ZUMALGIC 50 mg, comprimé effervescent - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZUMALGIC 50 mg, comprimé effervescent

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de tramadol.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.50,00 mg

Pour un comprimé effervescent.

Excipients à effet notoire : sodium, lactose, aspartam.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé effervescent.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des douleurs modérées à intenses de l'adulte (à partir de15 ans).

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose devra être adaptée à l'intensité de la douleur et à lasensibilité individuelle de chaque patient. La posologie minimale efficace doitgénéralement être utilisée.

Ce médicament ne devra en aucun cas être administré pendant une duréesupérieure à celle absolument nécessaire. Si un traitement au long cours dela douleur par ce médicament est nécessaire, compte-tenu de la nature et de lasévérité de la maladie, il convient de procéder à une surveillanceso­igneuse et régulière (en intercalant si nécessaire des pausesthérape­utiques) en vue de vérifier si, et dans quelle mesure, la poursuite dutraitement est nécessaire.

Douleurs aiguës:

La dose d'attaque est de 100 mg (2 comprimés) suivie de 50 ou 100 mg(1 ou 2 comprimés) toutes les 4–6 heures sans dépasser 400 mg/24 h(8 comprimés).

Douleurs chroniques:

La dose d'attaque est de 50 ou 100 mg (1 ou 2 comprimés) suivie de50 ou 100 mg (1 ou 2 comprimés) toutes les 4–6 heures sans dépasser400 mg/24 h (8 comprimés).

Populations pédiatriques

ZUMALGIC 50 mg, comprimé effervescent ne convient pas aux enfants de moinsde 15 ans (voir rubrique 4.3).

Patients âgés

Une adaptation posologique n'est habituellement pas nécessaire chez lespatients âgés de moins de 75 ans, en l'absence d'insuffisance hépatique ourénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans,l'élimi­nation du produit peut être retardée. C'est pourquoi l'intervallepo­sologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction des besoins dupatient.

Insuffisance rénale/dialyse et insuffisance hépatique

L'élimination du tramadol est retardée chez les insuffisants rénaux et/ouhépatiques. Chez ces patients, une augmentation de l'intervalle entre lesprises doit être envisagée en fonction des besoins du patient.

Mode d'administration:

Voie orale.

Dissoudre le comprimé effervescent dans un peu d'eau.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE, dans les cas suivants:

· En cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· Lors des intoxications aiguës par l’alcool, les hypnotiques, lesanalgésiques, les opioïdes ou d’autres psychotropes,

· Chez les patients qui sont traités simultanément ou qui ont ététraités dans les 14 jours précédents par les inhibiteurs de la MAO,notamment avec le linézolide et le bleu de méthylène (voirrubrique 4.5),

· En cas d’insuffisance respiratoire sévère,

· Chez l’enfant de moins de 15 ans,

· En cas d’épilepsie non contrôlée par un traitement (voirrubrique 4.4),

· Dans le traitement de sevrage des toxicomanes,

· Phénylcétonurie (en raison de la présence d'aspartam).

Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE, sauf avis contraire devotre médecin, pendant la grossesse.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Chez les patients dépendants aux opioïdes et chez les patients ayant desantécédents d’abus ou de dépendance, le traitement devra être de courtedurée et sous surveillance médicale stricte.

Le tramadol n’est pas adapté au traitement de substitution chez lespatients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu’agoniste desopioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage desmorphiniques.

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadolaux doses recommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses dechlorhydrate de tramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidiennere­commandée (400 mg de chlorhydrate de tramadol). Le tramadol peut en outreaccroître le risque de convulsions chez les patients prenant d’autresproduits qui abaissent le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5). Les patientsépilep­tiques ou les patients susceptibles de présenter des convulsions nedevront être traités par tramadol qu’en cas de nécessité absolue.

ZUMALGIC doit être utilisé avec prudence chez les patients dépendant auxopioïdes, chez les patients prédisposés aux convulsions ou chez les patientsprésentant un traumatisme crânien, un état de choc, une altération de laconscience sans cause évidente, des troubles centraux ou périphériques de lafonction respiratoire ou une augmentation de la pression intracrânienne.

L’utilisation concomitante de ZUMALGIC et de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou autres médicaments apparentés peut entraîner unesédation, une détresse respiratoire, un coma et la mort. En raison de cesrisques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit êtreréservée aux patients pour lesquels d’autres options thérapeutiques ne sontpas possibles. Si la décision de prescrire ZUMALGIC en même temps que desmédicaments sédatifs est prise, la dose efficace la plus faible doit êtreutilisée et la durée de traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue designes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard,il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants afinqu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Une tolérance et une dépendance physique et psychique peuvent survenir,parti­culièrement après une utilisation au long cours. La nécessité cliniqued’un traitement antalgique devra être réévaluée de façon régulière(voir rubrique 4.2). Des cas de dépendance et d’abus ont été rapportés(voir rubrique 4.8).

Des symptômes de sevrage, similaires à ceux qui surviennent lors d’unsevrage aux opioïdes pourraient survenir même aux doses thérapeutiques etpour des traitements de courte durée (voir rubrique 4.8). Les symptômes dusevrage peuvent être évités en diminuant progressivement les doses lors del’arrêt du traitement surtout après de longues périodes de traitement.

En cas d’arrêt de traitement par tramadol, il est conseillé de réduireprogres­sivement la dose afin d’éviter les symptômes de sevrage.

Une attention particulière devra être portée lors du traitement despatients souffrant d’insuffisance respiratoire ou traités par dépresseurscentraux (voir rubrique 4.5), ou si la dose recommandée est largementdépassée (voir rubrique 4.9) : un risque de dépression respiratoire ne peutêtre exclu dans ces situations.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesutilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

Insuffisance surrénalienne

Les antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer uneinsuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et untraitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes d'insuffisance­surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par ex. douleur abdominalesévère, nausées et vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême,diminution de l’appétit et perte de poids.

L’association du tramadol avec les agonistes-antagonistes morphiniques(bu­prénorphine, nalbuphine, pentazocine), et la carbamazépine sontdéconseillés (voir rubrique 4.5).

La prise d'alcool pendant le traitement est déconseillée.

Métabolisme par le CYP2D6

Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzymehépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzymechez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Ilest estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenterce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, ilexiste un risque, même à dose recommandée, de manifestation d’effetsindési­rables liés à la toxicité des opiacés.

Les symptômes généraux de toxicité des opiacés incluent une confusionmentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupillescontrac­tées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perted’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter lessymptômes d’une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager lepronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas.

Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentespo­pulations sont résumées ci-dessous:

Utilisation postopératoire chez les enfants

La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants enpostopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans lecadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à desévénements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital.L’adminis­tration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleursposto­pératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doits’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec latoxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfantsprésentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficitneuromus­culaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères,d’infec­tions des voies aériennes supérieures ou des poumons, depolytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sontsusceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.

Syndrome sérotoninergique

Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, aété rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avecd’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques4.5, 4.8 et 4.9).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre desmodifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomaliesneuro­musculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apportegénéralement une amélioration rapide.

Précautions d'emploi

Le tramadol ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse durapport bénéfice- risque, suivant l'origine de la douleur et le profil dupatient (voir rubrique 5.3)

Le tramadol doit être utilisé avec précaution chez le sujet âgé, du faitdu risque de chute et de perte de connaissance.

Excipients

Ce médicament contient 214 mg de sodium par comprimé effervescent, ce quiéquivaut à 10.7 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

La dose journalière maximale de ce médicament est équivalente à 85.6% del'apport journalier maximal recommandé par l'OMS pour le sodium.

Zumalgic 50 mg, comprimé effervescent est considéré comme riche ensodium. Ceci doit être pris en compte en particulier pour les personnes quisuivent un régime pauvre en sel.

Ce médicament contient 75 mg de lactose par comprimé effervescent. Lespatients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactaseou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient 10 mg d’aspartam par comprimé effervescent.L’as­partam contient une source de phénylalanine. Peut être dangereux pourles personnes atteintes de phénylcétonuri­e (PCU).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études pharmacocinétiques, réalisées à ce jour, ont montré quel'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteuren­zymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquementper­tinentes.

Médicaments à l’origine d’un syndrome sérotoninergique

Le tramadol peut provoquer des convulsions et augmenter le potentielépilep­togène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de l'adrénaline(IRSA), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autresmédicaments abaissant le seuil épileptogène (tels que le bupropion, lamirtazapine, le tétrahydrocan­nabinol).

L'usage thérapeutique concomitant de tramadol et de médicamentssé­rotoninergiqu­es, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), lesantidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peuvent causer un syndromeséroto­ninergique, une affection potentiellement mortelle (voir rubriques4.4 et 4­.8).

D'autres médicaments, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que lekétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme dutramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme dumétabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interactionn'a pas fait l'objet d'études (voir rubrique 4.8).

Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant leseuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de lasévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment parla plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines etbutyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, lesfluoroquino­lones, le tramadol.

Médicaments sédatifs, notamment benzodiazépines ou médicamentsap­parentés

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des médicaments sédatifstels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risquede sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raisond’un effet dépresseur additif sur le système nerveux central. La dose et ladurée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voirrubrique 4.4).

+ IMAO irréversibles (iproniazide)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie,sueurs, tremblements, confusion voire coma.

Respecter un délai de deux semaines entre l’arrêt de l’IMAO et ledébut du traitement par tramadol, et d’au moins une semaine entre l’arrêtdu tramadol et le début de l’IMAO.

+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine)

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiquesmor­phiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Carbamazépine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de tramadol.

L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteurenzy­matique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la duréed'action du tramadol.

+ IMAO A réversibles y compris linézolide et bleu de méthylène

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,sueurs, tremblements, confusion voire coma.

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique trèsétroite. Débuter l’association aux posologies minimales recommandées.

+ Morphiniques antagonistes partiels

Risque de diminution de l'effet antalgique.

+ Naltrexone

Risque de diminution de l'effet antalgique.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

+ Antivitamine K

Risque d'augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risquehémorragique. Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de laposologie de l’antivitamine K pendant le traitement par le tramadol et aprèsson arrêt.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes, antitussifs morphine-like(dextromét­horphane, noscapine, pholcodine), antitussifs morphiniques vrais(codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

+ IMAO B

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram,es­citalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline)

Risque d'apparition de convulsions et/ou d'un syndrome sérotoninergique.

+ Venlafaxine

Risque d'apparition de convulsions et/ou d'un syndrome sérotoninergique.

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène

Risque accru de convulsions.

+ Buproprion

Augmentation des concentrations plasmatiques du tramadol par diminution deson métabolisme hépatique par le bupropion. De plus, risque de convulsions paraddition des effets des deux médicaments.

+ Ondansétron

Diminution de l’intensité et de la durée de l’effet analgésique dutramadol et risque de diminution de l’effet antiémétique del’ondansétron.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études animales, utilisant le tramadol, ont montré à des doses trèsélevées des effets sur le développement des organes, l’ossification et lamortalité néonatale. Des effets tératogènes n’ont pas été mis enévidence. Le tramadol traverse la barrière placentaire. On ne dispose pas depreuves suffisantes, concernant la sécurité d’emploi du tramadol pendant lagrossesse dans l’espèce humaine. ZUMALGIC 50 mg, comprimé effervescent nedoit donc pas être utilisé chez les femmes enceintes.

Administré avant ou pendant l’accouchement, le tramadol ne modifie pas lacontractilité utérine. Le tramadol peut provoquer chez les nouveau-nés desmodifications de la fréquence respiratoire, qui sont généralement sansconséquences cliniques préjudiciables. Une utilisation prolongée pendant lagrossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Allaitement

Environ 0,1 % de la dose de tramadol administrée à la mère est excrétédans le lait maternel. Une administration ponctuelle de tramadol semble êtresûre pour le nouveau-né. Si un traitement est nécessaire pendant plusieursjours, l'allaitement doit être interrompu. Durant la période du post-partumimmédiat, une prise orale quotidienne jusqu’à 400 mg de tramadol par lamère correspond à une quantité moyenne de tramadol ingérée par lenourrisson allaité de 3 % de la dose prise par la mère ajustée au poidscorporel. Ainsi, il convient soit de ne pas utiliser le tramadol pendant lalactation, soit d’interrompre l’allaitement lors d’un traitement partramadol. L’interruption de l’allaitement n’est généralement pasnécessaire à la suite d’une prise unique de tramadol.

Fertilité

Les études après-commercialisation n’ont pas mis en évidence d’effetdu tramadol sur la fertilité. Les études chez l’animal n’ont pas montréd’effet du tramadol sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Même pris en respectant les recommandations, ZUMALGIC peut entraîner deseffets à type de somnolence, vision floue, vertige, et peut, par conséquent,diminuer les réactions des conducteurs de véhicules et des utilisateurs demachines. Cette considération s’applique en particulier en casd’association avec l’alcool ou d’autres psychotropes.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des nauséeset des vertiges qui sont observés chez plus de 10 % des patients.

Les fréquences sont définies comme suit :

· Très fréquent : ≥ 1/10.

· Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10.

· Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100.

· Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000.

· Très rare : < 1/10 000.

· Fréquence indéterminée : ne peut pas être estimée à partir desdonnées disponibles.

· Rare : réactions allergiques (par exemple, dyspnée, bronchospasme,sif­flement, œdème de Quincke) et anaphylaxie.

· Rare : hallucinations, confusion, troubles du sommeil, délire, anxiétéet cauchemars. On peut également observer après l'administration de ZUMALGICdifférents effets secondaires psychiques dont l'intensité et la nature varientd'un patient à l’autre (en fonction de la réactivité individuelle et de ladurée du traitement). On peut aussi observer des troubles de l'humeur(habi­tuellement une exaltation, occasionnellement une dysphorie), desmodifications de l'activité (habituellement diminution de l'activité,oc­casionnellement un accroissement) et des modifications des capacitéscognitive et sensorielle (par exemple, la capacité décisionnelle, des troublesde la perception).

Des cas d’abus et de dépendance ont été rapportés, ainsi que dessyndromes de sevrage.

Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d’un sevrage auxopiacés, peuvent intervenir tels que: agitation, anxiété, nervosité,insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

D'autres symptômes de sevrage ont été très rarement rapportés, incluant:attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies,a­couphènes, autres troubles du SNC (comme par exemple confusion, délire,déperson­nalisation, déréalisation, paranoïa).

· Très fréquent : vertiges.

· Fréquent : céphalées, somnolence.

· Rare : paresthésie, tremblements, convulsions, contractions musculairesin­volontaires, anomalie de la coordination, syncope, trouble del’élocution.

Des convulsions sont survenues principalement après administration de dosesélevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicamentsqui peuvent abaisser le seuil convulsivant (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Fréquence indéterminée : pertes de connaissance, syndromeséroto­ninergique

· Rare : modification de l’appétit.

· Fréquence indéterminée : hypoglycémie.

· Rare : myosis, vision floue, mydriase.

· Peu fréquent : effets sur la régulation cardiovasculaire (palpitations,tachy­cardie). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier aprèsune administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stressphysique.

· Rare : bradycardie.

· Peu fréquent : effets sur la régulation cardiovasculaire (hypotensionar­térielle orthostatique ou collapsus cardiovasculaire). Ces effetsindésirables peuvent survenir en particulier après une administratio­nintraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.

· Rare : dépression respiratoire, dyspnée.

Une dépression respiratoire peut survenir, si les doses administréesdé­passent largement les doses recommandées et si d'autres médicamentsdé­presseurs centraux sont administrés de façon concomitante (voirrubrique 4.5).

L'aggravation d'un asthme a été également signalée, bien qu'une relationde causalité n'ait pas été établie.

· Fréquence indéterminée : hoquet.

· Très fréquent : nausées.

· Fréquent : constipation, sécheresse de la bouche, vomissements.

· Peu fréquent : haut-le-cœur, inconfort gastro-intestinal (sensation depesanteur gastrique, flatulences), diarrhées.

Dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques a étérapportée lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol.

· Fréquent : hyperhidrose.

· Peu fréquent : réactions cutanées (par exemple, prurit, éruptioncutanée, urticaire).

· Rare : faiblesse musculaire.

· Rare : troubles mictionnels (dysurie et rétention urinaire).

· Fréquent : asthénie.

· Rare : augmentation de la pression artérielle

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En principe, lors d’une intoxication par le tramadol, des symptômesanalogues à ceux provoqués par d’autres analgésiques à action centrale(opioïdes) sont attendus. Il s’agit en particulier d’un myosis, devomissements, d’un collapsus cardio-vasculaire, de troubles de la conscienceallant jusqu’au coma, de convulsions et d’une dépression respiratoireallant jusqu'à l'arrêt respiratoire.

Le syndrome sérotoninergique a également été rapporté.

Prendre les mesures d’urgences générales habituelles. Assurer la libertédes voies respiratoires (aspiration), maintenir la ventilation et la circulationen fonction des symptômes. L’antidote en cas de dépression respiratoire estla naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n’a exercé aucun effetsur les convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré parvoie intraveineuse.

En cas d’intoxication par des formes orales, l’éliminationgastro-intestinale au charbon actif ou par lavage gastrique est recommandéeuni­quement dans les 2 heures après la prise de tramadol. Passé ce délai, unedécontamination gastro-intestinale peut-être utile en cas d’intoxication pardes quantités exceptionnellement importantes de tramadol ou par des formes àlibération prolongée.

Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou parhémofiltration. C’est pourquoi le traitement d’une intoxication aiguë auZUMALGIC à l’aide d’une hémodialyse ou d’une hémofiltration seulen’est pas approprié à une désintoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres opioïdes antalgiques, Code ATC:N02AX02

Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. Il s'agit d'unagoniste partiel et non sélectif des récepteurs morphiniques μ, δ, etk avec une affinité plus élevée pour les récepteurs µ. D'autresmécanismes qui contribuent aux effets analgésiques du produit sontl'inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de lalibération de sérotonine.

Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, une largegamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseurres­piratoire. La motilité gastro-intestinale n'est pas non plus influencée.Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être peu marqués.La puissance du tramadol serait 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.

Les effets d’une administration orale ou parentérale de tramadol ont étéétudiés dans des essais cliniques ayant inclus plus de 2000 patients dans lapopulation pédiatrique (du nouveau-né à l’âge de 17 ans). Les indicationsétudiées au cours de ces essais comprenaient le traitement des douleurspost-chirurgicales (principalement abdominales), des douleurs d’extractionsden­taires chirurgicales, ou suite à des fractures, des brûlures ou destraumatismes ainsi que d'autres situations douloureuses pouvant nécessiter untraitement antalgique pendant au moins 7 jours.

A des posologies allant jusqu'à 2 mg/kg en dose unique ou 8 mg/kg parjour en doses multiples (sans dépasser la dose maximale de 400 mg par jour),l'efficacité du tramadol a été jugée supérieure à celle du placebo, etsupérieure ou égale à celle du paracétamol, de la nalbuphine, de lapéthidine ou de la morphine à faible dose. Ces essais ont confirmél'effi­cacité du tramadol. Le profil de tolérance du tramadol était similairechez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de plus de 1 an(voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale unique d'une dose de 50 à 100 mg, labiodisponibilité est comprise entre 70 et 90 %.

Après administration orale, répétée toutes les 6 heures, de 50 à100 mg, l'état d'équilibre est rapidement atteint en 36 heures environ et labiodisponibilité augmente, dépassant 90 %.

Le pic sérique après administration orale de 100 mg de tramadol estd'environ 300 ng/ml (Cmax) et est atteint après environ 2 h (Tmax).

La liaison aux protéines plasmatiques est de 20 %, et le volume dedistribution est important (3 à 4 l/kg). Le tramadol traverse la barrièreplacentaire et passe en très faible quantité dans le lait maternel (environ0,1 % de la dose maternelle administrée).

La demi-vie d'élimination est comprise entre 5 et 7 h chez le volontairesain; 90 % du tramadol est métabolisé, principalement au niveau du foie; undes métabolites deméthylés possède un effet analgésique; sa demi-vie est dumême ordre que celle du tramadol.

L’inhibition de l’un ou des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 participantà la biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatiquedu tramadol ou de ses métabolites actifs.

Le tramadol et ses métabolites sont presque totalement excrétés par voierénale (95 %). Le reste est éliminé dans les fèces.

La pharmacocinétique du tramadol n'est que très peu modifiée par l'âge dupatient; chez le sujet âgé de plus de 75 ans, la demi-vie est légèrementaugmen­tée.

Chez l'insuffisant rénal, la clairance du tramadol est diminuéeparallèle­ment à la clairance de la créatinine; la demi-vie est en moyenne de12 heures.

Chez l'insuffisant hépatique, la clairance du tramadol est diminuée, enfonction de la sévérité de l'insuffisance hépatique.

Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltrama­dolaprès administration par voie orale d’une dose unique et de doses multiplesà des patients âgés de 1 à 16 ans sont généralement similaires à ceuxobservés chez l’adulte après ajustement de la dose au poids corporel, maisavec une variabilité plus élevée chez les patients âgés de 8 anset moins.

Concernant les enfants âgés de moins de 1 an, les profilspharma­cocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltramadol ont étéétudiés, mais n'ont pas été entièrement caractérisés. Les données pource groupe d'âge issues des études cliniques indiquent que le taux de formationde l’O-desméthyltramadol via le cytochrome CYP2D6 augmente de manièrecontinue chez le nouveau-né, alors que les niveaux d'activité du CYP2D6 del’adulte ne seraient atteints qu’à l’âge de 1 an environ. En outre,l’immaturité des systèmes de glucuronidation et de la fonction rénalepeuvent entraîner une élimination lente et l'accumulation del’O-desméthyltramadol chez les enfants de moins de 1 an.

5.3. Données de sécurité préclinique

Après administration orale et parentérale répétée de tramadol pendant6 à 26 semaines chez le rat et chez le chien et après administration oralependant 12 mois chez le chien, aucun changement lié au principe actif n’aété observé sur les paramètres hématologiques, biochimiques ethistologiques. Des effets neurologiques centraux ont été observés uniquementaprès des doses élevées, considérablement supérieures aux dosesthérapeu­tiques: agitation, salivation, convulsions et réduction de la prise depoids. Les rats et les chiens ont respectivement toléré des doses orales de20 mg/kg et 10 mg/kg, et les chiens des doses rectales de 20 mg/kg, sansprésenter de réactions anormales.

Chez le rat, des doses de tramadol supérieures ou égales à 50 mg/kg/jouront provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et une augmentationde la mortalité néonatale. Des retards de croissance se traduisant par desanomalies de l'ossification et des retards de l'ouverture du vagin et des yeux,ont été observés chez la descendance. La fertilité des mâles et desfemelles n'a pas été altérée.

Chez le lapin, des effets maternotoxiques ont été rapportés à des dosessupérieures ou égales à 125 mg/kg ainsi que des anomalies squelettiques dansla descendance.

Un effet mutagène a été observé dans certains tests in vitro. Les étudesin vivo n'ont pas montré de tels effets. Au stade des connaissances actuelles,le tramadol peut être considéré comme non mutagène.

Des études évaluant le potentiel cancérogène du chlorhydrate de tramadolont été conduites chez le rat et la souris. Dans l’étude chez le rat,aucune augmentation de l’incidence des tumeurs liée au principe actif n’aété rapportée. Dans l'étude chez la souris, ont été observées uneaugmentation de l’incidence des adénomes hépatocellulaires chez les mâles(augmentation dose-dépendante non significative à partir de 15 mg/kg) et uneaugmentation de l’incidence des tumeurs pulmonaires chez les femelles pourtous les groupes traités (augmentation significative, mais nondose-dépendante).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique anhydre, bicarbonate de sodium, sulfate de sodium anhydre,lactose monohydraté, macrogol 6000, carbonate de sodium anhydre, cyclamate desodium, povidone (K25), aspartam, arôme orange n° 00285*, simethicone.

*Composition de l'arôme orange n° 00285: huile essentielle d'orange sansterpène, huile essentielle d'orange, acide citrique monohydraté,hy­droxyanisole butylé, dextrines, gomme arabique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés effervescents, 2 tubes de 15 en polypropylène avecdessicant.

Boîte de 100 comprimés effervescents.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE X.O

170 BUREAUX DE LA COLLINE

92214 SAINT-CLOUD CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 348 023 6 2 : 30 comprimés effervescents en tube(polypropylène).

· 34009 561 018 6 3 : 100 comprimés effervescents en tube(polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription limitée à 12 semaines.

Retour en haut de la page