TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Raltitrexed..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....2,0 mg

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la progression métastatique des cancers colorectaux chez desmalades n’ayant pas reçu de fluoropyrimidine dans cette situation.

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicamentavant administration, voir rubrique 6.6.

Adultes

La posologie de TOMUDEX est calculée en fonction de la surface corporelle.La dose recommandée est de 3 mg/m² administrés en une seule fois, par voieintraveineuse, en perfusion lente de 15 minutes dans 50 à 250 ml de solutéde chlorure de sodium à 0,9 % ou glucosé à 5 %. Aucun autre médicament nedoit être mélangé avec TOMUDEX dans le flacon de perfusion. En l'absence designe de toxicité, le traitement peut être répété toutes les3 semaines.

Il est déconseillé de dépasser la posologie de 3 mg/m², des posologiessupé­rieures ont été associées à une augmentation de la toxicité mettant enjeu le pronostic vital.

Préalablement à l'instauration du traitement et avant chaque cureultérieure, les examens biologiques suivants devront être effectués :numération-formule sanguine (formule leucocytaire et numération plaquettairein­cluses), transaminases hépatiques, bilirubinémie et créatininémie.

Le traitement pourra être débuté si les conditions suivantes sontsatisfaites :

· nombre de leucocytes supérieur à 4 000/mm3,

· nombre de polynucléaires neutrophiles supérieur à 2 000/mm3,

· nombre de plaquettes supérieur à 100 000/mm3.

En cas de manifestations toxiques, la cure suivante doit être différéejusqu'à régression des signes de toxicité. Notamment, il faudra avoirconstaté la complète résolution des signes de toxicité digestive (diarrhéeou mucite) et de myélotoxicité (neutropénie ou thrombopénie) avant la curesuivante.

Les patients développant des signes de toxicité digestive devront fairel'objet d'une surveillance attentive de la NFS (au moins une fois par semaine)à la recherche de signes de myélotoxicité.

En se fondant sur le plus fort degré de toxicité digestive et médullaireobservé lors de la cure précédente, et sous réserve de la complèterésolution de ces manifestations toxiques, il est recommandé de modifier laposologie dans les proportions ci‑après lors de la cure suivante :

· Réduction de 25 % de la posologie :

Chez les patients présentant une myélotoxicité de grade 3 de l'OMS(neutropénie ou thrombopénie) ou une toxicité digestive de grade 2 de l'OMS(diarrhée ou mucite).

· Réduction de 50 % de la posologie :

Chez les patients présentant une myélotoxicité de grade 4 de l'OMS(neutropénie ou thrombopénie) ou une toxicité digestive de grade 3 de l'OMS(diarrhée ou mucite).

Cette réduction de la posologie devra être respectée et maintenue lors descures ultérieures.

Il est essentiel que cette réduction de la posologie soit respectée ; lerisque de mise en jeu du pronostic vital et de toxicité fatale augmente si laposologie n’est pas réduite ou le traitement arrêté de façonappropriée.

En cas de manifestation d'une toxicité digestive de grade 4 de l'OMS(diarrhée ou mucite) ou d'une association de toxicité digestive de grade 3 del'OMS et myélotoxicité de grade 4 de l'OMS il est recommandé d'arrêter letraitement. Il convient de prendre en charge sans délai les patientsprésentant ce type de manifestations toxiques et de mettre en œuvre lesmesures thérapeutiques appropriées, de type hydratation par voie I.V. et priseen compte du déficit médullaire. En outre, le recours à l'acide foliniquepeut être envisagé sur la base des données précliniques. La posologierecom­mandée est, en fonction de l'expérience acquise avec les autresantifoliques, de 25 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 6 heures jusqu'àla disparition des symptômes.

L'utilisation ultérieure de TOMUDEX est contre‑indiquée chez ces patients(voir rubrique 4.3).

Sujets âgés

Posologie et mode d'administration identiques à ceux indiqués chezl'adulte. Toutefois, ainsi qu’il en est avec les autres cytotoxiques, TOMUDEXdoit être utilisé avec prudence chez les patients âgés (voirrubrique 4.4).

Enfants

TOMUDEX n'est pas recommandé chez l'enfant ; la sécurité et l'efficacitédu produit n'ayant pas été établies.

Insuffisance rénale

La détermination de la créatinine et de la clairance de la créatinine estindispensable avant la première cure ou lors de tout traitement ultérieur. Sila clairance de la créatinine est ≤ 65 ml/min, il est recommandé demodifier la dose dans les proportions suivantes :

En cas d'insuffisance rénale sévère, TOMUDEX est contre-indiqué (voirrubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, aucun ajustement dela posologie n'est nécessaire. Toutefois, étant donné qu’une partie dumédicament est excrétée par voie fécale (voir rubrique 5.2), et que cespatients forment généralement un groupe de mauvais pronostic, les patientsprésentant une insuffisance hépatique faible à modérée doivent êtretraités avec précaution (voir rubrique 4.4).

En cas d'insuffisance hépatique sévère, d’ictère clinique ou dedécompensation hépatique, TOMUDEX n'est pas recommandé en l'absenced'ex­périence clinique.

En cas d’extravasation, l’administration sera interrompueim­médiatement.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué en cas de :

· grossesse ou chez les femmes qui pourraient devenir enceintes en cours detraitement. Une grossesse doit être exclue avant le début du traitement parTOMUDEX (voir rubrique 4.6) ;

· allaitement (voir rubrique 4.6) ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <25 ml/min) ;

· en association avec l’acide folinique ou folique ou les préparationsvi­taminiques contenant ces produits (voir rubrique 4.5) ;

· en association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (voir rubrique4.5) ;

· manifestation d'une toxicité digestive de grade 4 de l'OMS ou unetoxicité digestive de grade 3 de l'OMS associée à une myélotoxicité degrade 4 de l'OMS, secondaire au traitement (voir rubrique 4.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'emploi de TOMUDEX requiert la supervision d'un médecin expérimenté enchimiothérapie anticancéreuse et dans le traitement des toxicités en rapportavec les chimiothérapies. Les patients traités doivent être suivis de façonappropriée pour détecter rapidement toutes toxicités ou effets indésirables(en particulier la diarrhée) et les traiter rapidement (voirrubrique 4.2).

Une attention particulière doit être portée aux patients enmyélosuppression, en mauvais état général ou avec radiothérapie­antérieure.

Les sujets âgés étant plus sensibles aux effets toxiques de TOMUDEX, ilest impératif d'exercer une surveillance attentive à la recherche desréactions indésirables en particulier des signes de toxicitégastro-intestinale (diarrhée ou mucite) et de myélosuppression (neutropénie,throm­bopénie, infection). La dose devra être réduite et/ou l’administrati­onreportée si nécessaire. La fonction rénale ayant tendance à décliner avecl’âge et la clairance plasmatique du raltitrexed diminuant en casd’insuffisance rénale, il existe un risque d’accumulation du raltitrexedchez les sujets âgés.

Une partie de TOMUDEX est excrétée par voie fécale (voir rubrique 5.2) ;les patients présentant une insuffisance hépatique faible à modérée doiventdonc être traités avec précaution.

Le traitement par TOMUDEX n’est pas recommandé en cas d’insuffisance­hépatique sévère.

En cas de traitement de l’un des partenaires, il est recommandé d'évitertoute conception pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt dutraitement (voir rubrique 4.6).

L’utilisation de TOMUDEX doit être conforme aux modalités usuellesconcernant les cytotoxiques (voir rubrique 6.6).

L’administration de ce médicament est déconseillée avec les vaccinsvivants atténués, la phénytoïne et la fosphénytoïne (voirrubrique 4.5).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude clinique spécifique relative aux interactions médicamenteusesn’a été effectuée.

Des études cliniques évaluant l’utilisation de TOMUDEX en associationavec d’autres thérapies antitumorales sont actuellement en cours.

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affectionsà laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre lesanticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il estdécidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter lafréquence des contrôles de l’INR.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestivede la phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Cerisque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Associations contre-indiquées

Aucune préparation à base d'acide folinique ou folique (y compris lespréparations vitaminiques contenant ces agents) ne doit être administréeim­médiatement, avant, ou pendant le traitement avec TOMUDEX en raison d'uneinterférence possible.

Autres interactions

Des données suggèrent que la sécrétion tubulaire active contribuerait àl’excrétion rénale du raltitrexed, indiquant une interaction potentielleavec d‘autres médicaments activement sécrétés, tels que lesanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Toutefois, l’étude des donnéesde sécurité des essais cliniques n’a révélé aucune preuve d’interaction­cliniquement significative chez les patients traités avec TOMUDEX recevantégalement des AINS et d’autres médicaments couramment prescrits.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La grossesse doit être évitée si l'un des partenaires est traité parTOMUDEX et également pendant au moins 6 mois après l'arrêt dutraitement.

TOMUDEX ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou quipourraient le devenir en cours de traitement (voir rubrique 5.3). Il convientd'exclure toute possibilité de grossesse avant le début du traitement parTOMUDEX par la mise en place d'une contraception appropriée. Une grossesse doitêtre exclue avant le début de tout traitement par TOMUDEX.

TOMUDEX ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent.

Fertilité

Des études de fertilité chez le rat indiquent que le raltitrexed peutprovoquer une dégradation de la fertilité des rats mâles. La fertilité estrevenue à la normale 3 mois après l’arrêt du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

TOMUDEX peut induire des malaises ou de l'asthénie après la perfusion,sus­ceptibles d'entraîner une altération des capacités à conduire ou àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Comme d'autres agents cytotoxiques, TOMUDEX peut être associé à certainesréactions indésirables, principalement des effets réversibles sur le systèmehémato­poïétique, les enzymes hépatiques et le tractus gastro-intestinal.

Le tableau 1 présente les effets indésirables possibles survenant au coursdu traitement par TOMUDEX.

Dans cette rubrique, les effets indésirables sont classés comme suit :très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent(≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare(<1/10 000), inconnu (estimation impossible d’après les donnéesdisponi­bles).

a Leucopénie (en particulier neutropénie), anémie et thrombopénie,i­solées ou en association, généralement légères à modérées, survenant aucours de la première ou de la deuxième semaine de traitement ; le retour à lanormale s'observant la troisième semaine.

b Leucopénie sévère (en particulier neutropénie) (grades 3 et 4 del’OMS) et thrombopénie sévère de grade 4 de l'OMS susceptibles de surveniret de menacer le pronostic vital ou de conduire à une issue fatale en casd'association avec des signes de toxicité digestive.

c Nausées et vomissements généralement légers (grades 1 et 2 del’OMS) survenant généralement au cours de la première semaine aprèsl’adminis­tration de TOMUDEX, sensibles aux antiémétiques.

d Diarrhée généralement légère à modérée (grades 1 et 2 de l’OMS)et pouvant survenir à tout moment après l’administration de TOMUDEX.Toutefois, il peut survenir une diarrhée sévère (grades 3 et 4 de l’OMS),pouvant être associée à une myélodépression concomitante, en particulier àune leucopénie (en particulier neutropénie). En fonction de la toxicité, ilpeut s'avérer nécessaire de réduire la posologie, voire d'arrêter letraitement pour les cures ultérieures (voir rubrique 4.2).

e Diarrhée et vomissements pouvant être sévères et, en l’absence detraitement, pouvant conduire à une déshydratation, une hypovolémie, et uneinsuffisance rénale.

f D’après un signalement spontané.

g Hémorragies gastro-intestinales pouvant être associées à une muciteet/ou une thrombopénie.

h Asthénie et fièvre généralement légères à modérées, survenant aucours de la première semaine après l’administration de TOMUDEX, etréversibles. Une asthénie sévère est susceptible de survenir et d'êtreassociée à des malaises et à un syndrome pseudo-grippal.

i Augmentation réversible des ASAT et/ou ALAT et/ou PAL et/ou bilirubineest fréquemment observée.

Cependant, des cas d’atteintes hépatiques d’évolution fatale ont étérapportés.

La survenue d’une insuffisance rénale est possible et fréquente aprèsune diarrhée de grade OMS 3 et 4 ou de toute autre condition prédisposante(déshy­dratation sévère, hypovolémie, hémorragie sévère).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas d'antidote dont l'efficacité soit cliniquement démontrée.En cas d'un surdosage involontaire ou accidentel, les données précliniquessug­gèrent d'envisager l'administration de l'acide folinique. L'expérienceacquise en clinique avec les autres antifoliques indique que l'acide foliniquepeut être administré par voie intraveineuse à la dose de 25 mg/m² toutesles 6 heures. A mesure que s'allonge le délai entre l'administration deTOMUDEX et l'emploi de l'acide folinique comme antidote électif, l'efficacitéan­titoxique de celui-ci peut diminuer.

Tout semble indiquer qu’un surdosage se manifeste par une accentuation desréactions indésirables du produit. Par conséquent, les patients devront fairel'objet d'une surveillance étroite afin de déceler les signes de toxicitédigestive et hématologique.

Devant toute manifestation toxique de ce type, un traitement symptomatiquedevra être mis en œuvre.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIMETABOLITE, code ATC : L01BA03

Le raltitrexed est un analogue de l'acide folique appartenant à la familledes antimétabolites, doté d'une puissante activité inhibitrice à l'égard dela thymidilate-synthase (TS).

Contrairement à l'activité indirecte du 5-FU et du méthotrexate, leraltitrexed agit par inhibition directe et spécifique de la TS.

Cette dernière est une enzyme clef pour la synthèse de novo de la thymidinetrip­hosphate (TPP), nucléotide essentiel dans la synthèse de l'ADN. Soninhibition entraîne une fragmentation de l'ADN et la mort cellulaire. Leraltitrexed est transporté au sein des cellules par le biais d'un transporteurde l'acide folique sous forme réduite. Dans la cellule, il subit unepolyglutama­tation intense par l'enzyme folyl-polyglutamate-synthétase (FPGS).Ces polyglutamates sont retenus dans les cellules et sont des inhibiteurs de laTS encore plus puissants.

La polyglutamatation de raltitrexed en augmente l'activité inhibitriceexercée sur la TS et prolonge la durée de l'inhibition de la TS dans lescellules, phénomène qui s'avère susceptible de renforcer l'activitéanti­tumorale du produit. La polyglutamatation pourrait également jouer un rôledans l'augmentation de sa toxicité par la rétention de celui-ci dans lestissus sains.

L’efficacité et le profil de sécurité de raltitrexed ont été établisdans le traitement des cancers colorectaux métastatiques au cours de 4 étudescliniques dont 3 études comparant raltitrexed à différents protocolesassociant fluorouracile et acide folinique. Ces études ont montré que les tauxde réponse obtenus avec le raltitrexed sont comparables à ceux observés avecles associations fluorouracile-acide folinique. Le raltitrexed s’est révéléinférieur aux comparateurs :

· en terme de survie globale dans une étude,

· en terme de survie sans progression dans 2 études.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intraveineuse d'une dose de 3 mg/m², lapharmacocinétique de TOMUDEX est triphasique : la concentration maximale estatteinte à la fin de la perfusion suivie dans un premier temps d'une diminutionrapide du taux sérique puis d'une phase d'élimination len­te.

Moyenne des principaux paramètres pharmacocinétiques chez les patientsrecevant 3 mg/m² de raltitrexed par perfusion intraveineuse

Cmax : Concentration plasmatique maximale

ASCo∞ : Aire sous la courbe du taux plasmatique

Cl : Clairance totale

Clr : Clairance rénale

Vss : Volume de distribution à l'équilibre

t1/2ß : Demi-vie de la deuxième phase

t1/2g : Demi-vie terminale.

Les concentrations plasmatiques maximales augmentent proportionnellement àla dose administrée. La pharmacocinétique est linéaire à la doseadministrée.

Lors d'administrations réitérées à trois semaines d'intervalle, il n'y aaucune évidence clinique significative d'accumulation chez les patientsprésentant une fonction rénale normale.

Hormis la polyglutamatation intracellulaire prévue, TOMUDEX n'est pasmétabolisé et est excrété sous forme inchangée, principalement dans lesurines 40 – 50 %. 15 % de la dose administrée est également excrétéedans les fèces sur une période de 10 jours. Lors de l'étude au14C-raltitrexed, il n'a été retrouvé pendant la période d'évaluationqu'en­viron la moitié de la dose d'isotope radioactif administrée. Ce résultatsemble indiquer qu'une fraction de la dose de raltitrexed est retenue dans lestissus, probablement sous forme de polyglutamates de TOMUDEX, au-delà de lapériode d'évaluation (29 jours). Des traces de l'isotope radioactif ont étédétectées dans les érythrocytes le 29ème jour.

La pharmacocinétique est indépendante du sexe et de l'âge des patients. Lapharmacocinétique n'a pas été étudiée chez l'enfant.

Une insuffisance hépatique légère à modérée entraîne une faibleréduction de la clairance plasmatique, inférieure à 25 %.

L'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatininecomprise entre 25 et 65 ml/min) entraîne une réduction significative (del'ordre de 50 %) de la clairance plasmatique de TOMUDEX.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de tolérance périvasculaire chez l'animal n'ont mis enévidence aucune réaction d'irritation significative.

La DL50 approximative pour la souris et le rat sont respectivement de875–1249 mg/kg et supérieure à 500 mg/kg.

Chez la souris, les doses de 750 mg/kg et plus ont entraîné la mort parintoxication générale.

Lors de l'administration continue sur 1 mois ou intermittente sur 6 mois,les études ont montré une toxicité en relation avec la nature cytotoxique deTOMUDEX.

Les organes cibles principaux étaient le tractus gastro-intestinal, lamoelle osseuse et les testicules. Lors d'études similaires conduites chez lechien, des doses cumulatives comparables à celles employées en clinique n'ontentraîné au niveau des tissus prolifératifs que des effets liés àl'activité pharmacologique.

Les organes cibles chez le chien étaient donc comparables à ceuxidentifiés chez le rat.

TOMUDEX ne s'est pas révélé mutagène dans les tests avec Escherichia coliou avec des cellules ovariennes de hamsters. TOMUDEX induit une augmentation del'altération chromosomique lors d'essais in vitro sur lymphocytes humains. Ceteffet diminue en présence de thymidine, preuve de l'action antimétabolite duproduit. Le test du micronoyau in vivo chez le rat montre que TOMUDEX aux dosescytotoxiques induit des altérations chromosomiques au niveau de la moelleosseuse.

Les études de fertilité chez le rat indiquent que TOMUDEX induit uneréduction de la fertilité masculine. Cet effet est réversible dans les3 mois suivant l'arrêt du traitement. TOMUDEX entraîne une mortalitéembry­onnaire et des anomalies fœtales chez les rates en gestation.

Le pouvoir carcinogène n'a pas été évalué.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, hydrogénophosphate de sodium dodécahydraté, hydroxyde desodium.

6.2. Incompati­bilités

Compte tenu de l'actuelle absence d'information sur les incompatibili­tés,TOMUDEX ne doit être mélangé avec aucun autre médicament.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution de la solution, une utilisation immédiate estrecommandée.

Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 24 heures à unetempérature ne dépassant pas 25 °C.

Par ailleurs, elle peut être stockée au réfrigérateur (2 °C à 8 °C)pour diminuer le risque de contamination bactérienne potentielle.

Chaque solution reconstituée ou diluée est à usage unique.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C et conserver leflacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon en verre transparent de 10 ml avec bouchon en caoutchoucbro­mobutylique siliconé ; boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection dumanipulateur et de son environnement.

TOMUDEX doit être préparé aseptiquement en raison de l'absence deconservateur ou d'agent bactériostatique. Chaque flacon de 2 mg de TOMUDEXdoit être reconstitué avec 4 ml d'eau stérile pour préparationsin­jectables.

La dose appropriée de la solution obtenue (0,5 mg/ml) doit êtreadministrée, sous forme de perfusion intraveineuse en 15 minutes, aprèsdissolution dans 50 à 250 ml de soluté de chlorure de sodium à 0,9 % ouglucosé à 5 %.

En cas de contact avec la peau, rincer aussitôt soigneusement à l’eaucourante. En cas de projections dans les yeux, irriguer à l’eau claire entenant les paupières écartées pendant au moins 10 minutes. Consulter unmédecin.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l’environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doiventdisposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation notammentblouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes deprotection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs de sacs de collecte des déchets. Les excreta et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé.

L’élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans desconteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98/n°98/188 du 24 mars 1998) en collaborationavec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 563 173 9 4 : Poudre en flacon (verre) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 23 février 1996

Date de dernier renouvellement : 23 février 2011 (illimité).

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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