TRAMADOL ALMUS 50 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAMADOL ALMUS 50 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de tramadol.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......50 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Poudre de couleur blanc à blanc cassé, contenue dans des gélules degélatine, blanches, opaques de taille ‘4’ (14,4 mm x 5,33 mm).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des douleurs modérées à intenses.

TRAMADOL ALMUS 50 mg, gélule est indiqué chez les adultes et lesadolescents âgés de 12 ans et plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose devra être adaptée à l’intensité de la douleur et à lasensibilité individuelle de chaque patient. La posologie minimale efficaceanalgésique doit être généralement utilisée. A l’exception descirconstances particulières, la dose totale journalière ne doit pas excéder400 mg de substance active.

Sauf indication contraire, TRAMADOL ALMUS 50 mg, gélule doit êtreadministré comme suit :

Adulte et adolescents âgés de 12 ans et plus

Douleurs aiguës : la dose initiale est habituellement de 100 mg. Ellepourra être suivie de doses de 50 à 100 mg toutes les 4 à 6 hd’intervalle, et la durée du traitement devra être adaptée aux besoinscliniques du patient (voir rubrique 5.1).

Douleurs associées à des maladies chroniques : une dose initiale de 50 mgest recommandée, puis le dosage sera adapté selon l’intensité des douleurs.La nécessité de continuer le traitement sera évaluée à intervallesré­guliers en raison de symptômes de sevrage et de dépendance qui ont étérapportés.

Population pédiatrique

TRAMADOL Almus 50 mg n’est pas indiqué chez l’enfant de moins de12 ans.

Patients âgés

Une adaptation posologique n'est habituellement pas nécessaire chez lespatients âgés de moins de 75 ans, en l'absence d'insuffisance hépatique ourénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans,l’élimi­nation du produit peut être retardée. C’est pourquoil’inter­valle posologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction desbesoins du patient.

Insuffisance rénale/dialyse et insuffisance hépatique

L’élimination du tramadol est retardée chez les insuffisants rénauxet/ou hépatiques. Chez ces patients, une augmentation de l’intervalle entreles prises doit être envisagée en fonction des besoins du patient.

Voie orale.

Les gélules doivent être prises entières, sans être divisées oumâchées, avec une quantité suffisante de liquide, et avec ou sansnourriture.

Ce médicament ne devra en aucun cas être administré pendant une duréesupérieure à celle absolument nécessaire. Si un traitement au long cours dela douleur par ce médicament est nécessaire, compte tenu de la nature et de lasévérité de la maladie, il convient de procéder à une surveillanceso­igneuse et régulière (en intercalant si nécessaire des pausesthérape­utiques) en vue de vérifier si, et dans quelle mesure, la poursuite dutraitement est nécessaire.

4.3. Contre-indications

TRAMADOL ALMUS 50 mg, gélule est contre-indiqué :

· En cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Lors des intoxications aiguës par l’alcool, les hypnotiques, lesanalgésiques, les opioïdes ou d’autres psychotropes.

· Chez les patients qui sont traités simultanément ou qui ont ététraités dans les 14 jours précédents par les inhibiteurs de la monoamineoxydase (MAO) (voir rubrique 4.5).

· En cas d’épilepsie non contrôlée par un traitement

· Dans le traitement de sevrage des toxicomanes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le tramadol doit être utilisé avec prudence chez les patients dépendantsaux opioïdes, chez les patients présentant un traumatisme crânien, un étatde choc, une altération de la conscience sans cause évidente, des troublescentraux ou périphériques de la fonction respiratoire ou une augmentation dela pression intracrânienne.

Chez les patients dépendants aux opioïdes le traitement devra être prisavec précaution.

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadolaux doses recommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses dechlorhydrate de tramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidiennere­commandée (400 mg). Le tramadol peut en outre accroître le risque deconvulsions chez les patients prenant d’autres produits qui abaissent le seuilépileptogène (voir rubrique 4.5). Les patients épileptiques ou les patientssuscep­tibles de présenter des convulsions ne devront être traités partramadol qu’en cas de nécessité absolue.

Une attention particulière devra être portée lors du traitement despatients souffrant d’insuffisance respiratoire ou traités par dépresseurscentraux (voir rubrique 4.5), ou si la dose recommandée est largementdépassée (voir rubrique 4.9) : un risque de dépression respiratoire ne peutêtre exclu dans ces situations.

Une tolérance ainsi qu’une dépendance physique et psychique peuventsurvenir, particulièrement après une utilisation au long cours. Chez lespatients dépendants aux opioïdes et chez les patients ayant des antécédentsd’abus ou de dépendance, le traitement devra être de courte durée et soussurveillance médicale stricte. En cas d’arrêt de traitement par tramadol, ilest conseillé de réduire progressivement la dose afin d’éviter lessymptômes de sevrage.

Le tramadol n’est pas adapté au traitement de substitution chez lespatients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu’agoniste desopioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage desmorphiniques.

Risque lié à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels queles benzodiazépines ou des médicaments apparentés:

L'utilisation concomitante de TRAMADOL ALMUS 50 mg, gélule et demédicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicamentsap­parentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, le comaet la mort. En raison de ces risques, la prescription concomitante de cesmédicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquelsd’autres options de traitement ne sont pas possibles. Si une décision estprise de prescrire TRAMADOL ALMUS 50 mg, gélule en association avec desmédicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée etla durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour détecter tout signe ousymptôme de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il estfortement recommandé d’informer les patients et leurs soignants de cessymptômes (voir rubrique 4.5).

Métabolisme par le CYP2D6

Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzymehépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzymechez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Ilest estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenterce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, ilexiste un risque, même à dose recommandée, de manifestation d’effetsindési­rables liés à la toxicité des opiacés.

Les symptômes généraux de toxicité des opiacés incluent une confusionmentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupillescontrac­tées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perted’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter lessymptômes d’une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager lepronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas.

Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentespo­pulations sont résumées ci-dessous:

Population % de prévalence

Africain/Éthiopien 29 %

Afro-américain de 3,4 % à 6,5 %

Asiatique de 1,2 % à 2 %

Caucasien de 3,6 % à 6,5 %

Grec 6%

Hongrois 1,9 %

Européen du Nord de 1 % à 2 %

Utilisation postopératoire chez les enfants

La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants enpostopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans lecadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à desévénements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital.L’adminis­tration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleursposto­pératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doits’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec latoxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfantsprésentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficitneuromus­culaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères,d’infec­tions des voies aériennes supérieures ou des poumons, depolytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sontsusceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesutilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

Insuffisance surrénalienne

Les antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer uneinsuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et untraitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes d'insuffisance­surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par ex. douleur abdominalesévère, nausées et vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême,diminution de l’appétit et perte de poids.

Syndrome sérotoninergique

Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, aété rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avecd’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques4.5, 4.8 et 4.9).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre desmodifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomaliesneuro­musculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apportegénéralement une amélioration rapide.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le tramadol est contre-indiqué avec les IMAO (voir rubrique 4.3).

Chez les patients traités par inhibiteurs de la MAO dans les 14 joursprécédant l'utilisation de l’opioïde pethidine, des interactionspo­tentiellement mortelles sur le système nerveux central, les fonctionsrespi­ratoires et cardiovasculaires ont été observées. Les mêmes interactionsavec les inhibiteurs de la MAO ne peuvent être exclues pendant le traitementpar le tramadol.

L'administration concomitante de tramadol avec d'autres médicamentsdé­presseurs centraux, y compris l'alcool, peut potentialiser les effets sur lesystème nerveux central (voir rubrique 4.8).

Les études pharmacocinétiques, réalisées à ce jour, ont montré quel'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteuren­zymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquementper­tinentes.

L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteurenzy­matique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la duréed'action du tramadol.

Le tramadol peut provoquer des convulsions et augmenter le potentielépilep­togène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de l'adrénaline(IRSA), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autresmédicaments abaissant le seuil épileptogène (tels que le bupropion, lamirtazapine, le tétrahydrocan­nabinol).

L'utilisation concomitante de tramadol et de médicaments sérotoninergi­ques,tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS),les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline(IR­SAN), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), les antidépresseur­stricycliques et la mirtazapine peut causer un syndrome sérotoninergique, uneaffection potentiellement mortelle (voir rubriques 4.4 et4.8).

Des précautions doivent être prises lors de traitement concomitant dutramadol avec les dérivés de la coumarine (par exemple, la warfarine) enraison de cas signalés d’augmentation de l’INR accompagnée de saignementsmajeurs et d’ecchymoses chez certains patients.

D'autres médicaments, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que lekétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme dutramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme dumétabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interactionn'a pas fait l'objet d'études (voir rubrique 4.8).

Dans un nombre limité d'études, l'application pré- ou post-opératoire del'antagoniste antiémétique 5-HT3 ondansétron a augmenté les besoins entramadol chez les patients présentant une douleur post-opératoire.

Médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicamentsap­parentés :

L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou des médicaments apparentés augmente le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'uneffet dépresseur additif sur le système nerveux central. La dose et la duréed'utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études animales utilisant le tramadol à des doses très élevées ontmontré des effets sur le développement des organes, l’ossification et lamortalité néonatale. Le tramadol traverse la barrière placentaire.

On ne dispose pas de preuves suffisantes, concernant la sécurité d’emploidu tramadol pendant la grossesse dans l’espèce humaine. Le tramadol ne doitdonc pas être utilisé chez les femmes enceintes.

Administré avant ou pendant l’accouchement, le tramadol ne modifie pas lacontractilité utérine.

Le tramadol peut provoquer chez les nouveau-nés des modifications de lafréquence respiratoire, qui sont généralement sans conséquences cliniquespréju­diciables. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entraînerun syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Environ 0,1% de la dose de tramadol administrée à la mère est excrétédans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat, une priseorale quotidienne jusqu’à 400 mg de tramadol par la mère correspond à unequantité moyenne de tramadol ingérée par le nourrisson allaité de 3% de ladose prise par la mère ajustée au poids corporel. Ainsi, il convient soit dene pas utiliser le tramadol pendant la lactation, soit d’interromprel’a­llaitement lors d’un traitement par tramadol. L’interruption del’allaitement n’est généralement pas nécessaire à la suite d’une priseunique de tramadol.

Les études après-commercialisation n’ont pas mis en évidence d’effetdu tramadol sur la fertilité. Les études chez l’animal n’ont pas montréd’effet du tramadol sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Même pris en respectant les recommandations, le tramadol peut entraîner deseffets à type de somnolence, vision floue, vertige, et peut, par conséquent,diminuer les réactions des conducteurs de véhicules et des utilisateurs demachines. Cette considération s’applique en particulier en casd’association avec l’alcool ou d’autres psychotropes.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des nauséeset des vertiges qui sont observés chez plus de 10 % des patients.

Les fréquences sont définies comme suit :

· Très fréquent : ≥ 1/10.

· Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10.

· Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100.

· Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000.

· Très rare : < 1/10 000.

· Fréquence indéterminée : ne peut pas être estimée à partir desdonnées disponibles.

Peu fréquent : effets sur la régulation cardiovasculaire (palpitations,tachy­cardie). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier aprèsune administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stressphysique.

Rare : bradycardie.

Rare : augmentation de la pression artérielle.

Peu fréquent : effets sur la régulation cardiovasculaire (hypotensionar­térielle orthostatique ou collapsus cardiovasculaire). Ces effetsindésirables peuvent survenir en particulier après une administratio­nintraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.

Rare : modification de l’appétit.

Fréquence indéterminée : hypoglycémie.

Rare : dépression respiratoire, dyspnée.

Une dépression respiratoire peut survenir, si les doses administréesdé­passent largement les doses recommandées et si d'autres médicamentsdé­presseurs centraux sont administrés de façon concomitante (voirrubrique 4.5).

L'aggravation d'un asthme a été également signalée, bien qu'une relationde causalité n'ait pas été établie.

Fréquence indéterminée : hoquet

Très fréquent : vertiges.

Fréquent : céphalées, somnolence.

Rare : paresthésie, tremblements, convulsions, contractions musculairesin­volontaires, anomalie de la coordination, syncope, trouble del’élocution.

Des convulsions sont survenues principalement après administration de dosesélevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicamentsqui peuvent abaisser le seuil convulsivant (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Fréquence indéterminée : syndrome sérotoninergique.

Rare : hallucinations, confusion, troubles du sommeil, délire, anxiété etcauchemars. On peut également observer après l’administration de tramadol,différents effets secondaires psychiques dont l’intensité et la naturevarient d’un patient à l’autre (en fonction de la réactivité individuelleet de la durée du traitement). On peut aussi observer des troubles de l'humeur(habi­tuellement une exaltation, occasionnellement une dysphorie), desmodifications de l'activité (habituellement diminution de l'activité,oc­casionnellement un accroissement) et des modifications des capacitéscognitive et sensorielle (par exemple, la capacité décisionnelle, des troublesde la perception). Une dépendance à ce médicament peut survenir.

Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage auxopiacés, peuvent survenir tels qu’agitation, anxiété, nervosité, insomnie,hyper­kinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

D’autres symptômes de sevrage ont été très rarement rapportés,incluant : attaque de panique, anxiété sévère, hallucination­s,paresthésies, acouphènes, autres troubles du SNC (comme par exemple confusion,délire, dépersonnalisation, déréalisation, paranoïa).

Rare : myosis, mydriase, vision floue.

Très fréquent : nausées.

Fréquent : constipation, sécheresse de la bouche, vomissements.

Peu fréquent : haut-le-cœur, inconfort gastro-intestinal (sensation depesanteur gastrique, flatulences), diarrhées.

Fréquent : hyperhidrose.

Peu fréquent : réactions cutanées (par exemple prurit, éruption cutanée,urticaire).

Rare : faiblesse musculaire.

Dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques a étérapportée dans un rapport temporel avec l'utilisation thérapeutique dutramadol.

Rare : troubles mictionnels (dysurie et rétention urinaire).

Rare : réactions allergiques (par exemple, dyspnée, bronchospasme,sif­flement, œdème de Quincke) et anaphylaxie.

Fréquent : asthénie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En principe, lors d’une intoxication par le tramadol, des symptômesanalogues à ceux provoqués par d’autres analgésiques à action centrale(opioïdes) sont attendus. Il s’agit en particulier d’un myosis, devomissements, d’un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscienceallant jusqu’au coma, de convulsions et d’une dépression respiratoireallant jusqu’à l’arrêt respiratoire.

Prendre les mesures d’urgence générales habituelles. Assurer la libertédes voies respiratoires (aspiration), maintenir la ventilation et la circulationen fonction des symptômes. L’antidote en cas de dépression respiratoire estla naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n’a exercé aucun effetsur les convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré parvoie intraveineuse.

En cas d’intoxication par des formes orales, l’éliminationgastro-intestinale au charbon actif ou par lavage gastrique est recommandéeuni­quement dans les 2 heures après la prise de tramadol. Passé ce délai, unedécontamination gastro-intestinale peut-être utile en cas d’intoxication pardes quantités exceptionnellement importantes de tramadol ou par des formes àlibération prolongée.

Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou parhémofiltration. C’est pourquoi le traitement d’une intoxication aiguë autramadol à l’aide d’une hémodialyse ou d’une hémofiltration seulen’est pas approprié à une désintoxication.

Le syndrome sérotoninergique a également été rapporté.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES OPIOIDES ANTALGIQUES, Code ATC :N02AX02.

Le tramadol est un analgésique opioïde d’action centrale. Il s'agit d'unagoniste pur et non sélectif des récepteurs morphiniques µ-, δ- et κ-; avecune affinité plus élevée pour les récepteurs µ. D'autres mécanismes quicontribuent aux effets analgésiques du produit, sont l'inhibition de larecapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de la libération desérotonine.

Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, une largegamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseurres­piratoire. La motilité gastro-intestinale est également moins affectée.Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être peu marqués.La puissance du tramadol serait 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.

Les effets d’une administration orale ou parentérale de tramadol ont étéétudiés dans des essais cliniques ayant inclus plus de 2000 patientspé­diatriques âgés de 0 (nouveau-né) à 17 ans. Les indications étudiéesdans ces essais comprenaient le traitement des douleurs post-chirurgicales(prin­cipalement abdominale), des douleurs suite à des extractions dentaireschirur­gicales, des fractures, des brûlures ou des traumatismes ainsi qued'autres conditions douloureuses pouvant nécessiter un traitement antalgiquependant au moins 7 jours.

A des doses allant jusqu'à 2 mg/kg en dose unique ou 8 mg/kg par jour endoses multiples (sans dépasser 400 mg par jour), l'efficacité du tramadol aété jugée supérieure au placebo, et supérieure ou égale au paracétamol,à la nalbuphine, à la péthidine ou à la morphine à faible dose. Les essaisconduits ont confirmé l'efficacité du tramadol. Le profil de sécurité dutramadol était similaire chez les patients adultes et les patientspédia­triques âgés de plus de 1 an (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Plus de 90 % du tramadol est absorbé après administration orale. Labiodisponibilité absolue moyenne est approximativement de 70 %,indépendamment de la prise concomitante d'aliments. La différence entre letramadol absorbé et le tramadol disponible non métabolisé est probablementdue au faible effet de premier passage. L'effet de premier passage aprèsadministration orale est au maximum de 30 %.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (V d. β = 203 ±40 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.

Après administration unique de 100 mg de tramadol sous forme de gélule oude comprimé chez de jeunes volontaires sains, des concentrations plasmatiquessont détectables au bout de 15 à 45 minutes avec une concentration­plasmatique maximale Cmax de 280 à 208 mcg/L et une Tmax de 1,6 à 2 h.

Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta. Detrès faibles quantités de principe actif et de son dérivé O-desméthylésont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1 % et 0,02 % de ladose administrée).

Chez l'homme, le tramadol est métabolisé principalement par une N- et uneO-déméthylation et une conjugaison des produits de l'O-déméthylation avecl'acide glucuronique. Seul l'O-desméthyltramadol est actif sur le planpharmacolo­gique. Il existe des différences quantitatives interindividu­ellesconsidéra­bles entre les autres métabolites. Onze métabolites ont étéretrouvés à ce jour dans les urines. Les expérimentations animales ontmontré que l'O-desméthyltramadol est plus puissant que la molécule-mère d'unfacteur de 2 à 4. Sa demi-vie t1/2β (6 volontaires sains) est de7,9 heures (extrêmes de 5,4 à 9,6 heures) et approximativement identique àcelle du tramadol.

L'inhibition de l'un ou des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 participant àla biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatique dutramadol ou de l'un de ses métabolites actifs.

Le tramadol et ses métabolites sont excrétés pratiquement complètementpar voie rénale. L'excrétion urinaire cumulée est de 90 % de laradioactivité totale de la dose administrée. En cas d'insuffisance hépatiqueou rénale, la demi-vie peut être légèrement prolongée.

Chez des patients présentant une cirrhose du foie, des demi-viesd'élimination de 13,3 ± 4,9 heures (tramadol) et de 18,5 ± 9,4 heures(O-desméthyltramadol) ont été observées, avec dans un cas extrême desdemi-vies d'élimination respectives de 22,3 heures et de 36 heures. Chez lesinsuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 5 ml/min), la demi-vied'élimination était respectivement de 11 ± 3,2 heures et de 16,9 ±3 heures, avec dans un cas extrême des chiffres correspondants de 19,5 heureset de 43,2 heures.

La demi-vie d'élimination t1/2ß est de l'ordre de 6 heures,indé­pendamment des modalités d'administration. Elle peut être prolongée d'unfacteur d'environ 1,4 chez les patients âgés de plus de 75 ans.

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire à l'intérieurde l'intervalle posologique thérapeutique.

La relation entre les concentrations sériques et les effets analgésiquesest dose-dépendante, mais varie considérablement dans des cas particuliers.Une concentration sérique de 100 ng/ml à 300 ng/ml est habituellemen­tefficace.

Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltrama­dolaprès une dose unique et des doses multiples en administration orale à dessujets de 1 an à 16 ans ont été généralement semblables à ceux observéschez l’adulte lorsque la dose était ajustée au poids corporel, mais avec unevariabilité plus élevée les sujets les plus jeunes d’âge pouvant allerjusqu’à 8 ans.

Concernant les enfants de moins de 1 an, les profils pharmacocinétiques dutramadol et de l’O-desméthyltramadol ont été étudiés, mais n'ont pasété entièrement caractérisés. Les données pour ce groupe d’âge issuesdes études cliniques indiquent que le taux de formation del’O-desméthyltramadol via le cytochrome CYP2D6 augmente de manière continuechez le nouveau-né, et les niveaux d'activité du CYP2D6 de l’adulte seraientatteints à environ 1 an. En outre, les systèmes immatures de glucuronidati­onainsi que la fonction rénale immature peuvent entrainer une élimination lenteet l'accumulation de l’O-desméthyltramadol chez les enfants de moins de1 an.

5.3. Données de sécurité préclinique

Après administration orale et parentérale répétée de tramadol pendant6 à 26 semaines chez le rat et chez le chien et après administration oralependant 12 mois chez le chien, les études hématologiques, biochimiques ethistologiques n'ont montré aucun signe en faveur de modifications liées auprincipe actif. Des manifestations neurologiques centrales sont survenuesuniquement après des doses élevées, considérablement supérieures aux dosesthérapeu­tiques: agitation, salivation, convulsions et réduction de la prise depoids. Les rats et les chiens ont respectivement toléré des doses orales de20 mg/kg et 10 mg/kg, et les chiens des doses rectales de 20 mg/kg, sansprésenter de réactions.

Chez le rat, des posologies de tramadol supérieures ou égales à50 mg/kg/jour ont provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et unaccroissement de la mortalité néonatale. On a observé dans la descendance desretards de croissance sous forme d'anomalies de l'ossification et des retards àl'ouverture vaginale et oculaire. La fertilité des animaux mâles n'a pas étéaltérée. Après des doses plus élevées (≥ 50 mg/kg/jour), les femellesont présenté une réduction du taux de gestation. Chez le lapin, on a mis enévidence des effets toxiques chez les mères à partir de doses de 125 mg/kget des anomalies squelettiques dans la descendance.

On a retrouvé dans certains tests in vitro des signes en faveur d'un effetmutagène. Les études in vivo n'ont pas montré de tels effets. Selonl'expérience acquise à ce jour, le tramadol peut être considéré comme nonmutagène.

Des études ont été effectuées chez le rat et la souris sur le potentielcarci­nogène du chlorhydrate de tramadol. L'étude chez le rat n'a montré aucunsigne en faveur d'un accroissement de la fréquence des tumeurs, lié auprincipe actif. Dans l'étude chez la souris, on a noté un accroissement de lafréquence des adénomes hépatocellulaires chez les animaux mâles(accroissement dose-dépendant non significatif à partir de 15 mg/kg) et unaccroissement des tumeurs pulmonaires chez les femelles pour tous les groupesposologiques (accroissement significatif, mais non dose-dépendant).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline PH 102, carboxyméthylamidon sodique (type A),silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule :

Gélatine, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 30, 60 et 100 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium) decouleur blanche opaque.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALMUS FRANCE

211 AVENUE DES GRESILLONS

92230 GENNEVILLIERS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 768 6 3 : 20 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 301 768 7 0 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 301 768 8 7 : 60 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 640 7 7 : 100 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription limitée à 12 semaines.

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