TOPALGIC 100 mg/ml, solution buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TOPALGIC 100 mg/ml, solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate detramadol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...100,00 mg

Pour 1 ml.

Excipients à effet notoire : hydroxystéarate de macroglycérol (dérivé del’huile de ricin), saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement des douleurs modérées à intenses.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'enfant à partir de 3 ans et à l'adolescent.

Voie orale.

La dose dépend du poids du patient. Elle devra être adaptée àl'intensité de la douleur et à la sensibilité individuelle de chaque patient.La posologie minimale efficace doit généralement être utilisée.

Des cas de surdosage accidentel et des cas de métaboliseurs rapides ontété rapportés chez des enfants (voir rubriques 4.4 « Enfants etmétaboliseurs rapides » et 4.9 « Surdosage »).

La posologie habituelle par prise est de 1 mg/kg de tramadol, soit :

· 0,4 x Poids (kg) = Nombre de gouttes par prise.

· A renouveler si nécessaire 3 à 4 fois par jour (intervalle de 6 à8 heures entre les prises).

La posologie maximale par prise est de 2 mg/kg de tramadol, soit :

· 0,8 x Poids (kg) = Nombre de gouttes par prise.

· Ne pas dépasser 40 gouttes par prise (soit 100 mg de chlorhydrate detramadol).

· A renouveler si nécessaire 3 à 4 fois par jour (intervalle de 6 à8 heures entre les prises).

Lors de la prescription, indiquer la dose en nombre de gouttes par prise.Arrondir à l’unité inférieure (en cas de décimales).

A titre indicatif, les posologies habituelles et maximales par prise, enfonction du poids, sont les suivantes :

(1 goutte = 2,5 mg de chlorhydrate de tramadol)

Insuffisance rénale/dialyse et insuffisance hépatique

L'élimination du tramadol est retardée chez les insuffisants rénaux et/ouhépatiques. Chez ces patients, une augmentation de l'intervalle entre lesprises doit être envisagée en fonction des besoins du patient.

A prendre avec un peu de liquide (eau, lait, jus de fruit,…) ou sur unmorceau de sucre.

4.3. Contre-indications

TOPALGIC 100 mg/ml, solution buvable est contre-indiqué :

· en cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· lors des intoxications aiguës par l’alcool, les hypnotiques, lesanalgésiques, les opioïdes ou d’autres psychotropes ;

· chez les patients qui sont traités simultanément ou qui ont ététraités dans les 14 jours précédents par les inhibiteurs de la MAO,notamment avec le linézolide et le bleu de méthylène (voir rubrique4.5) ;

· en cas d’insuffisance respiratoire sévère ;

· chez l’enfant de moins de 3 ans ;

· en cas d’épilepsie non contrôlée par un traitement (voir rubrique4.4) ;

· dans le traitement de sevrage des toxicomanes.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé :

· pendant la grossesse.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Enfants et métaboliseurs rapides

· L'entourage de l'enfant devra être informé que cette solution buvabledoit être mise hors de portée des enfants (sous clé) afin d'éviter toutrisque de surdosage accidentel pouvant avoir des conséquences potentiellemen­tfatales (voir rubrique 4.9).

· Des cas de patients métaboliseurs ultra-rapides ont été rapportés,notamment chez l’enfant.

· Les parents doivent être informés, particulièrement lors de lapremière administration, de la nécessité de surveiller leur enfant, etd’appeler un médecin ou un service d’urgence en cas de signe inhabituel,no­tamment troubles de la conscience, myosis, vomissements, convulsions oudépression respiratoire (voir rubrique 4.9).

Autres mises en garde spéciales

· TOPALGIC 100 mg/ml, solution buvable doit être utilisé avec prudencechez les patients dépendants aux opioïdes, chez les patients prédisposés auxconvulsions ou chez les patients présentant un traumatisme crânien, un étatde choc, une altération de la conscience sans cause évidente, des troublescentraux ou périphériques de la fonction respiratoire ou une augmentation dela pression intracrânienne.

· Chez les patients dépendants aux opioïdes et chez les patients ayant desantécédents d’abus ou de dépendance, le traitement devra être de courtedurée et sous surveillance médicale stricte.

· Le tramadol n’est pas adapté au traitement de substitution chez lespatients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu’agoniste desopioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage desmorphiniques.

· Une tolérance, ainsi qu’une dépendance physique et psychique peuventsurvenir, particulièrement après une utilisation au long cours. La nécessitéclinique d’un traitement antalgique devra être réévaluée de façonrégulière (voir rubrique 4.2). Des cas de dépendance et d’abus ont étérapportés (voir rubrique 4.8).

· Des symptômes de sevrage, similaires à ceux qui surviennent lors d’unsevrage aux opioïdes pourraient survenir même aux doses thérapeutiques etpour des traitements de courte durée (voir rubrique 4.8). Les symptômes dusevrage peuvent être évités en diminuant progressivement les doses lors del’arrêt du traitement surtout après de longues périodes de traitement.

· En cas d’arrêt de traitement par tramadol, il est conseillé deréduire progressivement la dose afin d’éviter les symptômes de sevrage.

· Une attention particulière devra être portée lors du traitement depatients souffrant d’insuffisance respiratoire ou traités par dépresseurscentraux (voir rubrique 4.5), ou si la dose recommandée est largementdépassée (voir rubrique 4.9) : un risque de dépression respiratoire ne peutêtre exclu dans ces situations.

· Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesutilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

· L’association du tramadol avec les agonistes-antagonistes morphiniques(bu­prénorphine, nalbuphine, pentazocine), et la carbamazépine sontdéconseillés (voir rubrique 4.5).

· La prise d'alcool pendant le traitement est déconseillée.

· Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant dutramadol aux doses recommandées. Le risque de convulsions est accru si lesdoses de chlorhydrate de tramadol dépassent la limite supérieure de la dosequotidienne recommandée (400 mg de chlorhydrate de tramadol). Le tramadol peuten outre accroître le risque de convulsions chez les patients prenantd’autres produits qui abaissent le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5).Les patients épileptiques ou les patients susceptibles de présenter desconvulsions ne devront être traités par tramadol qu’en cas de nécessitéabsolue.

· Ce médicament contient de l’huile de ricin et peut provoquer destroubles digestifs (effet laxatif léger, diarrhée).

· Ce médicament contient 0,0425 mg de sodium par goutte. A prendre encompte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

· Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit ensucrase/iso­maltase.

Risque lié à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés

L’utilisation concomitante de TOPALGIC et de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou autres médicaments apparentés peut entraîner unesédation, une détresse respiratoire, un coma et la mort. En raison de cesrisques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit êtreréservée aux patients pour lesquels d’autres options thérapeutiques ne sontpas possibles. Si la décision de prescrire TOPALGIC en même temps que desmédicaments sédatifs est prise, la dose efficace la plus faible doit êtreutilisée et la durée de traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue designes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. A cet égard,il est fortement recommandé d’informer les patients et leurs soignants afinqu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Syndrome sérotoninergique

Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, aété rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avecd’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques4.5, 4.8 et 4.9).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

La présence d’un syndrome sérotoninergique est probable si l’un dessymptômes suivants est observé :

· Clonus spontané,

· Clonus inductible ou oculaire accompagné d’agitation ou dediaphorèse,

· Tremblement et hyperréflexie,

· Hypertonie et température corporelle > 38°C et clonus inductible ouoculaire.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apportegénéralement une amélioration rapide.

Métabolisme par le CYP2D6

Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzymehépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzymechez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Ilest estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenterce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, ilexiste un risque, même à dose recommandée, de manifestation d’effetsindési­rables liés à la toxicité des opiacés.

Les symptômes généraux de toxicité des opiacés incluent une confusionmentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupillescontrac­tées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perted’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter lessymptômes d’une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager lepronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas.

Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentespo­pulations sont résumées ci-dessous:

Utilisation postopératoire chez les enfants

La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants enpostopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans lecadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à desévénements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital.L’adminis­tration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleursposto­pératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doits’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec latoxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfantsprésentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficitneuromus­culaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères,d’infec­tions des voies aériennes supérieures ou des poumons, depolytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sontsusceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.

· Le tramadol ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse durapport bénéfice-risque, suivant l'origine de la douleur et le profil dupatient (voir rubrique 5.3).

· Le tramadol doit être utilisé avec précaution chez le patient âgé, dufait du risque de chute et de perte de connaissance.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études pharmacocinétiques, réalisées à ce jour, ont montré quel'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteuren­zymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquementper­tinentes.

Le tramadol peut provoquer des convulsions et augmenter le potentielépilep­togène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de l'adrénaline(IRSA), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autresmédicaments abaissant le seuil épileptogène (tels que le bupropion, lamirtazapine, le tétrahydrocan­nabinol).

L'utilisation concomitante de tramadol et de produits sérotoninergi­ques,tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS),les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de l'adrénaline (IRSA),les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), les antidépresseurs tricycliqueset la mirtazapine peut entraîner un syndrome sérotoninergique, une affectionpoten­tiellement mortelle (voir rubriques 4.4 et 4.8).

D'autres médicaments, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que lekétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme dutramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme dumétabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interactionn'a pas fait l'objet d'études (voir rubrique 4.8).

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant leseuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de lasévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment parla plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines etbutyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, lesfluoroquino­lones, le tramadol.

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des médicaments sédatifstels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risquede sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raisond’un effet dépresseur additif sur le système nerveux central. La dose et ladurée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voirrubrique 4.4).

+ IMAO irréversibles (iproniazide)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique, une affectionpoten­tiellement mortelle (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début dutraitement par tramadol, et d'au moins une semaine entre l'arrêt du traitementpar tramadol et le début de l'IMAO.

+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine)

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiquesmor­phiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Carbamazépine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de tramadol.

L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteurenzy­matique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la duréed'action du tramadol.

+ IMAO réversibles A y compris linézolide et bleu de méthylène

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique, une affectionpoten­tiellement mortelle (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique trèsétroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.

+ Morphiniques antagonistes partiels

Risque de diminution de l’effet antalgique.

+ Naltrexone

Risque de diminution de l'effet antalgique.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

+ Antivitamine K

Risque d'augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risquehémorragique. Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de laposologie de l’antivitamine K pendant le traitement par le tramadol et aprèsson arrêt.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes, antitussifs morphine-like(dextromét­horphane, noscapine, pholcodine), antitussifs morphiniques vrais(codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène

Risque accru de convulsions.

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

+ Benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ IMAO B

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique, une affectionpoten­tiellement mortelle (voir rubriques 4.4 et 4.8).

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram,es­citalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline)

Risque d'apparition de convulsions et/ou d'un syndrome sérotoninergique, uneaffection potentiellement mortelle (voir rubriques 4.4 et 4.8).

+ Venlafaxine

Risque d'apparition de convulsions et/ou d'un syndrome sérotoninergique, uneaffection potentiellement mortelle (voir rubriques 4.4 et 4.8).

+ Bupropion

Augmentation des concentrations plasmatiques du tramadol par diminution deson métabolisme hépatique par le bupropion. De plus, risque de convulsions paraddition des effets des deux médicaments.

+ Ondansétron

Diminution de l’intensité et de la durée de l’effet analgésique dutramadol et risque de diminution de l’effet antiémétique del’ondansétron.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études animales, utilisant le tramadol, ont montré à des doses trèsélevées des effets sur le développement des organes, l’ossification et lamortalité néonatale. Des effets tératogènes n’ont pas été mis enévidence. Le tramadol traverse la barrière placentaire. On ne dispose pas depreuves suffisantes, concernant la sécurité d’emploi du tramadol pendant lagrossesse dans l’espèce humaine. TOPALGIC 100 mg/ml, solution buvable nedoit donc pas être utilisé chez les femmes enceintes.

Administré avant ou pendant l’accouchement, le tramadol ne modifie pas lacontractilité utérine. Le tramadol peut provoquer chez les nouveau-nés desmodifications de la fréquence respiratoire, qui sont généralement sansconséquences cliniques préjudiciables. Une utilisation prolongée pendant lagrossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Environ 0,1% de la dose de tramadol administrée à la mère est excrétédans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat, une priseorale quotidienne jusqu’à 400 mg de tramadol par la mère correspond à unequantité moyenne de tramadol ingérée par le nourrisson allaité de 3% de ladose prise par la mère ajustée au poids corporel. Ainsi, il convient soit dene pas utiliser le tramadol pendant la lactation, soit d’interromprel’a­llaitement lors d’un traitement par tramadol. L’interruption del’allaitement n’est généralement pas nécessaire à la suite d’une priseunique de tramadol.

Les études après-commercialisation n’ont pas mis en évidence d’effetdu tramadol sur la fertilité. Les études chez l’animal n’ont pas montréd’effet du tramadol sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Même pris en respectant les recommandations, TOPALGIC 100 mg/ml, solutionbuvable peut entraîner des effets à type de somnolence, vision floue, vertige,et peut, par conséquent, diminuer les réactions des conducteurs de véhiculeset des utilisateurs de machines. Cette considération s’applique enparticulier en cas d’association avec l’alcool ou d’autrespsycho­tropes.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des nauséeset des vertiges qui sont observés chez plus de 10 % des patients.

Les fréquences sont définies comme suit :

· Très fréquent : ≥ 1/10.

· Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10.

· Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100.

· Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000.

· Très rare : < 1/10 000.

· Fréquence indéterminée : ne peut pas être estimée à partir desdonnées disponibles.

· Rare : réactions allergiques (par exemple, dyspnée, bronchospasme,sif­flement, œdème de Quincke) et anaphylaxie.

· Rare : hallucinations, confusion, troubles du sommeil, délire, anxiétéet cauchemars. On peut également observer après l'administration de TOPALGIC100 mg/ml, solution buvable différents effets indésirables psychiques dontl'intensité et la nature varient d'un patient à l’autre (en fonction de laréactivité individuelle et de la durée du traitement). On peut aussi observerdes troubles de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnellement unedysphorie), des modifications de l'activité (habituellement diminution del'activité, occasionnellement un accroissement) et des modifications descapacités cognitive et sensorielle (par exemple, la capacité décisionnelle,des troubles de la perception).

Des cas d’abus et de dépendance ont été rapportés ainsi que des cas desyndrome de sevrage.

Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage auxopiacés, peuvent survenir tels que agitation, anxiété, nervosité, insomnie,hyper­kinésie, tremblements et symptômes gastro‑intestinaux.

D’autres symptômes de sevrage ont été très rarement rapportés,incluant : attaque de panique, anxiété sévère, hallucination­s,paresthésies, acouphènes, autres troubles du SNC (comme par exemple confusion,délire, dépersonnalisation, déréalisation, paranoïa).

Très fréquent : vertiges.

Fréquent : céphalées, somnolence.

Rare : paresthésie, tremblements, convulsions, contractions musculairesin­volontaires, anomalie de la coordination, syncope, trouble del’élocution.

Des convulsions sont survenues principalement après administration de dosesélevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicamentsqui peuvent abaisser le seuil convulsivant (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Fréquence indéterminée : pertes de connaissance, syndromeséroto­ninergique.

Rare : modification de l’appétit.

Fréquence indéterminée : hypoglycémie.

Rare : myosis, vision floue, mydriase.

Peu fréquent : effets sur la régulation cardiovasculaire (palpitations,tachy­cardie). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier aprèsune administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stressphysique.

Rare : bradycardie.

Peu fréquent : effets sur la régulation cardiovasculaire (hypotensionar­térielle orthostatique ou collapsus cardiovasculaire). Ces effetsindésirables peuvent survenir en particulier après une administratio­nintraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.

Rare : dépression respiratoire, dyspnée.

Une dépression respiratoire peut survenir, si les doses administréesdé­passent largement les doses recommandées et si d'autres médicamentsdé­presseurs centraux sont administrés de façon concomitante (voirrubrique 4.5).

L'aggravation d'un asthme a été également signalée, bien qu'une relationde causalité n'ait pas été établie.

Très fréquent : nausées.

Fréquent : constipation, sécheresse de la bouche, vomissements.

Peu fréquent : haut-le-cœur, inconfort gastro‑intestinal (sensation depesanteur gastrique, flatulences), diarrhées.

Dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques a étérapportée lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol.

Fréquent : hyperhidrose.

Peu fréquent : réactions cutanées (par exemple, prurit, éruptioncutanée, urticaire).

Rare : faiblesse musculaire.

Rare : troubles mictionnels (dysurie et rétention urinaire).

Fréquent : asthénie.

Rare : augmentation de la pression artérielle.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Attention, le flacon contenant une dose totale de 1 g de chlorhydrate detramadol, l'ingestion accidentelle d'une quantité importante du flaconreprésente un risque grave pour le jeune enfant (voir également rubriques4.2 et 4­.4).

En principe, lors d’une intoxication par le tramadol, des symptômesanalogues à ceux provoqués par d’autres analgésiques à action centrale(opioïdes) sont attendus. Il s’agit en particulier d’un myosis, devomissements, d’un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscienceallant jusqu’au coma, de convulsions et d’une dépression respiratoireallant jusqu’à l’arrêt respiratoire.

Le syndrome sérotoninergique a également été rapporté.

Prendre les mesures d’urgences générales habituelles. Assurer la libertédes voies respiratoires (aspiration), maintenir la ventilation et la circulationen fonction des symptômes. L’antidote en cas de dépression respiratoire estla naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n’a exercé aucun effetsur les convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré parvoie intraveineuse.

En cas d’intoxication par des formes orales, l’élimination­gastro‑intesti­nale au charbon actif ou par lavage gastrique est recommandéeuni­quement dans les 2 heures après la prise de tramadol. Passé ce délai, unedécontamination gastro‑intestinale peut-être utile en cas d’intoxicationpar des quantités exceptionnellement importantes de tramadol ou par des formesà libération prolongée.

Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou parhémofiltration. C’est pourquoi le traitement d’une intoxication aiguë auTOPALGIC 100 mg/ml, solution buvable à l’aide d’une hémodialyse oud’une hémofiltration seule n’est pas approprié à unedésintoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres opioïdes antalgiques, code ATC :N02AX02.

Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. Il s'agit d'unagoniste partiel et non sélectif des récepteurs morphiniques µ, δ, etk avec une affinité plus élevée pour les récepteurs μ. D'autresmécanismes qui contribuent aux effets analgésiques du produit sontl'inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de lalibération de sérotonine.

Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, une largegamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseurres­piratoire. La motilité gastro‑intestinale n'est pas non plus influencée.Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être peu marqués.La puissance du tramadol serait 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.

Population pédiatrique

Les effets d’une administration orale ou parentérale de tramadol ont étéétudiés dans des essais cliniques ayant inclus plus de 2000 enfants (dunouveau-né à l’âge de 17 ans). Les indications étudiées au cours de cesessais comprenaient le traitement des douleurs post-opératoires (principalemen­tchirurgie abdominale), des douleurs post chirurgie dentaire, ou suite à desfractures, des brûlures ou des traumatismes ainsi que d'autres situationsdou­loureuses pouvant nécessiter un traitement antalgique pendant au moins7 jours.

A des posologies allant jusqu'à 2 mg/kg en dose unique ou 8 mg/kg parjour en doses multiples (sans dépasser la dose maximale de 400 mg par jour),l'efficacité du tramadol a été supérieure à celle du placebo, etsupérieure ou égale à celle du paracétamol, de la nalbuphine, de lapéthidine ou de la morphine à faible dose. Ces essais ont confirmél'effi­cacité du tramadol. Le profil de tolérance du tramadol était similairechez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de plus de 1 an(voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale unique d'une dose de 50 à 100 mg, labiodisponibilité est comprise entre 70 et 90 %.

Après administration orale, répétée toutes les 6 heures, de 50 à100 mg, l'état d'équilibre est rapidement atteint en 36 heures environ et labiodisponibilité augmente, dépassant 90 %.

Le pic sérique après administration orale de 100 mg de tramadol estd'environ 300 ng/ml (Cmax) et est atteint après environ 2 h (tmax).

La liaison aux protéines plasmatiques est de 20 %, et le volume dedistribution est important (3 à 4 l/kg).

Le tramadol traverse la barrière placentaire et passe en très faiblequantité dans le lait maternel (environ 0,1 % de la dose maternelleadmi­nistrée).

La demi-vie d'élimination est comprise entre 5 et 7 h chez le volontairesain ; 90 % du tramadol est métabolisé, principalement au niveau du foie; undes métabolites déméthylés possède un effet analgésique; sa demi-vie estdu même ordre que celle du tramadol.

L’inhibition de l’un ou des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 participantà la biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatiquedu tramadol ou de ses métabolites actifs.

Le tramadol et ses métabolites sont presque totalement excrétés par voierénale (95%). Le reste est éliminé dans les fèces.

La pharmacocinétique du tramadol n'est que très peu modifiée par l'âge dupatient.

Chez l'insuffisant rénal, la clairance du tramadol est diminuéeparallèle­ment à la clairance de la créatinine; la demi-vie est en moyenne de12 heures.

Chez l'insuffisant hépatique, la clairance du tramadol est diminuée, enfonction de la sévérité de l'insuffisance hépatique.

Population pédiatrique

Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltrama­dolaprès administration par voie orale d’une dose unique et de doses multiplesà des patients âgés de 1 à 16 ans sont généralement similaires à ceuxobservés chez l’adulte après ajustement de la dose au poids corporel, maisavec une variabilité interindividuelle plus élevée chez les patients âgésde moins de 8 ans.

Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltrama­dolont été étudiés chez les enfants âgés de moins de 1 an, mais n'ont pasété entièrement caractérisés. Les données pour ce groupe d'âge issues desétudes cliniques indiquent que le taux de formation de l’O-desméthyltrama­dolvia le cytochrome CYP2D6 augmente de manière continue chez le nouveau-né pouratteindre les niveaux d'activité du CYP2D6 de l’adulte à l’âge de 1 anenviron. En outre, l’immaturité des systèmes de glucuronidation et de lafonction rénale peuvent entraîner une élimination lente et l'accumulation del’O-desméthyltramadol chez les enfants de moins de 1 an.

5.3. Données de sécurité préclinique

Après administration orale et parentérale répétée de tramadol pendant6 à 26 semaines chez le rat et chez le chien et après administration oralependant 12 mois chez le chien, aucun changement lié au principe actif n’aété observé sur les paramètres hématologiques, biochimiques ethistologiques. Des effets neurologiques centraux ont été observés uniquementaprès des doses élevées, considérablement supérieures aux dosesthérapeutiques : agitation, salivation, convulsions et réduction de la prisede poids. Les rats et les chiens ont respectivement toléré des doses orales de20 mg/kg et 10 mg/kg, et les chiens des doses rectales de 20 mg/kg, sansprésenter de réactions anormales.

Chez le rat, des doses de tramadol supérieures ou égales à 50 mg/kg/jouront provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et une augmentationde la mortalité néonatale. Des retards de croissance se traduisant par desanomalies de l'ossification et des retards de l'ouverture du vagin et des yeux,ont été observés chez la descendance. La fertilité des mâles et desfemelles n'a pas été altérée.

Chez le lapin, des effets maternotoxiques ont été rapportés à des dosessupérieures ou égales à 125 mg/kg ainsi que des anomalies squelettiques dansla descendance.

Un effet mutagène a été observé dans certains tests in vitro. Les étudesin vivo n'ont pas montré de tels effets. Au stade des connaissances actuelles,le tramadol peut être considéré comme non mutagène.

Des études évaluant le potentiel cancérogène du chlorhydrate de tramadolont été conduites chez le rat et la souris. Dans l’étude chez le rat,aucune augmentation de l’incidence des tumeurs liée au principe actif n’aété rapportée. Dans l'étude chez la souris, ont été observées uneaugmentation de l’incidence des adénomes hépatocellulaires chez les mâles(augmentation dose-dépendante non significative à partir de 15 mg/kg) et uneaugmentation de l’incidence des tumeurs pulmonaires chez les femelles pourtous les groupes traités (augmentation significative, mais nondose-dépendante).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sorbate de potassium, glycérol à 85 pour cent, propylèneglycol,sac­charose, cyclamate de sodium, saccharine sodique, hydroxystéarate demacrogolglycérol (dérivé de l'huile de ricin), huile essentielle de menthepoivrée, arôme anis (87122 GIVAUDAN : anéthole, anisaldéhyde, huileessentielle d'anis, carvomenthénol, terpinéol, paracymène, camphre, huileessentielle d'estragon, eucalyptol, limonène, linalol, alpha terpinène,alpha-pinène, béta-pinène, alpha-terpinéol, terpinolène), eaupurifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture

3 ans en zones I et II.

3 ans en zones III et IV

Après ouverture

12 mois.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 25ºC.

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ml en flacon, en verre brun de type III, muni d'un embout compte-gouttesen polyéthylène et d'un bouchon de fermeture de sécurité enfant, à vis, enpolypropylène.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le flacon compte-gouttes est pourvu d'une fermeture à vis avec sécuritéenfant. Pour ouvrir, il faut dévisser le bouchon en exerçant une fortepression vers le bas. Pour la prise, tenir le flacon vertical jusqu'à ce queles gouttes tombent. Revisser fermement le bouchon après usage.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 34009 362 067 7 9 : 10 ml en flacon compte-gouttes(verre brun).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription limitée à 12 semaines.

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