TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Topotécane (sous forme dechlorhydrate)­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..1 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Chaque flacon de 1 ml de solution contient 1 mg de Topotécane (sous formede chlorhydrate).

Chaque flacon de 4 ml de solution contient 4 mg de Topotécane (sous formede chlorhydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente de couleur jaune sans particules étrangèresvisibles.

pH oscillant entre 1,5 et 2,5 et osmolarité entre environ 100 et40 mOsm/Litre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Topotécane en monothérapie est indiqué dans le traitement :

· des patientes atteintes d’un carcinome métastatique de l’ovaire à lasuite de l’échec d’un traitement de première ligne ou d’autrestraite­ments,

· des patients atteints d’un cancer bronchique à petites cellules (CBPC)en rechute pour lesquels la réintroduction de la première ligne de traitementn’est pas adéquate (voir rubrique 5.1).

Le Topotécane en association avec le cisplatine est indiqué chez lespatientes atteintes d’un carcinome du col de l’utérus récidivant aprèsradiothérapie, et chez les patientes atteintes de la maladie au stade IVb. Chezles patientes ayant été préalablement exposées au cisplatine, une périodeexempte de traitement prolongée doit être observée afin de justifier untraitement par l’association (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

L'utilisation du topotécane doit être réservée aux unités spécialiséesdans l'administration de chimiothérapie cytotoxique. Topotécane ne peut êtreadministré que sous contrôle d'un médecin ayant l'expérience de lachimiothérapie (voir rubrique 6.6).

Lorsque Topotécane est utilisé en association avec le cisplatine, lerésumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit êtreconsulté.

Avant l’administration de la première cure de Topotécane, les patientsdoivent avoir un nombre de polynucléaires neutrophiles ≥1,5 × 109/l, unnombre de plaquettes ≥ 100 × 109/l et un taux d’hémoglobine ≥ 9 g/dl(après transfusion si nécessaire).

Carcinome de l’ovaire et cancer du poumon à petites cellules

Posologie initiale

La dose recommandée de Topotécane est de 1,5 mg/m2 de surfacecorpore­lle/jour, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes pendant5 jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre le début dechaque cure. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivijusqu’à progression de la maladie (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Posologie ultérieure

Topotécane ne doit pas être réadministré à moins que le nombre depolynucléaires neutrophiles soit 1 × 109/l, e nombre de plaquettes soit100 × 109/l, et que le taux d’hémoglobine soit 9 g/dl (après transfusionsi nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d’uneneutropénie est soit l’administration de Topotécane avec d’autresmédicaments (par exemple G-CSF), soit de réduire la dose pour maintenir lenombre de neutrophiles.

Si l’on choisit de réduire la dose, pour les patients ayant uneneutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 × 109/l) pendant septjours ou plus, ou une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à uneinfection, ou dont le traitement a été retardé en raison d’uneneutropénie, la dose doit être diminuée de 0,25 mg/m2/jour jusqu’àatteindre 1,25 mg/m2/jour (voire une réduction ultérieure à 1,0 mg/m2/joursi nécessaire).

De la même manière, les doses devront être réduites si le taux desplaquettes baisse en deçà de 25 × 109/l. Au cours des études cliniques,l’ad­ministration de Topotécane était interrompue si la dose avait étéréduite à 1,0 mg/m2, et si une nouvelle diminution de la dose étaitnécessaire pour contrôler les effets indésirables.

Carcinome du col de l’utérus

Posologie initiale

La dose recommandée de Topotécane est de 0,75 mg/m2/jour, administrée enperfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours J1, J2, et J3. Le cisplatineest administré en perfusion intraveineuse au jour J1 à la dose de50 mg/m2/jour, après la dose de Topotécane. Ce protocole de traitement estrépété tous les 21 jours pendant 6 cures ou jusqu’à progression de lamaladie.

Posologie ultérieure

Topotécane ne doit être administré à nouveau que si le taux deneutrophiles ≥ 1,5 × 109/l, celui des plaquettes ≥ 100 × 109/l, etcelui d’hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie en ce qui concerne la prise encharge d’une neutropénie est soit l’administration de Topotécane avecd’autres médicaments (par exemple G-CSF), soit de réduire la dose afin demaintenir les taux de neutrophiles.

Si une réduction de la posologie est choisie pour les patients présentantune neutropénie grave (taux de neutrophiles < 0,5 × 109/l) pendant septjours ou plus, ou une neutropénie grave associée à de la fièvre ou à uneinfection, ou dont le traitement a été retardé en raison d’uneneutropénie, la dose doit être réduite de 20 % pour atteindre0,60 mg/m­2/jour pour les cures suivantes (voire une réduction ultérieure à0,45 mg/m2/jour si nécessaire)

De la même manière, les doses devront être réduites si le taux desplaquettes baisse en deçà de 25 × 109/l.

Patients insuffisants rénaux

Monothérapie (carcinome de l’ovaire et cancer du poumon à petitescellules)

Les données sur l’utilisation de topotécane chez les patients présentantune insuffisance sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine< 20 ml/min) sont insuffisantes. L’utilisation de topotécane dans cegroupe de patients n’est pas recommandée (voire rubrique 4.4). Les donnéesdisponibles indiquent que la dose doit être réduite chez les patients ayantune insuffisance rénale modérée. La dose recommandée de Topotécane enmonothérapie, pour les patients ayant un carcinome de l’ovaire ou uncarcinome pulmonaire à petites cellules et dont la clairance de la créatinineest comprise entre 20 et 39 ml/min, est de 0,75 mg/m²/jour pendant 5 joursconsécutifs.

Traitement en association (carcinome du col de l’utérus)

Dans les études cliniques réalisées avec le topotécane associé aucisplatine pour le traitement du cancer du col de l’utérus, le traitementn’a été débuté que chez des patientes ayant une créatininémie­inférieure ou égale à 1,5 mg/dL. Si, pendant le traitement associanttopo­técane/cispla­tine, la créatininémie excède 1,5 mg/dL, il estrecommandé de consulter le résumé des caractéristiques du produit ducisplatine pour toute éventuelle réduction de dose ou poursuite du traitement.Si le cisplatine est interrompu, les données concernant la poursuite dutraitement en monothérapie par Topotécane chez les patientes atteintes d’uncancer du col de l’utérus sont insuffisantes.

Patients insuffisants hépatiques

Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubine sériquecomprise entre 1,5 et 10 mg/dl) ont recu topotécane par voie intraveineuse àune dose de 1,5 mg/m²/jour pendant cinq jours toutes les trois semaines. Unediminution de la clairance du topotécane a été observée. Cependant, lesdonnées sont insuffisantes pour recommander une posologie pour ce groupe depatients (voir rubrique 4.4).

Les données sur l’utilisation de topotécane chez les patients présentantune insuffisance sévère de la fonction hépatique (bilirubine sérique ≥10 mg/dl) due à une cirrhose sont insuffisantes. L’utilisation detopotécane dans ce groupe de patients n’est pas recommandée (voirrubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Topotécane doit être redilué avant toute utilisation (voirrubrique 6.6)

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité sévère à la substance active ou à l’un desexcipients,

· allaitement (voir rubrique 4.6),

· myélosuppression sévère antérieure au début de la première cure,démontrée par un taux de neutrophiles < 1,5 × 109/l et par un taux deplaquettes <100 × 109/l.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La toxicité hématologique est liée à la dose, et l’hémogramme completincluant les plaquettes doit être évalué régulièrement (voirrubrique 4.2).

Comme avec médicaments cytotoxiques, le Topotécane peut entraîner unemyélosuppression sévère. Une myélosuppression conduisant à des sepsis etdes décès liés au sepsis ont été rapportés chez des patients traités parle Topotécane (voir rubrique 4.8).

Les neutropénies induites par le Topotécane peuvent être à l'origine decolites neutropéniques. Des colites neutropéniques d’évolution fatale ontété rapportés au cours d’études cliniques réalisés avec le Topotécane.Une colite neutropénique doit être suspectée chez les patients présentant dela fièvre, une neutropénie et des douleurs abdominales évocatrices de cettepathologie.

Le Topotécane a été associé à des cas de pathologie pulmonaireinter­stitielle, certaines ayant eu une issue fatale (voir rubrique 4.8). Lesfacteurs de risque sous-jacents comprennent : antécédents de pathologiepul­monaire interstitielle, fibrose pulmonaire, cancer du poumon, irradiationstho­raciques et utilisation de substances pneumotoxiques et/ou de facteurs decroissance. Les patients doivent être suivis pour des symptômes pulmonairesré­vélateurs d’une pathologie pulmonaire interstitielle (par exemple toux,fièvre, dyspnée et/ou hypoxie), et le traitement par Topotécane doit êtreinterrompu si un nouveau diagnostic de pathologie pulmonaire interstitielle estconfirmé.

Le traitement par Topotécane en monothérapie, ou en association avec lecisplatine, sont couramment associés à des thrombocytopénies cliniquementsig­nificatives. Cela doit être pris en compte lors de la prescription deTopotécane, par exemple si l’on envisage de traiter des patients présentantun risque accru de saignement de la tumeur.

Comme attendu, les patients avec un faible indice de performance est faible(IP > 1) ont un taux de réponse plus faible et une incidence plus élevéede complications, telles que fièvre, infection et sepsis (voir rubrique 4.8).Une évaluation précise de l’indice de performance au moment où letraitement est administré est importante, afin de s’assurer que l’état despatients ne s’est pas dégradé en IP 3.

Les données sur l'utilisation de Topotécane chez des patients présentantune insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min)ou une insuffisance hépatique grave (bilirubinémie 10 mg/dl) dues à unecirrhose sont insuffisantes. L’utilisation de topotécane chez ces patientsn’est pas recommandée (voir rubrique 4.2).

Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubinémi­ecomprise entre 1,5 et 10 mg/dl) ont reçu une dose de Topotécane par voieintraveineuse de 1,5 mg/m2/jour pendant cinq jours, toutes les trois semaines.Une réduction de la clairance du Topotécane a été observée. Cependant, iln’existe pas de données suffisantes pour recommander une posologie chez cegroupe de patients (voir rubrique 4.2).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c’est-à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ». Néanmoins, siune solution saline (solution de chlorure de sodium 0,9% p/v) est utilisée pourla dilution de TOPOTECANE ACCORD avant l'administration, la dose de sodiumreçue serait alors supérieure.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude de pharmacocinétique d’interaction in vivo chez l’hommen’a été réalisée.

Le Topotécane n'inhibe pas chez l’homme les enzymes P450 (voir rubrique5.2). Au cours d’une étude de population avec la forme administrée par voieintraveineuse, la pharmacocinétique du Topotécane total (forme active etinactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée parl’association au granisétron, à l’ondansétron, à la morphine ou auxcorticosté­roïdes.

Lorsque le Topotécane est utilisé en association avec d’autres produitsde chimiothérapie, les doses de chacun de ces médicaments peuvent êtreréduites afin d’améliorer leur tolérance. Cependant, il existe uneinteraction distincte et séquence dépendante en cas d’association à desdérivés du platine. Cette interaction dépend du jour d’administration dudérivé du platine : jour 1 ou jour 5 de l'administration du Topotécane. Sile cisplatine ou le carboplatine est donné au premier jour d’administrationdu Topotécane, une dose plus faible de chacun des produits doit êtreadministrée afin d'améliorer la tolérance, en comparaison avec la dose dechacun des produits qui doit être donnée si le dérivé du platine estadministré le 5ème jour de l’administration du Topotécane.

Lorsque le Topotécane (0,75 mg/m2/jour pendant 5 jours consécutifs) etcisplatine (60 mg/m2/jour à J1) ont été administrés à 13 patientesat­teintes d’un cancer de l’ovaire, une légère augmentation de l’ASC(12 %, n=9) et de la Cmax (23 %, n=11) a été observée à J5. Cetteaugmentation n’est pas considérée comme cliniquement pertinente.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études précliniques ont montré que le Topotécane est responsable demalformations et de mortalité embryo-fœtale (voir rubrique 5.3). Comme avecles autres médicaments cytotoxiques, le Topotécane peut entraîner unesouffrance fœtale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréerd’éviter toute grossesse durant le traitement par le Topotécane, et pendantau moins six mois après l’interruption du traitement.

Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, une méthode decontraception efficace doit être conseillée aux patients traités partopotécan et à leurs partenaires.

Si le Topotécane est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente tombeenceinte durant le traitement par le Topotécane, elle doit être avertie desdangers probables pour le fœtus.

Le Topotécane est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).En l'absence de données relatives au passage du Topotécane dans le laitmaternel humain, l'allaitement doit être interrompu dès le début dutraitement.

Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n’a été observédans les études de toxicité de la reproduction chez le rat (voir rubrique5.3). Cependant, comme d’autres produits cytotoxiques, le Topotécane estgénotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine,ne peuvent être exclus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été conduite sur l’aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, au cas où une fatigue ou uneasthénie persistent, l’attention doit être attirée sur les risques liés àla conduite ou à l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études de recherche de dose portant sur 523 patientes enrechute d’un cancer de l’ovaire et 631 patients en rechute d’un cancer dupoumon à petites cellules, la toxicité hématologique du Topotécane enmonothérapie a été dose limitante. La toxicité était prévisible etréversible. Il n’y avait pas de signes de toxicité cumulative hématologique­ou non.

Lors des études cliniques réalisés chez des patientes atteintes de cancerdu col de l’utérus, le profil de tolérance du Topotécane co-administréavec le cisplatine était comparable à celui observé avec le Topotécane enmonothérapie. La toxicité hématologique globale a été inférieure chez lespatientes traitées par l’association Topotécane + cisplatine par rapport àcelles traitées par Topotécane en monothérapie, mais supérieure à celleobservée avec cisplatine seul.

Des évènements indésirables supplémentaires ont été observés lorsqueTopotécane a été associé au cisplatine. Cependant, ces évènements ontété observés avec le cisplatine en monothérapie et n’ont pas étéattribuables au Topotécane. Le résumé des caractéristiques du produit ducisplatine doit être consulté pour la liste complète des effets indésirablesre­latifs à son utilisation.

Les données de tolérance du Topotécane en monothérapie sont présentéesci-dessous.

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe-organe et parfréquence absolue (à partir de tous les effets indésirables rapportés). Lesfréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et indéterminée (nepouvant être estimée à partir des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables listés ci-dessus peuvent potentiellement seproduire à une fréquence plus élevée chez les patients ayant un faibleindice de performance (voir rubrique 4.4).

Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques ounon-hématologiques décrits ci-dessous sont issues de rapports d'effetsindési­rables considérés liés ou possiblement liés au traitement parTopotécane.

Hématologiques

Neutropénie : Sévère (nombre de polynucléaires neutrophiles <0,5 × 109/l) chez 55 % des patients durant la première cure et avec unedurée ≥ 7 jours dans 20 % des cas et chez 77 % des patients au total(39 % des cures). Une fièvre ou une infection associées à une neutropéniesévère sont survenues chez 16 % des patients durant la première cure et chez23 % des patients au total (6 % des cures). Le temps médian avant apparitiond'une neutropénie sévère était de 9 jours et la durée médiane de septjours. La neutropénie sévère a duré plus de sept jours dans 11 % del'ensemble des cures. Parmi les patients traités au cours des études cliniques(incluant les patients avec une neutropénie sévère et ceux sans neutropéniesévère), 11 % (4 % des cures) ont développé une fièvre et 26 % (9 % descures) ont développé une infection. De plus, 5 % de l'ensemble des patientstraités (1 % des cures) ont développé un syndrome septique (voirrubrique 4.4).

Thrombocytopénie : sévère (nombre de plaquettes < 25 × 109/l) chez25 % des patients (8 % des cures) ; modérée (nombre de plaquettes entre25 × 109/l et 50 × 109/l) chez 25 % des patients (15 % des cures). Letemps médian avant apparition d'une thrombocytopénie sévère a été de15 jours et la durée médiane de cinq jours. Une transfusion de plaquettes aété nécessaire dans 4 % des cures. Des cas de séquelles significativesliées à la thrombocytopénie incluant des décès dus à des saignements de latumeur ont été peu fréquemment rapportés.

Anémie : modérée à sévère (Hb ≤ 8,0 g/dl) chez 37 % des patients(14 % des cures). 52 % des patients (21 % des cures) ont reçu unetransfusion de globules rouges.

Non-hématologiques

Les effets non-hématologiques le plus souvent rapportés ont été d'ordregastro-intestinal, tels que nausée (52 %), vomissements (32 %) et diarrhées(18 %), constipation (9 %) et mucites (14 %). La fréquence des nausées, desvomissements, des diarrhées et des mucites sévères (grade 3 ou 4) a étérespectivement de 4, 3, 2 et 1 %.

Des douleurs abdominales bénignes ont été rapportées chez 4 % despatients.

Une fatigue a été observée chez environ 25 % des patients et uneasthénie chez 16 % des patients recevant topotécane. Une fatigue et uneasthénie sévère (grade 3 ou 4) sont survenues à une fréquence de 3 % dansles deux cas.

Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 30 % des patients,et une alopécie partielle chez 15 % d’entre eux.

Les autres événements sévères considérés comme liés ou possiblementliées au traitement par Topotécane étaient l'anorexie (12 %), les malaises(3 %) et l'hyperbiliru­binémie (1 %).

Des réactions d’hypersensibilité incluant rash, urticaire, angiœdème etréactions anaphylactiques ont été rarement rapportées. Dans les étudescliniques, un rash a été rapporté chez 4 % des patients et un prurit chez1,5 % des patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage ont été rapportés chez des patients traités partopotécan administré par voie intraveineuse (jusqu'à 10 fois la doserecommandée) et sous forme de gélules (jusqu'à 5 fois la dose recommandée).Les signes et symptômes observés après un surdosage étaient similaires auxeffets indésirables associés au topotécan (voir rubrique 4.8). Lescomplications principales d'un surdosage sont une myélosuppression et unemucite. De plus, des cas d'élévation des enzymes hépatiques ont étérapportés lors de surdosage en topotécan administré par voieintraveineuse.

Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage en topotécan. Touteprise en charge complémentaire doit être définie en fonction du tableauclinique ou des recommandations des centres antipoisons, lorsqu'elles sontdisponibles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agent antinéoplasique, autre agentantinéopla­sique, code ATC : L01CE01.

L'activité anti-tumorale du Topotécane se caractérise par l'inhibition dela topoisomérase I, enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication del'ADN, en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche de réplication.To­potécane inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalentenzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanismecata­lytique. L'inhibition de la topoisomérase I par Topotécane se traduit auniveau cellulaire par l'induction de lésions d’ADN simple-brin associées àdes protéines.

Cancer de l’ovaire en rechute

Dans une étude comparant Topotécane au paclitaxel chez des patientes ayantun cancer de l’ovaire et pré-traitées par une chimiothérapie à base deplatine (n = 112 et 114, respectivement), les taux de réponse (IC 95 %) ontété de 20,5 % (13 %, 28 %) contre 14 % (8 %, 20 %) et le temps deprogression médian de 19 semaines avec topotécane contre 15 semaines avecpaclitaxel (test du log-rank 0,7 [0,6– 1,0]). La survie globale médiane aété de 62 semaines pour topotécane contre 53 semaines pour paclitaxel (testdu log-rank 9,0 [0,6; 1,3]).

Le taux de réponse pour la totalité des études sur le cancer de l’ovaire(n = 392, tous précédemment traités avec cisplatine ou cisplatine etpaclitaxel) a été de 16 %. Dans les études cliniques, le temps médian deréponse a été de 7,6–11,6 semaines. Chez les patientes réfractaires ouayant rechuté dans les 3 mois suivant le traitement par cisplatine (n = 186),le taux de réponse a été de 10 %.

Ces données doivent être évaluées en tenant compte du profil detolérance global de ces médicaments, en particulier de la toxicitéhémato­logique significative (voir rubrique 4.8).

Une analyse rétrospective complémentaire a été conduite chez523 patientes en rechute d’un cancer de l’ovaire. Dans l’ensemble,87 ré­ponses complètes et partielles ont été observées, dont 13 obtenuesau cours des cycles 5 et 6, et 3 obtenus ultérieurement. Parmi les patientesayant reçu plus de 6 cycles, 91 % ont terminé l’étude comme prévu ou ontété traitées jusqu’à progression de la maladie, avec seulement 3 % desorties d’essai pour effets indésirables.

Cancer du poumon à petites cellules en rechute

Une étude clinique de phase III (Etude 478) a évalué l’utilisationd’un traitement symptomatique adaptée (Best Supportive Care, BSC) seuls(n=70) ou associés au Topotécane oral (n=71) chez des patients en rechuteaprès un traitement de première ligne (délai de progression [time toprogression, TTP] médian après traitement de première ligne: 84 jours pourTopotécane oral plus BSC ; 90 jours pour BSC seul) lorsque la réintroductionde la première ligne de chimiothérapie intraveineuse n’était pasappropriée. Dans le groupe Topotécane oral plus BSC, une améliorationsig­nificative de la survie globale a été observé comparativement au groupeBSC seul (Log-rank = p = 0,0104). Le hazard ratio non ajusté du groupeTopotécane oral plus BSC comparé au groupe BSC seul était de 0,64 (IC à95 % : 0,45 à 0,90). Le temps de survie médian chez les patients traitésavec Topotécane oral plus BSC était de 25,9 semaines (IC à 95 % : 18,3 à31,6) alors que chez les patients recevant unjquement le BSC, le temps de surviemédian a été de 13,9 semaines (IC 95 %: 11,1 à 18,6) (p = 0,0104).

L’auto évaluation des symptômes des patients utilisant une évaluationouverte montre une tendance à l’amélioration des symptômes avec leTopotécane oral plus BSC.

Une étude de phase II (Etude 065) et une étude de phase III (Etude 396) ontété menées pour évaluer l’efficacité du topotécane oral versus letopotécane intraveineux chez des patients en rechute depuis plus de 90 joursaprès la fin d'un premier traitement par chimiothérapie (voir tableau 1). LeTopotécane oral et intraveineux montre une palliation des symptômes, similairechez les patients ayant un CPPC en rechute sensible et auto-évaluant leurssymptômes sur une échelle ouverte dans chacune de ces deux études.

Tableau 1. Résumé de la survie, du taux de réponse et du temps deprogression chez des patients atteints d’un CPPC et traités par Topotécaneoral ou intraveineux.

N = nombre total de patients traités

IC = Intervalle de Confiance.

Dans une autre étude clinique de phase III randomisé comparant leTopotécane intraveineux (IV) au cyclophosphamide, à la doxorubicine et à lavincristine (protocole CAV) chez les patients atteints d’un CBPC en rechute etsensible, le taux de réponse globale était de 24,3 % dans le groupeTopotécane comparé à 18,3 % dans le groupe CAV. Le délai médian deprogression était similaire dans les 2 groupes (13,3 semaines et12,3 semaines respectivement). La médiane de survie pour les 2 groupes étaitde 25 et 24,7 semaines respectivement. Le risque relatif en terme de survieentre le Topotécane IV et le protocole CAV était de 1,04 (IC à 95 % :0,78 – 1,40).

Le taux de réponse au Topotécane dans l’ensemble des études sur le CBPC(n=480) pour les patients en rechute et sensibles à une première ligne detraitement était de 20,2 %. La médiane de survie était de 30,3 semaines (ICà 95 % : 27,6 – 33,4).

Dans une population de patients réfractaires (ceux ne répondant pas à lapremière ligne de traitement), le taux de réponse au Topotécane était de4,0 %.

Carcinome du col de l’utérus

Dans une étude clinique randomisée comparative de phase III réalisée parle « Gynaecologic Oncology Group », (GOG 0179), l’association Topotécaneplus cisplatine (n=147) a été comparée au cisplatine en monothérapie (n=146)chez les patientes atteintes d’un carcinome du col de l’utérus de stadehistologique IV-B confirmé, en rechute ou refractaire, qui ne relève pasd’un traitement curatif par chirurgie et/ou radiothérapie. L’association­Topotécane plus cisplatine a montré un bénéfice statistiquement significatifsur la survie globale par rapport au cisplatine en monothérapie aprèsajustement pour analyses intermédiaires (Log-rank p = 0,033).

Tableau 2. Résultats de l’étude GOG-0179

Chez les patientes (n=39) présentant des récurrences dans les 180 jourssuivant la chimioradiothérapie avec cisplatine, la survie médiane pour le brasTopotécane plus cisplatine était de 4,6 mois (IC 95 % : 2,6–6,1) contre4,5 mois (IC 95 % : 2,9–9,6) pour le bras cisplatine, avec un rapport derisque (HR : Hazard ratio) de 1,15 (0,59–2,23). Chez des patientes (n=102)avec des récurrences après 180 jours, la survie médiane pour le brasTopotécane plus cisplatine était de 9,9 mois (IC 95 % : 7–12,6) contre6,3 mois (IC 95 % : 4,9–9,5) pour le bras cisplatine avec un rapport derisque (HR : Hazard ratio) de 0,75 (0,49 à 1,16).

Population pédiatrique

Topotécane a été également évalué dans la population pédiatrique ;cependant, seules des données limitées sur l’efficacité et la tolérancesont disponibles.

Dans une étude ouverte incluant des enfants (n = 108, tranche d'âge:nourrissons à 16 ans) atteints de tumeurs solides récidivantes ou enprogression, le Topotécane a été administré à la dose initiale de 2,0 mg/m² en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours, puis toutes les 3 semainespendant une année au maximum selon la réponse observée. Les tumeursétudiées étaient de type : sarcome d'Ewing/tumeur neuroectodermale primitive,neu­roblastome, ostéoblastome, et rhabdomyosarcome. L'activité antitumorale aété démontrée principalement chez les patients ayant un neuroblastome. Lestoxicités de Topotécane dans cette population pédiatrique atteinte de tumeurssolides en rechute ou réfractaires étaient semblables à celles observéespréa­lablement chez les patients adultes. Dans cette étude, quarante-sixpatients (43 %) ont reçu du G-CSF sur 192 cures (42,1 %); soixante-cinq(60 %) ont reçu des transfusions de concentrés de globules rouges etcinquante (46 %) des plaquettes sur 139 et 159 cures (30,5 % et 34,9 %)respec­tivement. En raison de la myélosuppression dose limitante, la DoseMaximale Tolérée (DMT) a été établie à 2,0 mg/m²/jour avec le G-CSF et1,4 mg/m²/jour sans G-CSF dans une étude de pharmacocinétique dans unepopulation pédiatrique atteinte de tumeurs réfractaires solides (voirrubrique 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une perfusion intraveineuse de Topotécane de 30 minutes à des dosesde 0,5 à 1,5 mg/m²/jour sur cinq jours, il a été démontré queTopotécane a une clairance plasmatique élevée de 62 l/h ( DS 22),correspondant à environ deux tiers du flux sanguin hépatique. Son volume dedistribution était également important, près de 132 l (DS 57), et sademi-vie relativement courte de 2 à 3 heures. La comparaison des paramètresphar­macocinétiques n'a suggéré aucun changement de la pharmacocinéti­quependant les 5 jours d'administration. L'aire sous la courbe (ASC) a augmentéà peu près proportionnellement à la dose. Il n’y a pas ou peud’accumulation du Topotécane lors de l’administration de doses répétéesjourna­lières et il n’a pas été mis en évidence de modification desparamètres pharmacocinétiques après administration de doses multiples. Lesétudes précliniques indiquent une faible liaison du Topotécane aux protéinesplas­matiques (35%) et une distribution entre les cellules sanguines et le plasmaassez homogène.

Biotransformation

L'élimination du Topotécane n'a été que partiellement étudiée chezl'Homme. La voie principale de clairance du Topotécane est l'hydrolyse du cyclelactone pour former un carboxylate à cycle ouvert.

La métabolisation représente moins de 10 % de l’élimination duTopotécane. Un métabolite N-déméthylé, pour lequel une activitéinférieure ou égale à la molécule mère a été montrée sur des modèlescellulaires, a été retrouvé dans les urines, le plasma et les fèces. Lerapport moyen des ASC métabolite/molécule mère était < 10 %, à la foispour le Topotécane total et le Topotécane lactone. Un dérivéO-glucurono-conjugué du Topotécane et du N-déméthyl-Topotécane a étéidentifié dans l’urine.

Elimination

La quantité totale de molécules apparentées au topotécane retrouvéesrepré­sente 71 à 76 % de la dose de topotécane administrée par voie IV sur5 jours. Approximativement 51 % sont éliminés sous forme de Topotécanetotal et 3 % sous forme de N-déméthyl-Topotécane dans l’urine.L’éli­mination fécale du Topotécane sous forme totale représente 18 %alors que l’élimination fécale du N-déméthyl-Topotécane est de 1,7 %. Autotal, le métabolite N-déméthylé représente en moyenne moins de 7 %(intervalle entre 4 et 9 %) de l’ensemble des molécules apparentées autopotécane retrouvées dans l’urine et les fèces. Moins de 2 % duO-glucurono-conjugué du Topotécane et du dérivé O-glucurono-conjugué duN-déméthyl-Topotécane sont retrouvés dans les urines.

Les données in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent laprésence d'une faible quantité de Topotécane N-déméthylé. In vitro, leTopotécane n'a inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 : CYP1A2, CYP2A6,CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques(la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).

Lorsque Topotécane est administré en association avec cisplatine(cis­platine à J1, Topotécane de J1 à J5), la clairance du Topotécane étaitdiminuée à J5 par rapport à J1 (19,1 l/h/m2 versus 21,3 l/h/m2 [n = 9])(voir rubrique 4.5).

Insuffisance hépatique

La clairance plasmatique chez les patients ayant une insuffisance hépatique(bili­rubinémie entre 1,5 et 10 mg/dl) a diminué jusqu'à 67 % par rapportau groupe témoin. La demi-vie du Topotécane a augmenté d'environ 30 %, maisaucun changement du volume de distribution n'a été noté. La clairanceplas­matique du Topotécane total (formes active et inactive) chez l'insuffisanthé­patique n'a diminué que d'environ 10 % par rapport aux patients du groupetémoin.

Insuffisance rénale

La clairance plasmatique chez l’insuffisant rénal (clairance de lacréatinine entre 41 et 60 ml/min) a diminué jusqu'à environ 67 % parrapport aux patients du groupe témoin. Le volume de distribution a diminuélégèrement, et par conséquent, la demi-vie n'a augmenté que de 14 %. Chezl'insuffisant rénal modéré, la clairance plasmatique du Topotécane a étéréduite à 34 % de la valeur du groupe témoin. La demi-vie moyenne estpassée de 1,9 à 4,9 heures.

Age/poids

Au cours d'une étude de population, un certain nombre de facteurs dontl'âge, le poids et l'ascite n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairancedu Topotécane total (formes active et inactive).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du Topotécane administré en perfusion de 30 minutespendant 5 jours a été évaluée dans deux études. Une étude incluait desdoses allant de 1,4 à 2,4 mg/m2 chez des enfants (âgés de 2 à 12 ans, n= 18), des adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9), et des jeunes adultes(âgés de 16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires. Laseconde étude incluait des doses allant de 2,0 à 5,2 mg/m2 chez des enfants(n = 8), des adolescents (n = 3), et des jeunes adultes (n = 3) atteints deleucémie. Dans ces études, il n'y avait aucune différence apparenteconcernant la pharmacocinétique du Topotécane observée chez les enfants, lesadolescents, et les jeunes adultes atteints d’une tumeur solide ou d’uneleucémie, mais ces données sont trop limitées pour en tirer des conclusionsdé­finitives.

5.3. Données de sécurité préclinique

Topotécane, de par son mécanisme d'action, s'est montré génotoxique invitro lors des tests sur cellules de mammifères (cellules de lymphome de souriset lymphocytes humains) et in vivo sur les cellules de la moelle osseuse desouris. Topotécane s'est également révélé embryotoxique et fœtotoxiquelor­squ'il est administré chez le rat et le lapin.

Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat avec letopotécane, il n’y a pas eu d’effet sur la fertilité mâle ou femelle;cependant, chez les femelles, une ovulation multiple et une légèreaugmentation de la perte pré-implantatoire ont été observées.

Le potentiel carcinogène du Topotécane n'a pas été étudié.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide tartrique (E334).

Acide chlorhydrique (E507) (pour ajustement du pH).

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Flacons avant ouverture :

3 ans.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontréependant 30 jours à 25°C dans des conditions d’éclairage normales et entre2°C et 8°C lorsque le flacon est protégé de la lumière.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures àune température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilutionsréalisées en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Topotécane 1 mg/ml, 1 ml en flacon de verre ambré de type 1 de 2 ml,fermé par un bouchon en caoutchouc FluroTec de 13 mm, et scellé par unecapsule aluminium à opercule en polypropylène bleu roi.

Topotécane 1 mg/ml, 4 ml en flacon de verre ambré de type 1 de 5 ml,fermé par un bouchon en caoutchouc FluroTec de 13 mm, et scellé par unecapsule aluminium à opercule en polypropylène bleu roi.

Topotécane Accord 1mg/ml solution pour perfusion est disponible dans desboîtes contenant 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Topotécane est fourni sous la forme d’un concentré stérile contenant1 mg de Topotécane dans 1 ml de solution et 4 mg de Topotécane dans 4 mlde solution.

Les médicaments injectables doivent être examinés afin de s’assurer del’absence de particules ou d’une décoloration avant administration. Cemédicament est une solution transparente de couleur jaune. Si des particulesvisibles sont observées, il ne doit pas être administré. La dilution soitdans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), soitdans une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %) est nécessaire,afin d’obtenir une concentration finale comprise entre 25 et50 microgrammes/ml avant l’administration au patient.

Les procédures habituelles pour la manipulation et l'élimination correctesdes médicaments anticancéreux doivent être adoptées :

· formation du personnel pour la reconstitution de la solution,

· pas de manipulation du médicament par des employées enceintes,

· lors de la reconstitution du médicament, le personnel doit porter desvêtements protecteurs y compris un masque, des lunettes protectrices etdes gants,

· tout le matériel utilisé pour l'administration et le nettoyage, dont lesgants, doit être placé dans des sacs destinés aux déchets à hauts risqueset être incinéré à température élevée,

· en cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, rincer abondammentavec de l'eau. Si une irritation persiste, consultez votre médecin,

· tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément àla réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 222 573 7 2 : 1 ml de solution à diluer en flacon (verreambré); boîte de 1.

· 34009 222 574 3 3 : 1 ml de solution à diluer en flacon (verreambré); boîte de 5.

· 34009 222 576 6 2 : 4 ml de solution à diluer en flacon (verreambré); boîte de 1.

· 34009 222 577 2 3 : 4 ml de solution à diluer en flacon (verreambré); boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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