TRAMADOL/PARACETAMOL ZYDUS 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ZYDUS 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate detramadol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....37,50 mg

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........325,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, oblong, biconvexe, gravé « 334 » surune face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ZYDUS est indiqué dans le traitement symptomatiquedes douleurs modérées à intenses.

L'utilisation de TRAMADOL/PARA­CETAMOL ZYDUS doit être limitée auxpatients dont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par uneassociation de paracétamol et de tramadol (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

L’utilisation de TRAMADOL/PARA­CETAMOL ZYDUS doit être limitée auxpatients dont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par uneassociation de paracétamol et de chlorhydrate de tramadol. La dose devra êtreindividue­llement adaptée en fonction de l'intensité de la douleur et de lasensibilité individuelle du patient. La dose efficace antalgique la plus faibledoit généralement être choisie. Une dose totale de 8 comprimés par jour(soit 300 mg de chlorhydrate de tramadol et 2600 mg de paracétamol) ne doitpas être dépassée. Les prises doivent être espacées d’au moins6 heures.

Adulte et adolescent (à partir de 12 ans) :

La dose initiale recommandée est de 2 comprimés de TRAMADOL/PARA­CETAMOLZYDUS (soit 75 mg de chlorhydrate de tramadol et 650 mg de paracétamol). Desdoses complémentaires peuvent être administrées en fonction des besoins, sansdépasser 8 comprimés par jour (soit 300 mg de chlorhydrate de tramadol et2600 mg de paracétamol).

Les prises doivent être espacées d'au moins 6 heures.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ZYDUS ne doit en aucun cas être administré pluslongtemps qu'il n'est strictement nécessaire (voir rubrique 4.4). Si la natureou la sévérité de la maladie imposent un traitement répété ou untraitement prolongé, une surveillance attentive et régulière doit êtreeffectuée (avec des pauses thérapeutiques, si possible) pour vérifier si lapoursuite du traitement est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de TRAMADOL/PARA­CETAMOL ZYDUS n'ontpas été établies chez l'enfant de moins de 12 ans. Le traitement n'est doncpas recommandé dans cette population.

Sujets âgés

Une adaptation posologique n’est habituellement pas nécessaire chez lespatients âgés de moins de 75 ans, en l’absence d’insuffisance hépatiqueou rénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans,l’élimi­nation du produit peut être retardée. C’est pourquoil’inter­valle posologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction desbesoins du patient.

Insuffisance rénale/dialyse

L’élimination du tramadol est retardée chez les insuffisants rénaux.Chez ces patients, la nécessité d’une augmentation de l’intervalle entreles prises doit être soigneusement évaluée en fonction des besoins dupatient.

Insuffisance hépatique

L’élimination du tramadol est retardée chez les insuffisants hépatiques.Chez ces patients, la nécessité d’une augmentation de l’intervalle entreles prises doit être soigneusement évaluée en fonction des besoins du patient(voir rubrique 4.4). En raison de la présence de tramadol,TRAMA­DOL/PARACETAMOL ZYDUS ne doit pas être administré chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés tels quels, avec une quantitésuffisante de liquide. Ils ne doivent pas être fractionnés, ni mâchés.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients listésen rubrique 6.1.

· Intoxication aiguë par l'alcool, les médicaments hypnotiques, lesanalgésiques centraux, les opioïdes ou les médicaments psychotropes.

· TRAMADOL/PARA­CETAMOL ZYDUS ne doit pas être administré aux patientsqui sont traités simultanément ou qui ont été traités dans les 2 semainespré­cédentes par les IMAO (voir rubrique 4.5).

· Insuffisance hépatique sévère.

· Epilepsie non contrôlée par un traitement (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans, la dose maximale de8 comprimés de TRAMADOL/PARA­CETAMOL ZYDUS ne doit pas être dépassée. Afind'éviter tout risque de surdosage accidentel, les patients doivent êtreinformés de ne pas dépasser la dose recommandée et de ne pas utiliserd'autres médicaments contenant du paracétamol (y compris les médicamentsdis­ponibles sans ordonnance) ou du tramadol sans avis du médecin.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ZYDUS n'est pas recommandé en cas d'insuffisance­rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min).

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ZYDUS ne doit pas être administré en casd'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les risques associés àun surdosage en paracétamol sont plus élevés chez les patients présentantune atteinte hépatique alcoolique non cirrhotique. En cas d'insuffisance­hépatique modérée, il convient de discuter soigneusement d'un allongement del'intervalle posologique.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ZYDUS n'est pas recommandé en cas d'insuffisance­respiratoire sévère.

Le tramadol n'est pas adapté au traitement de substitution chez les patientsprésentant une dépendance aux opioïdes. En effet, bien qu'agoniste desopioïdes, le chlorhydrate de tramadol ne peut pas corriger les symptômes desevrage des morphiniques.

Des convulsions ont été rapportées principalement chez des patientsprédisposés traités par tramadol et/ou traités par des médicaments pouvantdiminuer le seuil épileptogène, en particulier inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques, antipsychotiqu­es,analgésiqu­es centraux ou anesthésiques locaux.

Les patients épileptiques contrôlés par un traitement ou les patientssuscep­tibles de présenter des convulsions ne devront être traités parTRAMADOL/PA­RACETAMOL ZYDUS qu'en cas de nécessité absolue. Des convulsionsont été rapportées chez des patients recevant du chlorhydrate de tramadol auxdoses recommandées. Le risque peut être accru lorsque les doses dechlorhydrate de tramadol dépassent la dose maximale recommandée.

L'administration concomitante de morphiniques agonistes-antagonistes(nal­buphine, buprénorphine, pentazocine) n'est pas recommandée (voirrubrique 4.5.).

Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychique peuvent sedévelopper, même aux doses thérapeutiques. La nécessité clinique d’untraitement antalgique devra être réévaluée de façon régulière (voirsection 4.2). Chez les patients dépendants aux opioïdes et chez les patientsayant des antécédents d’abus ou de dépendance, le traitement devra être decourte durée et sous surveillance médicale stricte.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ZYDUS doit être utilisé avec prudence chez lespatients dépendants aux opioïdes, chez les patients présentant un traumatismecrânien, chez les patients prédisposés aux convulsions, chez les patientsprésentant des dysfonctionnements des voies biliaires, un état de choc, ayantune altération de la conscience d'origine inconnue, des troubles centraux oupériphériques de la fonction respiratoire ou une augmentation de la pressionintra­crânienne.

Un surdosage en paracétamol peut engendrer une toxicité hépatique chezcertains patients.

Des symptômes de sevrage, similaires à ceux qui surviennent lors d’unsevrage aux opioïdes pourraient survenir même aux doses thérapeutiques etpour des traitements de courte durée (voir section 4.8). Les symptômes dusevrage peuvent être évités en diminuant progressivement les doses lors del’arrêt du traitement surtout après de longues périodes d’administration.De rares cas de dépendance et d'abus ont été rapportés (voirrubrique 4.8).

Dans une étude, l'utilisation de tramadol au cours d'une anesthésiegénérale par enflurane et protoxyde d'azote a favorisé la mémoireperopé­ratoire. Dans l'attente de nouvelles données complémentaires,l'u­tilisation du tramadol pendant des anesthésies peu profondes doit êtreévitée.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée ausommeil. L’utilisation d’opioïdes augmente le risque d’ACS de façondose-dépendante. Chez les patients présentant une ACS, une réduction de ladose totale d’opioïdes doit être envisagée.

Insuffisance surrénalienne

Les analgésiques opioïdes peuvent parfois provoquer une insuffisancesu­rrénalienne réversible nécessitant une surveillance et un traitement desubstitution par des glucocorticoïdes. Les symptômes d'une insuffisancesu­rrénale aiguë ou chronique peuvent inclure, par exemple, de fortes douleursabdomi­nales, des nausées et des vomissements, une hypotension artérielle, unefatigue extrême, une perte d'appétit et une perte de poids.

Syndrome sérotoninergique

Un syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, aété rapporté chez des patients recevant du tramadol en association avecd’autres agents sérotoninergiques ou du tramadol seul (voir rubriques 4.5,4.8 et 4.9).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure desmodifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomaliesneuro­musculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apportegénéralement une amélioration rapide.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

IMAO non sélectifs

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,hy­perhidrose, tremblements, état confusionnel, voire coma.

IMAO sélectifs A

Par extrapolation à partir des IMAO non sélectifs.

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,hy­perhidrose, tremblements, état confusionnel, voire coma.

IMAO sélectifs B

Manifestations d'excitation centrale évoquant un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie, hyperhidrose, tremblements, état confusionnel,vo­ire coma.

En cas de traitement récent par les IMAO, respecter un délai de 2 semainesavant la mise en route d'un traitement par tramadol.

Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiquesmor­phiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

Carbamazépine et autres inducteurs enzymatiques

Risque de diminution de l'efficacité et de la durée d'action en raison dela diminution des concentrations plasmatiques de tramadol.

Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine).

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

· Le tramadol peut provoquer des convulsions et augmenter le potentielépilep­togène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS) des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline(IRSN) des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d’autresproduits abaissant le seuil épileptogène (tels que le bupropion, lamirtazapine, le tétrahydrocan­nabinol).L’uti­lisation concomitante detramadol et de produits sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifsde la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de lasérotonine et de la noradrénaline (IRSN), les Inhibiteurs de la MAO (voirrubrique 4.3), les antidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peutentrainer un syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle(voir rubriques 4.4 et 4.8).

Autres dérivés morphiniques (y compris les médicaments antitussifs ettraitements de substitution), benzodiazépines, barbituriques.

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

Autres dépresseurs du système nerveux central, tels qu'autres dérivésmorphiniques (incluant les médicaments antitussifs et les traitements desubstitution), barbituriques, benzodiazépines, autres anxiolytiques,hyp­notiques, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques sédatifs,neuro­leptiques, antihypertenseurs centraux, thalidomide, baclofène.

Ces médicaments peuvent majorer la dépression centrale. L'altération de lavigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation demachines.

· En fonction des besoins cliniques, une évaluation du taux de prothrombinedoit être réalisée périodiquement en cas de co-administration deTRAMADOL/PA­RACETAMOL ZYDUS avec des dérivés de type warfarine, desallongements de l'INR ayant été rapportés.

Dans un nombre limité d'études, l'utilisation en pré ou post-opératoirede l'anti-émétique antagoniste des récepteurs 5HT3 (ondansetron) anécessité l'augmentation des doses de chlorhydrate de tramadol chez lespatients traités pour douleurs post-opératoires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ZYDUS étant une association fixe de principes actifsà base de tramadol, ce médicament ne doit pas être administré pendant lagrossesse.

Données concernant le paracétamol :

Les résultats des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidenced'effet délétère du paracétamol utilisé aux doses recommandées.

Données concernant le tramadol :

Le chlorhydrate de tramadol ne doit pas être utilisé pendant la grossessecar il n'existe pas de données suffisamment pertinentes pour évaluer lasécurité d'emploi chez la femme enceinte.

· Administré avant ou pendant l'accouchement, le chlorhydrate de tramadolne modifie pas la contractilité utérine. Chez les nouveau-nés, il peutinduire des modifications de la fréquence respiratoire habituellement noncliniquement significatives. Une utilisation prolongée pendant la grossessepeut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ZYDUS étant une association fixe de principes actifscontenant du chlorhydrate de tramadol, ce médicament ne doit pas êtreadministré pendant l'allaitement.

Données concernant le paracétamol :

Le paracétamol est excrété dans le lait maternel en quantités noncliniquement significatives. A ce jour, les données publiées necontre-indiquent pas l'allaitement chez les femmes utilisant des médicamentscon­tenant uniquement du paracétamol.

Données concernant le tramadol :

Environ 0,1 % de la dose de tramadol administrée à la mère estsécrétée dans le lait maternel. Ainsi, dans le post-partum immédiat, pourune dose maternelle orale quotidienne jusqu’à 400 mg, l’enfant allaitéreçoit environ 3 % de la dose maternelle ajustée au poids. Par conséquent,le tramadol ne doit donc pas être utilisé au cours de l’allaitement, oul'allaitement doit être interrompu en cas de traitement par le tramadol.L’arrêt de l’allaitement n’est généralement pas nécessaire dans le casd’une prise unique de tramadol.

Les études après-commercialisation n’ont pas mis en évidence d’effetdu tramadol sur la fertilité. Les études chez l’animal n’ont pas montréd’effet du tramadol sur la fertilité.

Aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée avec l’association­tramadol et paracétamol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le chlorhydrate de tramadol peut entraîner une somnolence ou une sensationde vertiges, qui peuvent être exacerbées par l'alcool ou d'autres dépresseursdu système nerveux central. En cas de survenue de ces symptômes, le patient nedoit pas conduire ni utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essaiscliniques réalisés avec l'association chlorhydrate de tramadol/para­cétamolsont des nausées, des sensations vertigineuses et une somnolence, qui sontobservés chez plus de 10 % des patients.

Les fréquences sont définies comme suit :

· Très fréquent : ≥ 1/10.

· Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10.

· Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100.

· Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000.

· Très rare : < 1/10 000.

· Fréquence inconnue : fréquence ne pouvant être estimée à partir desdonnées disponibles.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentésdans un ordre de gravité décroissant.

Affections cardiaques :

· Peu fréquent : palpitations, tachycardie, arythmie.

Affections oculaires :

· Rare : vision trouble, myosis, mydriase.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

· Peu fréquent : acouphènes.

Affections gastro-intestinales :

· Très fréquent: nausées,

· Fréquent : vomissements, constipation, sécheresse buccale, diarrhée,douleurs abdominales, dyspepsie, flatulences,

· Peu fréquent : dysphagie, méléna.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

· Peu fréquent : frissons, douleurs thoraciques.

Investigations :

· Peu fréquent : augmentation des transaminases hépatiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

· Fréquence inconnue : hypoglycémie.

Affections du système nerveux :

· Très fréquent : sensations vertigineuses, somnolence,

· Fréquent : céphalées, tremblements,

· Peu fréquent: contractions musculaires involontaires, paresthésie,am­nésie,

· Rare : ataxie, convulsions, syncope, troubles de la parole.

· Fréquence inconnue : syndrome sérotoninergique.

Affections psychiatriques

· Fréquent: état confusionnel, modification de l'humeur, anxiété,nervosité, humeur euphorique, troubles du sommeil,

· Peu fréquent: dépression, hallucinations, cauchemars,

· Rare : délire, dépendance médicamenteuse.

Surveillance post-commercialisation

· Très rare : abus.

Affections du rein et des voies urinaires :

· Peu fréquent : albuminurie, troubles mictionnels (dysurie et rétentionurinaire).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

· Peu fréquent : dyspnée.

· Fréquence indéterminée : hoquet.

Affections de la peau et du tissu sous cutané :

· Fréquent : hyperhidrose, prurit,

· Peu fréquent : réactions cutanées (par exemple, rash, urticaire).

Affections vasculaires :

· Peu fréquent : hypertension, bouffées de chaleur.

Bien que non observée au cours des études cliniques, la survenue d'effetsindési­rables connus pour être liés à l'administration de chlorhydrate detramadol ou de paracétamol seuls ne peut être exclue :

· Hypotension orthostatique, bradycardie, collapsus.

· Les données post-marketing du chlorhydrate de tramadol ont révélé derares modifications de l'effet de la warfarine, en particulier, une diminutiondu taux de prothrombine.

· Rarement (≥ 1/10000 à <1/1000) : réactions allergiques avecsymptômes respiratoires (par exemple dyspnée, bronchospasme, respirationsif­flante, œdème de Quincke) et anaphylaxie,

· Rarement (≥ 1/10000 à <1/1000) : modification de l'appétit,faiblesse musculaire, et dépression respiratoire.

· Des effets indésirables psychiques peuvent survenir après administrationde chlorhydrate de tramadol, dont l'intensité et la nature varient d'un patientà l'autre (selon la sensibilité individuelle et la durée du traitement). Ilsincluent des modifications de l'humeur (habituellement une humeur euphorique,oc­casionnellement dysphorie), des modifications de l'activité (habituellementune diminution de l'activité, occasionnellement un accroissement) et desmodifications des capacités cognitive et sensorielle (par exemple, capacitédécisi­onnelle, troubles comportementaux, troubles de la perception).

· L'aggravation d'un asthme a été rapportée bien qu'une relation decausalité n'ait pas été établie.

· Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage auxopiacés peuvent survenir, tels que : agitation, anxiété, nervosité,insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

· D'autres symptômes de sevrage ont été rarement rapportés, incluant :attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies,a­couphènes, autres troubles du SNC.

· Les effets indésirables du paracétamol sont rares, toutefois unehypersensibilité incluant un rash cutané peut survenir. Des cas de dyscrasiesanguine ont été rapportés incluant une thrombocytopénie et uneagranulocytose, mais la relation de causalité avec le paracétamol n'a pasété établie dans tous les cas.

· Plusieurs rapports suggèrent que le paracétamol pourrait entraîner unehypoprothrom­binémie en cas de co-administration avec des composés de typewarfarine. Dans d'autres études, le temps de prothrombine n'a pas étémodifié.

· De très rares cas de réactions cutanées graves ont étérapportés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ZYDUS est une association fixe de principes actifs. Encas de surdosage, la symptomatologie peut inclure les signes et symptômes detoxicité du chlorhydrate de tramadol, du paracétamol ou de ces deux principesactifs.

En principe lors d'une intoxication par le chlorhydrate de tramadol, dessymptômes analogues à ceux provoqués par d'autres analgésiques à actioncentrale (opioïdes) sont attendus. Il s'agit en particulier d'un myosis, devomissements, d'un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscienceallant jusqu'au coma, de convulsions et de dépression respiratoire pouvantaller jusqu'à l'arrêt respiratoire.

Un syndrome sérotoninergique a également été signalé.

L'intoxication est particulièrement à craindre chez les jeunes enfants. Aucours des 24 premières heures, les symptômes d'un surdosage en paracétamolse manifestent par: pâleur, nausées, vomissements, anorexie et douleursabdomi­nales. Une atteinte hépatique peut apparaître dans les 12 à 48 heuressuivant l'ingestion. Des anomalies du métabolisme glucidique et une acidosemétabolique peuvent survenir. Lors de cas de surdosage massif, l'insuffisance­hépatique peut évoluer vers une encéphalopathie, un coma et la mort. Uneinsuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aiguë peut apparaîtremême en l'absence d'atteinte hépatique sévère. Des cas d'arythmie cardiaqueet de pancréatite ont été rapportés.

Une atteinte hépatique peut survenir chez l'adulte après ingestion de7,5–10 g ou plus de paracétamol. Un excès de métabolites toxiques(habi­tuellement dégradés par la glutathion-oxydase lorsque le paracétamol estutilisé à dose thérapeutique) pourrait se lier de façon irréversible autissu hépatique.

· Transfert immédiat en milieu spécialisé.

· Maintien des fonctions respiratoire et circulatoire.

· Avant de commencer le traitement, un prélèvement de sang doit êtreréalisé dès que possible après le surdosage afin de mesurer lesconcentrations plasmatiques de paracétamol et de tramadol, et de réaliser lestests hépatiques.

· Les tests hépatiques doivent être effectués au départ (du surdosage)et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, on observe une augmentationdes enzymes hépatiques (ASAT, ALAT), qui se normalisent après une ou deuxsemaines.

· Pratiquer une vidange gastrique en faisant vomir le patient (patientconscient), par irritation ou par lavage gastrique.

· Le maintien des fonctions vitales en particulier le maintien de laliberté des voies aériennes et de la fonction cardiovasculaire doit être misen place; la naloxone est l'antidote en cas de dépression respiratoire; lesconvulsions doivent être traitées par du diazépam.

· Le tramadol est très faiblement éliminé par hémodialyse ou parhémofiltration. Le traitement de l'intoxication aiguë parTRAMADOL/PA­RACETAMOL ZYDUS par hémodialyse ou hémofiltration seule n'est pasapproprié à une détoxification.

Un traitement immédiat est essentiel dans la prise en charge d'un surdosagepar le paracétamol. Même en l'absence de symptômes précoces cliniquementsig­nificatifs, les patients doivent être transférés en urgence à l'hôpitalet placés sous surveillance médicale. Un lavage gastrique doit être pratiquéchez tout adulte ou adolescent ayant ingéré environ 7,5 g ou plus deparacétamol dans les 4 heures précédentes ou chez un enfant ayant ingéréune dose ≥ 150 mg/kg de paracétamol dans les 4 heures précédentes. Lesconcentrations plasmatiques en paracétamol doivent être mesurées plus de4 heures après le surdosage afin d'évaluer le risque de survenue d'atteintehépatique (en utilisant le nomogramme du surdosage au paracétamol).L'ad­ministration de méthionine par voie orale ou de N-acétylcystéine IV(NAC), qui peut avoir un effet bénéfique jusqu'à au moins 48 heures aprèsle surdosage, peut s'avérer nécessaire. L'administration intraveineuse de NACest plus efficace lorsqu'elle est débutée dans les 8 heures suivant lesurdosage. Toutefois, la N-acétylcystéine doit être administrée même si laprise en charge intervient plus de 8 heures après le surdosage et doit êtrecontinuée pendant toute la durée du traitement. Le traitement par laN-acétylcystéine doit être immédiatement débuté lorsqu'un surdosage massifest suspecté. Des mesures permettant le maintien des fonctions vitales doiventêtre mises en œuvre.

Indépendamment de la quantité de paracétamol rapportée avoir étéingérée, l'antidote du paracétamol, la N-acétylcystéine, doit êtreadministré par voie orale ou intraveineuse dans les plus brefs délais, sipossible dans les 8 heures suivant l'intoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres opioïdes : Tramadol en association,code ATC : N02AX52

Le tramadol est un analgésique opioïde d'action centrale. Le tramadol estun agoniste pur non sélectif des récepteurs morphiniques µ, δ et κ, avecune affinité plus élevée pour les récepteurs µ. En outre, les autresmécanismes contribuant aux effets analgésiques du produit sont l'inhibition dela recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de la libération desérotonine. Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, unelarge gamme de doses antalgiques de tramadol ne présente pas d'effetdépresseur respiratoire. La motilité gastro-intestinale n'est pas non plusmodifiée.

Les effets sur le système cardiovasculaire sont généralement peumarqués.

La puissance du tramadol serait de 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.

Le mécanisme d'action précis des propriétés antalgiques du paracétamolreste à établir ; il pourrait impliquer des actions centrales etpériphériques.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ZYDUS est un antalgique de niveau II dans l'échellede l'OMS et doit être considéré comme tel par le prescripteur.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le tramadol est administré sous forme racémique et les formes [-] et [+] dutramadol et de son métabolite M1 sont détectées dans la circulation sanguine.Bien que le tramadol soit absorbé rapidement après administration, sonabsorption est plus lente (et sa demi-vie plus longue) que celle duparacétamol.

Après administration orale unique d'un comprimé de chlorhydrate detramadol/pa­racétamol (37,5 mg/325 mg), les pics de concentration plasmatiquede 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et 4,2 µg/ml (paracétamol)sont respectivement atteints après 1,8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et 0,9 h(paracétamol). Les demi-vies d'élimination moyennes t½ sont de 5,1/4,7 h[(+)-tramadol/(-)-tramadol] et de 2,5 h (paracétamol).

Lors des études pharmacocinétiques chez des volontaires sains aprèsadministration orale unique et répétée de TRAMADOL/PARA­CETAMOL ZYDUS,aucune modification significative des paramètres cinétiques de chaque principeactif n'a été observée par rapport aux paramètres observés aprèsadministration de chacun des principes actifs utilisés seuls.

Le tramadol racémique est absorbé rapidement et presque entièrement aprèsadministration par voie orale. La biodisponibilité absolue moyenne d'une doseunique de 100 mg est d'environ 75 %. Après administrations répétées, labiodisponibilité augmente et atteint environ 90 %.

Après administration de TRAMADOL/PARA­CETAMOL ZYDUS, l'absorption orale deparacétamol est rapide et presque complète et intervient principalement dansl'intestin grêle. Les pics de concentrations plasmatiques du paracétamol sontatteints en 1 heure et ne sont pas modifiés par l'administration concomitantede chlorhydrate de tramadol.

L'administration orale de TRAMADOL/PARA­CETAMOL ZYDUS avec les aliments n'apas d'effet significatif sur le pic des concentrations plasmatiques et le tauxd'absorption du tramadol ou du paracétamol; ainsi, TRAMADOL/PARA­CETAMOL ZYDUSpeut être administré indépendamment des repas.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd.β = 203 ±40 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.

Le paracétamol semble être largement distribué aux principaux tissus àl'exception des graisses. Son volume apparent de distribution est d'environ0,9 l/kg. Une fraction relativement limitée (environ 20 %) de paracétamol selie aux protéines plasmatiques.

Le tramadol est métabolisé de façon importante après administration parvoie orale. Environ 30 % de la dose est excrété dans les urines sous formeinchangée alors que 60 % de la dose est excrété sous forme demétabolites.

Le tramadol est métabolisé par O-déméthylation (catalysée par l'enzymeCYP2D6) en métabolite M1, et par N-déméthylation (catalysée par l'enzymeCYP3A) en métabolite M2. Le métabolite M1 est ensuite métabolisé parN-déméthylation et conjugaison avec l'acide glucuronique. La demi-vieplasmatique d'élimination du métabolite M1 est de 7 heures. Le métabolite M1possède des propriétés antalgiques et est plus puissant que la moléculemère. Les concentrations plasmatiques en métabolite M1 sont plusieurs foisinférieures à celles du tramadol et sa contribution à l'effet clinique n'estprobablement pas modifiée lors d'administrations répétées.

Le paracétamol est essentiellement métabolisé au niveau du foie selon2 voies hépatiques majeures: la glycuroconjugaison et la sulfoconjugai­son.Cette dernière voie peut être rapidement saturée aux posologies supérieuresaux doses thérapeutiques. Une faible proportion (moins de 4%) est transforméepar le cytochrome P 450 en un métabolite actif (la N-acétyl benzoquinoneimine) qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidementdétoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines aprèsconjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, lorsd'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique estaugmentée.

Le tramadol et ses métabolites sont principalement éliminés par les reins.La demi-vie du paracétamol est d'environ 2 à 3 heures chez les adultes. Elleest un peu plus courte chez les enfants et un peu plus longue chez lesnouveau-nés et les patients cirrhotiques. Le paracétamol est principalemen­téliminé par formation dose-dépendante de dérivés glucuro- etsulfo-conjugués. Moins de 9 % du paracétamol est excrété inchangé dans lesurines.

En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie des deux substances estaugmentée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude préclinique spécifique n'a été réalisée sur l'associationfixe (chlorhydrate de tramadol et paracétamol) pour évaluer lacancérogenèse, la mutagenèse ou son éventuel effet sur la fertilité.

Aucun effet tératogène imputable au médicament n'a été observé dans ladescendance des rats traités par voie orale avec l'association chlorhydrate detramadol/pa­racétamol.

L'association chlorhydrate de tramadol/para­cétamol s'est avéréeembryotoxique et fœtotoxique chez le rat à dose materno-toxique (50/434 mg/kgtramadol/pa­racétamol), soit 8,3 fois la dose maximale thérapeutique chezl'homme. Aucun effet tératogène n'a été observé à cette dose. La toxicitéembry­onnaire et fœtale s'est traduite par une diminution du poids des fœtus etpar une augmentation des côtes surnuméraires. Des posologies plus faibles,entraînant une materno-toxicité moins sévère (10/87 et 25/217 mg/kgchlorhydrate de tramadol/para­cétamol) n'ont pas entraîné de toxicitéembry­onnaire ou fœtale.

Les résultats des tests classiques de mutagénicité n'ont pas révélé derisque génotoxique potentiel du chlorhydrate de tramadol chez l'homme.

Les résultats des tests de cancérogenèse ne suggèrent pas de risquepotentiel du chlorhydrate de tramadol chez l'homme.

Les études réalisées chez l'animal avec le chlorhydrate de tramadolrévèlent, à doses très élevées, un effet sur l'organogenèse,l'os­sification et la mortalité néonatale, associé à une maternotoxicité. Lafertilité, les capacités de reproduction et le développement des descendantsne sont pas modifiés. Le tramadol passe la barrière placentaire. La fertilitéchez le mâle et la femelle n’a pas été modifiée.

Des études complémentaires n'ont pas mis en évidence de risquegénotoxique significatif du paracétamol à doses thérapeutiques(c'est-à-dire, non toxiques).

Chez le rat et la souris, des études long-terme n'ont pas mis en évidencede risque cancérogène significatif aux doses non hépatotoxiques duparacétamol.

A ce jour, les études animales et l'expérience chez l'homme n'ont pas misen évidence de toxicité sur les fonctions de reproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Amidon prégélatinisé, amidon de maïs, cellulose microcristalli­ne,carboxymét­hylamidon sodique de type A, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry blanc 03F58991 (hypromellose 6cP, dioxyde de titane (E171), macrogol /PEG 6000, talc).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 30, 60 et 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC LES HAUTES PATURES

PARC D’ACTIVITE DES PEUPLIERS

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 275 135 4 1 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 585 415 5 1 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 585 416 1 2 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 585 417 8 0 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription limitée à 12 semaines

Retour en haut de la page