TRAMADOL ARROW L.P. 200 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAMADOL ARROW L.P. 200 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tramadol.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....200 mg

Sous forme de chlorhydrate de tramadol

Pour une gélule à libération prolongée.

Excipients à effet notoire : saccharose, parahydroxybenzoate de méthyle(E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), benzoate de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélule avec tête jaune opaque et un corps transparent contenant desmicrogranules sphériques blancs.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des douleurs modérées à sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose devra être adaptée à l’intensité de la douleur et à lasensibilité individuelle de chaque patient. La dose antalgique efficace la plusfaible doit généralement être choisie. Une dose quotidienne de 400 mg dechlorhydrate de tramadol ne doit pas être dépassée sauf circonstances­cliniques particulières.

Sauf prescription contraire, TRAMADOL ARROW L.P. 200 mg devra êtreadministré comme suit :

Adultes et adolescents âgés de plus de 12 ans

La dose initiale habituelle est de 50 à 100 mg de chlorhydrate de tramadoldeux fois par jour, matin et soir. Si le niveau d’antalgie est insuffisant, ladose peut être portée à 150 mg ou 200 mg de chlorhydrate de tramadol, deuxfois par jour (voir rubrique 5.1.).

TRAMADOL ARROW L.P. ne devra en aucun cas être administré pendant unedurée supérieure à celle absolument nécessaire. Si un traitement au longcours de la douleur par TRAMADOL ARROW L.P. est nécessaire, compte tenu de lanature et de la sévérité de la maladie, il convient de procéder à unesurveillance soigneuse et régulière (en intercalant, si nécessaire, despauses thérapeutiques) en vue de vérifier si, et dans quelle mesure, lapoursuite du traitement est nécessaire.

TRAMADOL ARROW L.P. n’est pas approprié au traitement des enfants âgésde moins de 12 ans.

Patients âgés

Une adaptation posologique n’est habituellement pas nécessaire chez lespatients âgés de moins 75 ans, en l’absence d’insuffisance hépatique ourénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans,l’élimi­nation du produit peut être retardée. C’est pourquoil’inter­valle posologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction desbesoins des patients.

Patients avec insuffisance rénale, sous dialyse et atteinte hépatique

Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale et/ou hépatique,l’é­limination du tramadol est retardée. Chez ces patients, l’intervallepo­sologique devra être allongé en fonction des besoins des patients. En casd’insuffisance rénale sévère et/ou hépatique sévère, les gélules àlibération prolongée de TRAMADOL ARROW L.P. 200 mg ne sont pasrecommandées.

4.3. Contre-indications

TRAMADOL ARROW L.P. 200 mg, gélule à libération prolongée estcontre-indiqué :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· lors des intoxications aiguës par l'alcool, les hypnotiques, lesanalgésiques, les opioïdes ou les autres psychotropes ;

· chez les patients qui sont traités simultanément ou qui ont ététraités dans les 14 jours précédents par les inhibiteurs de la MAO (voirrubrique 4.5) ;

· chez les patients épileptiques non contrôlés par un traitement ;

· dans le traitement de sevrage des toxicomanes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

TRAMADOL ARROW LP devra être utilisé uniquement avec une prudenceparti­culière chez les patients dépendant aux opioïdes et chez les patientsprésentant un traumatisme crânien, un choc, une altération de l'état deconscience sans cause évidente, des troubles du centre ou de la fonctionrespi­ratoire ou une élévation de la pression intracrânienne.

Chez les patients sensibles aux opioïdes, le produit devra n'être utiliséqu'avec prudence.

Une attention particulière devra être portée lors du traitement despatients souffrant d’insuffisance respiratoire ou traités par dépresseurscentraux (voir rubrique 4.5), ou si la dose recommandée est largementdépassée (voir rubrique 4.9), un risque de dépression respiratoire ne pouvantêtre exclu dans ces situations.

Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, aété rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avecd’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques4.5, 4.8 et 4.9).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre desmodifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomaliesneuro­musculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apportegénéralement une amélioration rapide.

Les antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer uneinsuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et untraitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes d'insuffisance­surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par exemple douleur abdominalesévère, nausées et vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême,diminution de l’appétit et perte de poids.

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesutilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

L'utilisation concomitante de TRAMADOL ARROW L.P. et de médicamentssédatifs tels que les benzodiazépines ou d'autres médicaments apparentéspeut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et undécès. En raison de ces risques, la prescription concomitante de cesmédicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels d'autresoptions de traitement ne sont pas possibles. S'il est décidé de prescrireTRAMADOL ARROW L.P. concomitamment avec des médicaments sédatifs, la doseefficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doitêtre aussi courte que possible.

Les patients doivent être étroitement surveillés pour les signes etsymptômes de dépression respiratoire et de sédation.

À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurssoignants de connaître ces symptômes (voir rubrique 4.5).Des convulsions ontété rapportées chez des patients recevant du tramadol aux dosesrecommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses de tramadoldépassent la limite supérieure de la dose quotidienne recommandée (400 mg).Le tramadol peut en outre accroître le risque de convulsions chez les patientsprenant d'autres produits qui abaissent le seuil épileptogène (voir rubrique4.5). Les patients épileptiques ou les patients susceptibles de présenter desconvulsions ne devront être traités par tramadol qu'en cas de nécessitéabsolue.

Une tolérance et une dépendance psychique et physique peuvent sedévelopper, particulièrement après une utilisation au long cours. Chez lespatients qui présentent une tendance à la toxicomanie ou à la dépendance, letraitement par ce médicament ne devra être réalisé que pendant des duréesbrèves, sous surveillance médicale stricte.

En cas d’arrêt de traitement par tramadol, il est conseillé de réduireprogres­sivement la dose afin d’éviter les symptômes de sevrage.

Le tramadol n'est pas approprié au traitement de substitution chez lespatients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu'agoniste desopioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage de lamorphine.

Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzymehépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzymechez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Ilest estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenterce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, ilexiste un risque, même à dose recommandée, de manifestation d’effetsindési­rables liés à la toxicité des opiacés.

Les symptômes généraux de toxicité des opiacés incluent une confusionmentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupillescontrac­tées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perted’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter lessymptômes d’une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager lepronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas.

Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentespo­pulations sont résumées ci-dessous :

La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants enpostopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans lecadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à desévénements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital.L’adminis­tration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleursposto­pératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doits’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec latoxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.

L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfantsprésentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficitneuromus­culaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères,d’infec­tions des voies aériennes supérieures ou des poumons, depolytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sontsusceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et duparahydroxy­benzoate de propyle (E216), cela peut provoquer des réactionsaller­giques (éventuellement retardées).

Ce médicament contient 0,015 mg de sel de benzoate par gélule.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule L.P.,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Ne pas associer TRAMADOL ARROW LP aux inhibiteurs de la MAO (voirrubrique 4.3).

Lors de l'utilisation de la péthidine durant les 14 jours qui suiventl'arrêt des IMAO, des interactions pouvant mettre en jeu le pronostic vital ontété observées : effet sur le système nerveux central et les fonctionsrespi­ratoires et cardio-vasculaires.

Ces interactions ne peuvent pas être exclues lors de l'utilisation des IMAOet de TRAMADOL ARROW L.P.

L'administration concomitante de ce médicament avec d'autres dépresseurscen­traux, y compris l'alcool, peut potentialiser les effets sur le systèmenerveux central (voir rubrique 4.8).

L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou médicaments apparentés augmente le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'uneffet dépresseur additif sur le système nerveux central. La dose et la duréede l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

Les études pharmacocinétiques, réalisées à ce jour, ont montré quel'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteuren­zymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquementper­tinentes.

L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteurenzy­matique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la duréed'action du tramadol.

Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroître le potentielépilep­togène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiqueset d’autres médicaments abaissant le seuil épileptogène (tels que lebupropion, la mirtazapine et le tétrahydrocan­nabinol).

L’utilisation concomitante du tramadol avec des médicamentssé­rotoninergiqu­es tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), lesantidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peuvent entrainer un syndromeséroto­ninergique, une affection potentiellement mortelle (voir rubriques4.4 et 4­.8).

Prendre en compte l’association avec les dérivés de la coumarine (parexemple la warfarine) en raison de l’augmentation de l’INR et del’apparition d’ecchymoses et de saignements importants rapportées chezcertains patients.

D'autres médicaments, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que lekétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme dutramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme dumétabolite O-déméthylé actif. L’importance clinique d’une telleinteraction n’a pas fait l’objet d’études (voir rubrique 4.8).

Dans un nombre limité d'études, l'utilisation en pré ou post-opératoirede l'anti-émétique antagoniste des récepteurs 5HT3 (ondansétron) anécessité l'augmentation des doses de tramadol chez les patients traités pourdes douleurs post-opératoires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études animales, utilisant le tramadol ont montré à des doses trèsélevées des effets sur le développement des organes, l'ossification et lamortalité néonatale. Des effets tératogènes n'ont pas été mis enévidence. Le tramadol traverse la barrière placentaire. On ne dispose pas depreuves suffisantes concernant la sécurité d'emploi du tramadol pendant lagrossesse dans l'espèce humaine.

TRAMADOL ARROW L.P. ne doit donc pas être utilisé chez les femmesenceintes.

Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas lacontractilité utérine. Le tramadol peut provoquer chez les nouveau-nés desmodifications de la fréquence respiratoire qui sont généralement sansconséquences cliniques préjudiciables.

Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entrainer un syndrome desevrage chez le nouveau-né.

Environ 0,1% de la dose de tramadol administrée à la mère est excrétédans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat, une priseorale quotidienne jusqu’à 400 mg de tramadol par la mère correspond à unequantité moyenne de tramadol ingérée par le nourrisson allaité de 3 % de ladose prise par la mère ajustée au poids corporel. Ainsi, il convient soit dene pas utiliser le tramadol pendant la lactation, soit d’interromprel’a­llaitement lors d’un traitement par tramadol. L’interruption del’allaitement n’est généralement pas nécessaire à la suite d’une priseunique de tramadol.

Les études après-commercialisation n’ont pas mis en évidence d’effetdu tramadol sur la fertilité. Les études chez l’animal n’ont pas montréd’effet du tramadol sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Même pris en respectant les recommandations, TRAMADOL ARROW L.P. peutentraîner des effets à type de somnolence, vertige, et peut, par conséquent,diminuer les réactions des conducteurs de véhicules et des utilisateurs demachines. Cette considération s'applique en particulier en cas d'associationavec l'alcool ou d'autres psychotropes.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des nauséeset des vertiges qui sont observés chez plus de 10 % des patients.

Les fréquences sont définies comme suit :

Très fréquents : ≥1/10

Fréquents : ≥1/100 à <1/10

Peu fréquents : ≥1/1000 à <1/100

Rares : ≥1/10000 à <1/1000

Très rares : <1/10000

Fréquence indéterminée : fréquence ne pouvant pas être estimée àpartir des données disponibles.

Troubles du système immunitaire

Rares : réactions allergiques (par exemple, dyspnée, bronchospasme,sif­flement, œdème de Quincke) et anaphylaxie.

Troubles cardiaques

Peu fréquents : effets sur la régulation cardiovasculaire (palpitations,tachy­cardie). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier aprèsune administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stressphysique.

Rare : bradycardie.

Investigations

Rare : augmentation de la pression artérielle.

Troubles vasculaires

Peu fréquents : effets sur la régulation cardiovasculaire (hypotensionor­thostatique ou collapsus cardiovasculaire). Ces effets indésirables peuventsurvenir en particulier après une administration intraveineuse et chez lespatients soumis à un stress physique.

Troubles du système nerveux

Très fréquent : vertiges

Fréquents : céphalées, somnolence

Rares : paresthésie, tremblements, convulsions, contractions musculairesin­volontaires, anomalie de la coordination, syncope, troubles del’élocution.

Fréquence indéterminée : syndrome sérotoninergique.

Des convulsions sont survenues principalement après administration de dosesélevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicamentsqui peuvent abaisser le seuil convulsivant (voir rubrique 4.4 et 4.5).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : modification de l’appétit

Fréquence indéterminée : hypoglycémie.

Troubles psychiatriques

Rares : hallucinations, confusion, troubles du sommeil, délire, anxiété etcauchemars. On peut également observer après l'administration de TRAMADOLARROW L.P. différents effets secondaires psychiques dont l'intensité et lanature varient d'un patient à l’autre (en fonction de la réactivitéindi­viduelle et de la durée du traitement).

Ceci inclut des troubles de l'humeur (habituellement une exaltation,oc­casionnellement une dysphorie), des modifications de l'activité(ha­bituellement diminution de l'activité, occasionnellement un accroissement)et des modifications des capacités cognitive et sensorielle (par exemple, lacapacité décisionnelle, des troubles de la perception). Une dépendance peutapparaître.

Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage auxopiacés, peuvent survenir tels que agitation, anxiété, nervosité, insomnie,hyper­kinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

D’autres symptômes ont été très rarement rapportés lors de l’arrêtdu traitement par tramadol incluant : attaque de panique, anxiété sévère,halluci­nations, paresthésies, acouphènes, autres troubles inhabituels du SNC(comme par exemple confusion, délire, dépersonnalisation, déréalisation,pa­ranoïa).

Troubles visuels

Rares : myosis, vision floue, mydriase.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rares : dépression respiratoire, dyspnée.

Une dépression respiratoire peut survenir, si les doses administréesdé­passent largement les doses recommandées et si d'autres médicamentsdé­presseurs centraux sont administrés de façon concomitante (voirrubrique 4.5).

L'aggravation d'un asthme a été également signalée, bien qu'aucunerelation de causalité n'ait été établie.

Fréquence indéterminée : hoquet.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent : nausées.

Fréquent : constipation, sécheresse de la bouche, vomissements.

Peu fréquent : haut-le-cœur, inconfort gastro-intestinal (sensation depesanteur gastrique, flatulences), diarrhées.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquent : hyperhidrose.

Peu fréquents : réactions cutanées (par exemple, prurit, éruptioncutanée, urticaire).

Troubles musculo-squelettiques

Rares : faiblesse musculaire.

Troubles hépato-biliaires

Dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques a étérapportée lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol.

Troubles urinaires et rénaux

Rares : troubles mictionnels (dysurie et rétention urinaire).

Troubles généraux

Fréquent : asthénie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En principe, lors d'une intoxication par le tramadol, des symptômesanalogues à ceux provoqués par d'autres analgésiques à action centrale(opioïdes) sont attendus. Il s'agit en particulier d'un myosis, devomissements, d'un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscienceallant jusqu'au coma, de convulsions et d'une dépression respiratoire allantjusqu'à l'arrêt respiratoire.

Le syndrome sérotoninergique a également été rapporté.

Prendre les mesures d'urgence générales habituelles. Assurer la libertédes voies respiratoires (aspiration), maintenir la ventilation et la circulationen fonction des symptômes. L'antidote en cas de dépression respiratoire est lanaloxone. En expérimentation animale, la naloxone n'a exercé aucun effet surles convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré par voieintraveineuse.

En cas d’intoxication par des formes orales, l’éliminationgastro-intestinale au charbon actif ou par lavage gastrique est recommandéeuni­quement dans les 2 heures après la prise de tramadol. Passé ce délai, unedécontamination gastro-intestinale peut-être utile en cas d’intoxication pardes quantités exceptionnellement importantes de tramadol ou par des formes àlibération prolongée.

Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou parhémofiltration. C'est pourquoi le traitement d'une intoxication aiguë à cemédicament à l'aide d'une hémodialyse ou d'une hémofiltration seule n'estpas approprié à une désintoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres opioïdes, code ATC : N02AX02

Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. Il s'agit d'unagoniste pur et non sélectif des récepteurs morphiniques μ, delta et kappa,avec une affinité plus élevée pour les récepteurs μ. D'autres mécanismesqui contribuent aux effets analgésiques du produit sont l'inhibition de larecapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de la libération desérotonine.

Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, une largegamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseurres­piratoire. La motilité gastro-intestinale est également moins affectée.Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être peu marqués.La puissance du tramadol serait 1/10 (un dixième) à 1/6 (un sixième) de cellede la morphine.

Les effets d’une administration orale ou parentérale de tramadol ont étéétudiés dans des essais cliniques ayant inclus plus de 2000 patients dans lapopulation pédiatrique (du nouveau-né à l’âge de 17 ans). Les indicationsétudiées au cours de ces essais comprenaient le traitement des douleurspost-chirurgicales (principalement abdominales), des douleurs d’extractionsden­taires chirurgicales, ou suite à des fractures, des brûlures ou destraumatismes ainsi que d'autres situations douloureuses pouvant nécessiter untraitement antalgique pendant au moins 7 jours.

A des posologies allant jusqu'à 2 mg/kg en dose unique ou 8 mg/kg parjour en doses multiples (sans dépasser la dose maximale de 400 mg par jour),l'efficacité du tramadol a été jugée supérieure à celle du placebo, etsupérieure ou égale à celle du paracétamol, de la nalbuphine, de lapéthidine ou de la morphine à faible dose. Ces essais ont confirmél'effi­cacité du tramadol. Le profil de tolérance du tramadol était similairechez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de plus de 1 an(voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Plus de 90 % de tramadol L.P. est absorbé aprèsadministra­tion orale.

La biodisponibilité absolue moyenne est approximativement de 70 %,indépendamment de la prise concomitante d'aliments. La différence entre letramadol absorbé et le tramadol disponible non métabolisé est probablementdue au faible effet de premier passage. L'effet de premier passage aprèsadministration orale est au maximum de 30 %.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vdβ = 203 litres ±40). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.

Après administration de 100 mg de tramadol L.P, des concentration­splasmatiques maximales Cmax de 141 ng/ml ± 40 sont atteintes au bout de4,9 heures. Une Cmax de 260 ng/ml ± 62 est atteinte 4,8 heures aprèsl'adminis­tration de 200 mg de tramadol L.P.

Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta. Detrès faibles quantités du principe actif et de son dérivé O-desméthylésont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1 % et 0,02 % de ladose administrée).

La demi-vie d'élimination t1/2β est de l'ordre de 6 heures,indé­pendamment des modalités d'administration. Elle peut être prolongée d'unfacteur d'environ 1,4 chez les patients âgés de plus de 75 ans.

Chez l'homme, le tramadol est métabolisé principalement par une N- et uneO-déméthylation et une conjugaison des produits de l'O-déméthylation avecl'acide glucuronique. Seul l'O-desméthyltramadol est actif sur le planpharmacolo­gique. Il existe des différences quantitatives interindividu­ellesconsidéra­bles entre les autres métabolites. Onze métabolites ont étéretrouvés à ce jour dans les urines. Les expérimentations animales ontmontré que l'O-desméthyltramadol est plus puissant que la molécule-mère d'unfacteur de 2 à 4. Sa demi-vie t1/2 (6 volontaires sains) est de 7,9 heures(extrêmes de 5,4 à 9,6 heures) et approximativement identique à celle dutramadol.

L'inhibition de l'un ou des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 participant àla biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatique dutramadol ou de l'un de ses métabolites actifs.

Le tramadol et ses métabolites sont excrétés pratiquement complètementpar voie rénale. L'excrétion urinaire cumulée est de 90 % de laradioactivité totale de la dose administrée. En cas d'insuffisance hépatiqueou rénale, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Chez des patientsprésentant une cirrhose du foie, une demi-vie d'élimination de 13,3 ±4,9 heures (tramadol) et de 18,5 ± 9,4 heures (O-desméthyltramadol) ontété observées, avec dans un cas extrême des demi-vies d'élimination­respectives de 22,3 heures et de 36 heures. Chez les insuffisants rénaux(clairance de la créatinine < 5 ml/min), la demi-vie d'élimination étantrespectivement de 11 ± 3,2 heures et de 16,9 ± 3 heures, avec dans un casextrême des chiffres correspondants de 19,5 heures et de 43,2 heures.

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire à l'intérieurde l'intervalle posologique thérapeutique.

La relation entre les concentrations sériques et les effets analgésiquesest dose-dépendante, mais varie considérablement dans des cas particuliers.Une concentration sérique de 100 ng/ml à 300 ng/ml est habituellemen­tefficace.

Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltrama­dolaprès administration par voie orale d’une dose unique et de doses multiplesà des patients âgés de 1 à 16 ans sont généralement similaires à ceuxobservés chez l’adulte après ajustement de la dose au poids corporel, maisavec une variabilité plus élevée chez les patients âgés de 8 anset moins.

Concernant les enfants âgés de moins de 1 an, les profilspharma­cocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltramadol ont étéétudiés, mais n'ont pas été entièrement caractérisés. Les données pource groupe d'âge issues des études cliniques indiquent que le taux de formationde l’O-desméthyltramadol via le cytochrome CYP2D6 augmente de manièrecontinue chez le nouveau-né, alors que les niveaux d'activité du CYP2D6 del’adulte ne seraient atteints qu’à l’âge de 1 an environ. En outre,l’immaturité des systèmes de glucuronidation et de la fonction rénalepeuvent entraîner une élimination lente et l'accumulation del’O-desméthyltramadol chez les enfants de moins de 1 an.

5.3. Données de sécurité préclinique

Après administration orale et parentérale répétée de tramadol pendant6 à 26 semaines chez le rat et chez le chien et après administration oralependant 12 mois chez le chien, les études hématologiques, biochimiques ethistologiques n'ont montré aucun signe en faveur de modifications liées auprincipe actif. Des manifestations neurologiques centrales sont survenuesuniquement après des doses élevées, considérablement supérieures aux dosesthérapeutiques : agitation, salivation, convulsions et réduction de la prisede poids. Les rats et les chiens ont respectivement toléré des doses orales de20 mg/kg et 10 mg/kg, et les chiens des doses rectales de 20 mg/kg, sansprésenter de réactions anormales.

Chez le rat, des posologies de tramadol supérieures ou égales à50 mg/kg/jour ont provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et unaccroissement de la mortalité néonatale. On a observé dans la descendance desretards de croissance sous forme d'anomalies de l'ossification et des retards àl'ouverture vaginale et oculaire.

La fertilité des animaux mâles et femelles n'a pas été altérée.

Chez le lapin, on a mis en évidence des effets toxiques chez les mères àpartir de doses de 125 mg/kg et des anomalies squelettiques dans ladescendance.

Un effet mutagène a été retrouvé dans certains tests in vitro. Lesétudes in vivo n'ont pas montré de tels effets. Selon l'expérience acquise àce jour, le tramadol peut être considéré comme non mutagène.

Des études évaluant le potentiel cancérigène du chlorhydrate de tramadolont été conduites chez le rat et la souris. Dans l’étude chez le rat,aucune augmentation de l’incidence des tumeurs liée au principe actif n’aété rapportée. Dans l’étude chez la souris, ont été observées uneaugmentation de l’incidence des adénomes hépatocellulaires chez les mâles(augmentation dose-dépendante non significative à partir de 15 mg/kg) et uneaugmentation de l’incidence des tumeurs pulmonaires chez les femelles pourtous les groupes traités (augmentation significative, mais nondose-dépendante).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sphères de sucre (saccharose, amidon de maïs), macrogol 4 000, talc,dispersion de polyacrylate à 30 %, hypromellose, émulsion de diméthicone(di­méthicone, polyéthylèneglycol, octylphénoxy polyéthoxyétha­nol,monolaura­te de sorbitan polyoxyéthylène (20), benzoate de sodium,parahy­droxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216),propylène­glycol, acide sorbique).

Composition de l'enveloppe de la gélule :

Dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), gélatine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25° C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60 ou 100 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 avenue Tony Garnier

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 391 858 9 7: 30 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 391 859 5 8: 60 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 574 439 5 5: 100 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

À compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

À compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription limitée à 12 semaines.

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