TRAMADOL ARROW 100 mg/2 mL, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAMADOL ARROW 100 mg/2 mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate detramadol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..100,00 mg

Pour une ampoule de 2 mL.

Excipient à effet notoire : 1 mL de solution injectable/pour perfusioncontient 0,7 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide et incolore.

pH=5.5–7.0

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des douleurs modérées à intenses de l'adulte, notammentdouleurs post-chirurgicales.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose devra être adaptée à l’intensité de la douleur et à lasensibilité individuelle de chaque patient. La posologie minimale efficace doitgénéralement être utilisée.

Le tramadol peut être injecté par voie intraveineuse lente (2–3 minutes),ou encore mis en solution pour administration par perfusion ou par un dispositifd'a­nalgésie contrôlée par le patient.

La dose d’attaque est de 100 mg. Au cours de la première heure après ladose d’attaque, des doses complémentaires de 50 mg peuvent êtreadministrées toutes les 10–20 minutes sans dépasser une dose totale de250 mg (en comptant la dose d’attaque). Ultérieurement, administrer 50 ou100 mg toutes les 4–6 heures sans dépasser une dose totale quotidienne de600 mg.

Administrer 50 ou 100 mg durant la 1ère heure.

Patients âgés

Une adaptation posologique n’est habituellement pas nécessaire chez lespatients âgés de moins de 75 ans, en l’absence d’insuffisance hépatiqueou rénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans,l’élimi­nation du produit peut être retardée. C’est pourquoil’inter­valle posologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction desbesoins du patient.

Insuffisance rénale/dialyse et insuffisance hépatique

L’élimination du tramadol est retardée chez les insuffisants rénauxet/ou hépatiques. Chez ces patients, une augmentation de l’intervalle entreles prises doit être envisagée en fonction des besoins du patient.

Voie intraveineuse.

4.3. Contre-indications

TRAMADOL ARROW 100 mg/2 mL, solution injectable/pour perfusion estcontre-indiqué :

· en cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· lors des intoxications aiguës par l’alcool, les hypnotiques, lesanalgésiques, les opioïdes ou d’autres psychotropes ;

· chez les patients qui sont traités simultanément ou qui ont ététraités dans les 14 jours précédents par les inhibiteurs de la MAO,notamment avec le linézolide, et le bleu de méthylène (voir rubrique4.5) ;

· en cas d’insuffisance respiratoire sévère ;

· chez les enfants de moins de 15 ans ;

· en cas d’épilepsie non contrôlée par un traitement (voir rubrique4.4) ;

· dans le traitement de sevrage des toxicomanes.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé :

· pendant la grossesse.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le tramadol doit être utilisé avec prudence chez les patients dépendantaux opioïdes, chez les patients prédisposés aux convulsions ou chez lespatients présentant un traumatisme crânien, un état de choc, une altérationde la conscience sans cause évidente, des troubles centraux ou périphériquesde la fonction respiratoire ou une augmentation de la pressionintra­crânienne.

Chez les patients dépendants aux opioïdes et chez les patients ayant desantécédents d’abus ou de dépendance, le traitement devra être de courtedurée et sous surveillance médicale stricte.

Le tramadol n’est pas adapté au traitement de substitution chez lespatients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu’agoniste desopioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage desmorphiniques.

Une tolérance et une dépendance physique et/ou psychique peuvent survenir,mêmes aux doses thérapeutiques et particulièrement après une utilisation aulong cours. La nécessité clinique d’un traitement antalgique devra êtreréévaluée de façon régulière (voir rubrique 4.2). Des cas de dépendanceet d’abus ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Des symptômes de sevrage,similaires à ceux qui surviennent lors d’un sevrage aux opioïdes pourraientsurvenir même aux doses thérapeutiques et pour des traitements de courtedurée (voir rubrique 4.8). Les symptômes du sevrage peuvent être évités endiminuant progressivement les doses lors de l’arrêt du traitement surtoutaprès de longues périodes de traitement. En cas d’arrêt de traitement partramadol, il est conseillé de réduire progressivement la dose afin d’éviterles symptômes de sevrage.

Une attention particulière devra être portée lors du traitement despatients souffrant d’insuffisance respiratoire ou traités par dépresseurscentraux (voir rubrique 4.5), ou si la dose recommandée est largementdépassée (voir rubrique 4.9) : un risque de dépression respiratoire ne peutêtre exclu dans ces situations.

Syndrome sérotoninergique

Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, aété rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avecd’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques4.5, 4.8 et 4.9).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre desmodifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomaliesneuro­musculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apportegénéralement une amélioration rapide.

Insuffisance surrénalienne

Les antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer uneinsuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et untraitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes d'insuffisance­surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par exemple douleur abdominalesévère, nausées et vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême,diminution de l’appétit et perte de poids.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesutilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

Risques liés à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou d’autres médicaments apparentés

L'utilisation concomitante de TRAMADOL ARROW et de médicaments sédatifstels que les benzodiazépines ou d'autres médicaments apparentés peutentraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et un décès.En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicamentssédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels d'autres options detraitement ne sont pas possibles. S'il est décidé de prescrire TRAMADOL ARROWconcomitamment avec des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faibledoit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte quepossible.

Les patients doivent être étroitement surveillés pour les signes etsymptômes de dépression respiratoire et de sédation.

À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurpersonnel soignant de connaître ces symptômes (voir rubrique 4.5).

L’association du tramadol avec les agonistes-antagonistes morphiniques(bu­prénorphine, nalbuphine, pentazocine), et la carbamazépine sontdéconseillés (voir rubrique 4.5).

La prise d'alcool pendant le traitement est déconseillée.

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadolaux doses recommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses dechlorhydrate de tramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidiennere­commandée (400 mg de chlorhydrate de tramadol). Le tramadol peut en outreaccroître le risque de convulsions chez les patients prenant d’autresproduits qui abaissent le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5). Les patientsépilep­tiques ou les patients susceptibles de présenter des convulsions nedevront être traités par tramadol qu’en cas de nécessité absolue.

Le tramadol ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse durapport bénéfice risque, suivant l'origine de la douleur et le profil dupatient (voir rubrique 5.3).

Le tramadol doit être utilisé avec précaution chez le sujet âgé, du faitdu risque de chute et de perte de connaissance.

Métabolisme par le CYP2D6

Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzymehépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzymechez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Ilest estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenterce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, ilexiste un risque, même à dose recommandée, de manifestation d’effetsindési­rables liés à la toxicité des opiacés. Les symptômes généraux detoxicité des opiacés incluent une confusion mentale, une somnolence, unerespiration superficielle, des pupilles contractées, des nausées, desvomissements, une constipation et une perte d’appétit. Dans les cas graves,les patients peuvent présenter les symptômes d’une défaillance circulatoireet respiratoire pouvant engager le pronostic vital et conduire à une issuefatale dans de très rares cas. Les prévalences estimées de métaboliseursultra-rapides dans différentes populations sont résumées ci-dessous :

Utilisation postopératoire chez les enfants

La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants enpostopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans lecadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à desévénements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital.L’adminis­tration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleursposto­pératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doits’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec latoxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfantsprésentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficitneuromus­culaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères,d’infec­tions des voies aériennes supérieures ou des poumons, depolytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sontsusceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient environ 8,29 mg de trihydrate d'acétate de sodium(1,4 mg de sodium) par dose de 2 mL. Ce médicament contient moins de 1 mmol(23 mg) de sodium par dose de 2 mL, c’est à dire qu’il estessentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études pharmacocinétiques, réalisées à ce jour, ont montré quel'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteuren­zymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquementper­tinentes.

Le tramadol peut provoquer des convulsions et augmenter le potentielépilep­togène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de l'adrénaline(IRSA), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autresmédicaments abaissant le seuil épileptogène (tels que le bupropion, lamirtazapine, le tétrahydrocan­nabinol).

L'usage thérapeutique concomitant de tramadol et de médicamentssé­rotoninergiqu­es, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), lesantidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peut causer un syndromeséroto­ninergique, une affection potentiellement mortelle (voir rubriques4.4 et 4­.8).

D'autres médicaments, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que lekétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme dutramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme dumétabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interactionn'a pas fait l'objet d'études (voir rubrique 4.8).

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant leseuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de lasévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment parla plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines etbutyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, lesfluoroquino­lones, le tramadol.

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou médicaments apparentés augmente le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'uneffet dépresseur additif sur le système nerveux central. La dose et la duréede l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

+ IMAO irréversibles (iproniazide)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,sueurs, tremblements, confusion voire coma.

Respecter un délai de deux semaines entre l’arrêt de l’IMAO et ledébut du traitement par tramadol, et d’au moins une semaine entre l’arrêtdu tramadol et le début de l’IMAO.

+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine)

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiquesmor­phiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Carbamazépine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de tramadol.

L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteurenzy­matique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la duréed'action du tramadol.

+ IMAO A réversibles y compris linézolide et bleu de méthylène

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,sueurs, tremblements, confusion voire coma.

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique trèsétroite. Débuter l’association aux posologies minimales recommandées.

+ Morphiniques antagonistes partiels

Risque de diminution de l'effet antalgique.

+ Naltrexone

Risque de diminution de l'effet antalgique.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

+ Antivitamine K

Risque d'augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risquehémorragique. Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de laposologie de l’antivitamine K pendant le traitement par le tramadol et aprèsson arrêt.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes, antitussifs morphine-like(dextromét­horphane, noscapine, pholcodine), antitussifs morphiniques vrais(codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène

Risque accru de convulsions.

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

+ Benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ IMAO B

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram,es­citalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline)

Risque d'apparition de convulsions et/ou d'un syndrome sérotoninergique.

+ Venlafaxine

Risque d'apparition de convulsions et/ou d'un syndrome sérotoninergique.

+ Buproprion

Augmentation des concentrations plasmatiques du tramadol par diminution deson métabolisme hépatique par le bupropion. De plus, risque de convulsions paraddition des effets des deux médicaments.

+ Ondansétron

Diminution de l’intensité et de la durée de l’effet analgésique dutramadol et risque de diminution de l’effet antiémétique del’ondansétron.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études animales, utilisant le tramadol, ont montré à des doses trèsélevées des effets sur le développement des organes, l’ossification et lamortalité néonatale. Des effets tératogènes n’ont pas été mis enévidence. Le tramadol traverse la barrière placentaire. On ne dispose pas depreuves suffisantes, concernant la sécurité d’emploi du tramadol pendant lagrossesse dans l’espèce humaine. TRAMADOL ARROW ne doit donc pas êtreutilisé chez les femmes enceintes.

Administré avant ou pendant l’accouchement, le tramadol ne modifie pas lacontractilité utérine. Le tramadol peut provoquer chez les nouveau-nés desmodifications de la fréquence respiratoire, qui sont généralement sansconséquences cliniques préjudiciables. Une utilisation prolongée pendant lagrossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Environ 0,1% de la dose de tramadol administrée à la mère est excrétédans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat, une priseorale quotidienne jusqu’à 400 mg de tramadol par la mère correspond à unequantité moyenne de tramadol ingérée par le nourrisson allaité de 3 % de ladose prise par la mère ajustée au poids corporel. Ainsi, il convient soit dene pas utiliser le tramadol pendant la lactation, soit d’interromprel’a­llaitement lors d’un traitement par tramadol. L’interruption del’allaitement n’est généralement pas nécessaire à la suite d’une priseunique de tramadol.

Les études après-commercialisation n’ont pas mis en évidence d’effetdu tramadol sur la fertilité. Les études chez l’animal n’ont pas montréd’effet du tramadol sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Même pris en respectant les recommandations, TRAMADOL ARROW peut entraînerdes effets à type de somnolence, vision floue, vertige, et peut, parconséquent, diminuer les réactions des conducteurs de véhicules et desutilisateurs de machines. Cette considération s’applique en particulier encas d’association avec l’alcool ou d’autres psychotropes.

4.8. Effets indésirables

L'administration intraveineuse rapide peut être associée à une incidenceplus élevée d'effets indésirables et doit donc être évitée.

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportés sont desnausées et des vertiges, à la fois survenant chez plus de 10% despatients.

Les fréquences sont définies comme suit :

· Très fréquent : ≥1 / 10

· Fréquent : ≥1 / 100, <1/10

· Peu fréquent : ≥1 / 1000, <1/100

· Rare : ≥1 / 10 000, <1/1000

· Très rare : <1/10 000

· Fréquence indéterminée : ne peut être estimée à partir des donnéesdisponibles.

· Rare : réactions allergiques (par exemple, dyspnée, bronchospasme,sif­flement, œdème de Quincke) et anaphylaxie.

· Rare : hallucinations, confusion, troubles du sommeil, délire, anxiétéet cauchemars. On peut également observer après l'administration du tramadoldifférents effets secondaires psychiques dont l'intensité et la nature varientd'un patient à l’autre (en fonction de la réactivité individuelle et de ladurée du traitement). On peut aussi observer des troubles de l'humeur(habi­tuellement une exaltation, occasionnellement une dysphorie), desmodifications de l'activité (habituellement diminution de l'activité,oc­casionnellement un accroissement) et des modifications des capacitéscognitive et sensorielle (par exemple, la capacité décisionnelle, des troublesde la perception).

Des cas d’abus et de dépendance ont été rapportés ainsi que des cas desyndrome de sevrage.

Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage auxopiacés, peuvent survenir tels que agitation, anxiété, nervosité, insomnie,hyper­kinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

D’autres symptômes de sevrage ont été très rarement rapportés,incluant : attaque de panique, anxiété sévère, hallucination­s,paresthésies, acouphènes, autres troubles du SNC (comme par exemple confusion,délire, dépersonnalisation, déréalisation, paranoïa).

· Très fréquent : vertiges,

· Fréquent : céphalées, somnolence,

· Rare : paresthésie, tremblements, convulsions, contractions musculairesin­volontaires, anomalie de la coordination, syncope, trouble del’élocution.

Des convulsions sont survenues principalement après administration de dosesélevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicamentsqui peuvent abaisser le seuil convulsivant (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Fréquence indéterminée : pertes de connaissance, syndromeséroto­ninergique.

· Rare : modification de l’appétit,

· Fréquence indéterminée : hypoglycémie.

· Rare : myosis, vision floue, mydriase.

· Peu fréquent : effets sur la régulation cardiovasculaire (palpitations,tachy­cardie). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier aprèsune administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stressphysique ;

· Rare : bradycardie.

· Peu fréquent : effets sur la régulation cardiovasculaire (hypotensionar­térielle orthostatique ou collapsus cardiovasculaire). Ces effetsindésirables peuvent survenir en particulier après une administratio­nintraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.

· Rare : dépression respiratoire, dyspnée.

Une dépression respiratoire peut survenir, si les doses administréesdé­passent largement les doses recommandées et si d'autres médicamentsdé­presseurs centraux sont administrés de façon concomitante (voirrubrique 4.5).

L'aggravation d'un asthme a été également signalée, bien qu'une relationde causalité n'ait pas été établie.

Fréquence indéterminée : hoquet.

· Très fréquent : nausées,

· Fréquent : constipation, sécheresse de la bouche, vomissements,

· Peu fréquent : nausées, inconfort gastro-intestinal (sensation depesanteur gastrique, flatulences), diarrhées.

· Dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques aété rapportée lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol.

· Fréquent : hyperhidrose,

· Peu fréquent : réactions cutanées (par exemple, prurit, éruptioncutanée, urticaire).

· Rare : faiblesse musculaire.

· Rare : troubles mictionnels (dysurie et rétention urinaire).

· Fréquent : asthénie.

· Rare : augmentation de la pression artérielle

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

En principe, lors d’une intoxication par le tramadol, des symptômesanalogues à ceux provoqués par d’autres analgésiques à action centrale(opioïdes) sont attendus. Il s’agit en particulier d’un myosis, devomissements, d’un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscienceallant jusqu’au coma, de convulsions et d’une dépression respiratoireallant jusqu’à l’arrêt respiratoire.

Le syndrome sérotoninergique a également été rapporté.

Prendre les mesures d’urgences générales habituelles. Assurer la libertédes voies respiratoires (aspiration), maintenir la ventilation et la circulationen fonction des symptômes. L’antidote en cas de dépression respiratoire estla naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n’a exercé aucun effetsur les convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré parvoie intraveineuse.

En cas d’intoxication par des formes orales, l’éliminationgastro-intestinale au charbon actif ou par lavage gastrique est recommandéeuni­quement dans les 2 heures après la prise de tramadol. Passé ce délai, unedécontamination gastro-intestinale peut-être utile en cas d’intoxication pardes quantités exceptionnellement importantes de tramadol ou par des formes àlibération prolongée.

Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou parhémofiltration. C’est pourquoi le traitement d’une intoxication aiguë auTRAMADOL ARROW 100 mg/2 mL, solution injectable/pour perfusion à l’aided’une hémodialyse ou d’une hémofiltration seule n’est pas approprié àune désintoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres opioïdes, code ATC : N02AX02.

Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. Il s'agit d'unagoniste partiel et non sélectif des récepteurs morphiniques μ, δ, etk avec une affinité plus élevée pour les récepteurs μ. D'autresmécanismes qui contribuent aux effets analgésiques du produit sontl'inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de lalibération de sérotonine.

Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, une largegamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseurres­piratoire. La motilité gastro-intestinale n'est pas non plus influencée.Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être peu marqués.La puissance du tramadol serait 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.

Les effets d’une administration orale ou parentérale de tramadol ont étéétudiés dans des essais cliniques ayant inclus plus de 2000 patients dans lapopulation pédiatrique (du nouveau-né à l’âge de 17 ans). Les indicationsétudiées au cours de ces essais comprenaient le traitement des douleurspost-chirurgicales (principalement abdominales), des douleurs d’extractionsden­taires chirurgicales, ou suite à des fractures, des brûlures ou destraumatismes ainsi que d'autres situations douloureuses pouvant nécessiter untraitement antalgique pendant au moins 7 jours.

A des posologies allant jusqu'à 2 mg/kg en dose unique ou 8 mg/kg parjour en doses multiples (sans dépasser la dose maximale de 400 mg par jour),l'efficacité du tramadol a été jugée supérieure à celle du placebo, etsupérieure ou égale à celle du paracétamol, de la nalbuphine, de lapéthidine ou de la morphine à faible dose. Ces essais ont confirmél'effi­cacité du tramadol. Le profil de tolérance du tramadol était similairechez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de plus de 1 an(voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intraveineuse, la décroissance des concentration­splasmatiques suit une phase initiale de distribution brève puis une phase dedistribution plus lente dans les tissus appartenant au compartimentpé­riphérique. Une heure après injection de 100 mg de tramadol, lesconcentrations sériques se situent entre 400 et 500 ng/mL.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 20 %, et le volume dedistribution est important (3 à 4 l/kg).

Le tramadol traverse la barrière placentaire et passe en très faiblequantité dans le lait maternel (environ 0,1 % de la dose maternelleadmi­nistrée).

La demi-vie d'élimination est comprise entre 5 et 7 h chez le volontairesain ; 90 % du tramadol est métabolisé, principalement au niveau du foie ; undes métabolites deméthylés possède un effet analgésique ; sa demi-vie estdu même ordre que celle du tramadol.

Le tramadol et ses métabolites sont presque totalement excrétés par voierénale (95 %). Le reste est éliminé dans les fèces.

La pharmacocinétique du tramadol n'est que très peu modifiée par l'âge dupatient ; chez le sujet âgé de plus de 75 ans, la demi-vie est légèrementaugmen­tée.

Chez l'insuffisant rénal, la clairance du tramadol est diminuéeparallèle­ment à la clairance de la créatinine ; la demi-vie est en moyenne de12 heures.

Chez l'insuffisant hépatique, la clairance du tramadol est diminuée, enfonction de la sévérité de l'insuffisance hépatique.

Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltrama­dolaprès administration par voie orale d’une dose unique et de doses multiplesà des patients âgés de 1 à 16 ans sont généralement similaires à ceuxobservés chez l’adulte après ajustement de la dose au poids corporel, maisavec une variabilité plus élevée chez les patients âgés de 8 anset moins.

Concernant les enfants âgés de moins de 1 an, les profilspharma­cocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltramadol ont étéétudiés, mais n'ont pas été entièrement caractérisés. Les données pource groupe d'âge issues des études cliniques indiquent que le taux de formationde l’O-desméthyltramadol via le cytochrome CYP2D6 augmente de manièrecontinue chez le nouveau-né, alors que les niveaux d'activité du CYP2D6 del’adulte ne seraient atteints qu’à l’âge de 1 an environ. En outre,l’immaturité des systèmes de glucuronidation et de la fonction rénalepeuvent entraîner une élimination lente et l'accumulation del’O-desméthyltramadol chez les enfants de moins de 1 an.

5.3. Données de sécurité préclinique

Après administration orale et parentérale répétée de tramadol pendant6 à 26 semaines chez le rat et chez le chien et après administration oralependant 12 mois chez le chien, aucun changement lié au principe actif n’aété observé sur les paramètres hématologiques, biochimiques ethistologiques. Des effets neurologiques centraux ont été observés uniquementaprès des doses élevées, considérablement supérieures aux dosesthérapeutiques : agitation, salivation, convulsions et réduction de la prisede poids. Les rats et les chiens ont respectivement toléré des doses orales de20 mg/kg et 10 mg/kg, et les chiens des doses rectales de 20 mg/kg, sansprésenter de réactions anormales.

Chez le rat, des doses de tramadol supérieures ou égales à 50 mg/kg/jouront provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et une augmentationde la mortalité néonatale. Des retards de croissance se traduisant par desanomalies de l'ossification et des retards de l'ouverture du vagin et des yeux,ont été observés chez la descendance. La fertilité des mâles et desfemelles n'a pas été altérée.

Chez le lapin, des effets maternotoxiques ont été rapportés à des dosessupérieures ou égales à 125 mg/kg ainsi que des anomalies squelettiques dansla descendance.

Un effet mutagène a été observé dans certains tests in vitro. Les étudesin vivo n'ont pas montré de tels effets. Au stade des connaissances actuelles,le tramadol peut être considéré comme non mutagène.

Des études évaluant le potentiel cancérogène du chlorhydrate de tramadolont été conduites chez le rat et la souris. Dans l’étude chez le rat,aucune augmentation de l’incidence des tumeurs liée au principe actif n’aété rapportée. Dans l'étude chez la souris, ont été observées uneaugmentation de l’incidence des adénomes hépatocellulaires chez les mâles(augmentation dose-dépendante non significative à partir de 15 mg/kg) et uneaugmentation de l’incidence des tumeurs pulmonaires chez les femelles pourtous les groupes traités (augmentation significative, mais nondose-dépendante).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate de sodium trihydraté, eau pour préparation injectable.

6.2. Incompati­bilités

La solution injectable de tramadol présente des incompatibili­tésphysico-chimiques avec les solutions injectables suivantes :

· diclofénac,

· indométacine,

· diazépam,

· piroxicam,

· phénylbutazone,

· acétylsalicylate de lysine.

Il conviendra d'en tenir compte lors de perfusion chez des patientspolymé­dicamentés.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontréependant 24 heures à température ambiante (entre 15–25°C) avec une solutionde 4,2 % de bicarbonate de sodium ou de Ringer et pendant 5 jours avec lesdiluants pour perfusion suivants au cours de la plage de concentration de0,5 mg/mL à 4,0 mg/mL :

· 0,9 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse ;

· 5 % de dextrose pour perfusion intraveineuse

· 0,18 % de chlorure de sodium et 4% de dextrose pour perfusionintra­veineuse

· solution de Ringer lactate

· Haemaccel

D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouvertureprévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit êtreutilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées etconditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de laresponsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Ne pas réfrigérer. Pour les conditions de conservation du médicamentaprès ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule en verre transparent (type I) contenant 2 mL de solutioninjec­table/pour perfusion. Les ampoules sont placées dans une boîte en cartonimprimée.

Boites de 1, 5 et 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 372 2 4 : 2 mL en ampoule (verre) ; boîte de 5.

· 34009 550 372 3 1 : 2 mL en ampoule (verre) ; boîte de 10.

· 34009 550 372 4 8 : 2 mL en ampoule (verre) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle.Re­nouvellement non restreint.

Médicament pouvant être administré par tout médecin intervenant ensituation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicalemobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121–96 du code de la santépublique).

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