède également une activitéantidé­pressive.

La biodisponibilité de l'imipramine est variable d'un sujet à l'autre (de25 à 50% environ). En raison d'un effet de premier passage hépatiqueimportant, la biodisponibilité de l'imipramine est réduite aprèsadministration par voie orale d'environ 50% par rapport à l'administrati­onparentérale.

L'administration orale de 50 mg trois fois par jour pendant 10 joursgénère des concentrations plasmatiques stationnaires moyennes entre 21–67ng/mL pour l'imipramine et 34–136 ng/mL pour la desméthylipramine.

Les concentrations d'imipramine dans le liquide céphalorachidien et dans leplasma sont étroitement apparentées. Le volume de distribution est élevé, enmoyenne de 211 kg-1. La clairance totale plasmatique de l'imipramine,cal­culée après administration intraveineuse, est de 1 L/min. La demi-vied'élimination plasmatique de l'imipramine varie d'un sujet à l'autre : elleest comprise entre 9 et 20 heures.

L'imipramine passe la barrière hémato-encéphalique ainsi que dans le laitmaternel. L'imipramine et son métabolite, la desméthylimipra­mine, seretrouvent dans le lait maternel à des concentrations similaires auxconcentrations plasmatiques.

Liaison aux protéines plasmatiques

La liaison aux protéines est importante, en moyenne de 85%.

Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation desantidépresseurs imipraminiques: captation (effet de premier passage) puisbiotransfor­mation intense, ce qui explique:

· La forte valeur de la clairance plasmatique, rapportée au débit sanguinhépatique (1,5 L/min),

· Le faible pourcentage de composés actifs retrouvés au niveauurinaire.

En principe, l'imipramine est N-déméthylé sous la formeN-desméthylimipramine (désimipramine) (métabolite actif) par CYP3A4, CYP2C19,et CYP1A2. L'imipramine et la désipramine subissent une hydroxylation,ca­talysée par CYP206 pour former de la 2-hydroximipramine (métabolite actif)et de la 2-hydroxydesipramine (métabolite actif). Les deux voies métaboliquessont sous contrôle génétique.

Le métabolite principal de l'imipramine est la desméthylimipramine oudésipramine, composé actif, dont la demi-vie est un peu plus longue que cellede la molécule-mère. L'hydroxylation de ces deux molécules donne naissance àd'autres métabolites actifs. Leur inactivation se fait par conjugaison avecl'acide glucuronique, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminéesdans les urines ou la bile.

L'imipramine est éliminée du sang avec une demi-vie de 19 heures.

80 % des conjugués hydrosolubles sont excrétés dans l'urine et 20% dansles fèces. Seulement 5% environ de la dose est excrété inchangé. Egalement6 % de la dose est excrété sous forme de désipramine.

Comme la biodisponibilité systémique est plus élevée chez le patientâgé en raison d'une clairance plasmatique réduite, il est conseillé de leurdonner un dosage plus faible qu'aux patients appartenant à d'autresclasses d'âge.

Relation concentration-activité

Pour la désipramine, la fourchette thérapeutique communément retenue sesitue entre 115 et 250 ng/ml, 180 à 350 ng/ml pour la sommeimiprami­ne/désipramine. En pratique courante, le dosage plasmatique n'est pasnécessaire pour assurer le suivi thérapeutique. Toutefois, on distingue2 groupes de malades pour lesquels le monitoring des concentration­splasmatiques peut être souhaitable:

· les patients à risque: sujet âgé, pathologie cardiaque, hépatique,rénale, enfant… (voir rubrique 4.4),

· les patients résistants au traitement ou chez lesquels les effetsindésirables sont marqués ou encore polymédiqués (voir rubrique 4.5).

Caractéristiques des patients

Sujet âgé

Du fait d'une clairance métabolique réduite chez les personnes âgées, lespatients âgés présentent des concentrations plasmatiques plus élevées queles sujets plus jeunes. Il est conseillé de leur donner un dosage plus faiblequ'aux patients appartenant à d'autres classes d'âge.

Insuffisance hépatique

Etant donné que le médicament est principalement éliminé parmétabolisation, un impact significatif sur la clairance du médicament estattendu chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. Une prudenceparti­culière est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance­hépatique légère à modérée. L'imipramine est contre-indiquée chez lespatients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Des observations chez des patients atteints d'insuffisance rénale chroniquesuggèrent un allongement des temps d'élimination des métabolites actifs etinactifs.

Population pédiatrique

Chez l'enfant, la clairance moyenne et la demi-vie d'élimination nediffèrent pas de façon significative par rapport aux contrôles effectuéschez l'adulte, mais il existe une forte variabilité d'un patient àl'autre.

5.3. Données de sécurité préclinique

L'imipramine n'a pas de potentiel mutagène ou cancérogène. Des étudesmenées chez quatre espèces (souris, rat, lapin et singe) ont montré quel'imipramine administrée par voie orale n'a pas de potentiel tératogène. Desexpériences avec des doses élevées d'imipramine administrée par voieparentérale ont principalement montré des effets maternotoxiques etfoetotoxique; leur relation avec des effets tératogènes n'a pas pu êtreétablie de façon concluante.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre (AEROSIL 200), silice colloïdale anhydre V(AEROSIL 200 V), glycérol anhydre, lactose, stéarate de magnésium, amidon demaïs, acide stéarique, talc.

Enrobage: hypromellose 603 C), polymère de vinylpyrrolidone et d'acétatede vinyle (KOLLIDON VA 64), cellulose microcristalline (AVICEL PH 101), macrogol8000, povidone K30, saccharose, talc, dioxyde de titane (E171), dispersiond'oxyde de fer rouge dans le dioxyde de titane (30% – 70%).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à l’abri de l’humidité et à une température inférieureà 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AMDIPHARM LIMITED

3 BURLINGTON ROAD

DUBLIN 4

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 310 677 9 5: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation: 27 juillet 1988

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Sans objet.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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