TRAMADOL HCS 50 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAMADOL HCS 50 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate detramadol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........50 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Le corps de la gélule est blanc et la coiffe est bleue. Les gélules sontremplies d’une poudre blanche à presque blanche. La gélule est de taille 4,et mesure 14–15 mm de longueur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des douleurs modérées à intenses.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose devra être adaptée à l’intensité de la douleur et à lasensibilité individuelle de chaque patient. La posologie minimale efficace doitgénéralement être choisie.

TRAMADOL HCS doit être administré de la manière suivante :

Adultes et adolescents de 15 ans et plus

Douleurs intenses :

La dose d’attaque est généralement de 100 mg, suivie de 50 ou 100 mgtoutes les 4–6 heures. La dose journalière totale ne doit pas dépasser400 mg.

Douleurs chroniques :

La dose d’attaque est généralement de 50 ou 100 mg, puis la dose doitêtre adaptée à l’intensité de la douleur. Elle peut être suivie par desdoses de 50 ou 100 mg toutes les 4–6 heures. La dose journalière totale nedoit pas dépasser 400 mg, sauf dans des conditions particulières (par exemplepour les douleurs dues à un cancer ou les douleurs post-opératoiresin­tenses).

Population pédiatrique

TRAMADOL HCS n’est pas destiné aux enfants de moins de 15 ans.

Patients âgés

Une adaptation posologique n’est habituellement pas nécessaire chez lespatients âgés de moins de 75 ans, en l’absence d’insuffisance hépatiqueou rénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans,l’élimi­nation du produit peut être retardée. C’est pourquoil’inter­valle posologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction desbesoins du patient.

Insuffisance rénale/dialyse et insuffisance hépatique

L’élimination du tramadol est retardée chez les insuffisants rénauxet/ou hépatiques. Chez ces patients, une augmentation de l’intervalle entreles prises doit être envisagée avec précaution en fonction des besoins dupatient.

Remarque : les posologies recommandées sont données à titre indicatifuniqu­ement. Pour le traitement des douleurs chroniques, TRAMADOL HCS doit êtreadministré selon un calendrier préétabli.

Voie orale.

Les gélules doivent être avalées entières, non divisées ni croquées,avec une quantité suffisante de liquide, avec ou sans nourriture.

TRAMADOL HCS ne doit pas être pris plus longtemps que nécessaire. Si letraitement prolongé par TRAMADOL HCS est jugé nécessaire en raison de lanature et de la sévérité de la maladie, il doit être attentivement etrégulièrement contrôlé (au besoin en ménageant des pauses dans letraitement) pour vérifier si le traitement est toujours nécessaire et dansquelle mesure.

4.3. Contre-indications

TRAMADOL HCS est contre-indiqué :

· En cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Lors des intoxications aiguës par l’alcool, les hypnotiques, lesanalgésiques, les opioïdes ou d’autres psychotropes ;

· Chez les patients qui sont traités simultanément ou qui ont ététraités dans les 14 jours précédents par les inhibiteurs de la MAO (voirrubrique 4.5) ;

· En cas d’épilepsie non contrôlée par un traitement ;

· Dans le traitement de sevrage des toxicomanes.

· En cas d’insuffisance respiratoire sévère ;

· Chez les enfants de moins de 15 ans ;

TRAMADOL HCS ne doit généralement pas être utilisé :

· Pendant la grossesse.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le tramadol doit être utilisé avec prudence chez les patients dépendantaux opioïdes, chez les patients présentant un traumatisme crânien, un étatde choc, une altération de la conscience sans cause évidente, des troublescentraux ou périphériques de la fonction respiratoire ou une augmentation dela pression intracrânienne.

Chez les patients sensibles aux opioïdes, le produit doit être utiliséavec précaution.

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadolaux doses recommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses dechlorhydrate de tramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidiennere­commandée (400 mg). Le tramadol peut en outre accroître le risque deconvulsions chez les patients prenant d’autres produits qui abaissent le seuilépileptogène (voir rubrique 4.5). Les patients épileptiques ou les patientssuscep­tibles de présenter des convulsions ne devront être traités partramadol qu’en cas de nécessité absolue.

Une attention particulière devra être portée lors du traitement despatients souffrant d’insuffisance respiratoire ou traités par dépresseurscentraux (voir rubrique 4.5), ou si la dose recommandée est largementdépassée (voir rubrique 4.9) : un risque de dépression respiratoire ne peutêtre exclu dans ces situations.

Une tolérance et une dépendance physique et/ou psychique peuvent sedévelopper même aux doses thérapeutiques, notamment après une utilisationsur le long terme. La nécessité clinique d’un traitement antalgique devraêtre réévaluée de façon régulière (voir rubrique 4.2). Des cas dedépendance et d’abus ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Des symptômes de sevrage, similaires à ceux qui surviennent lors d’unsevrage aux opioïdes pourraient survenir même aux doses thérapeutiques etpour des traitements de courte durée (voir rubrique 4.8). Les symptômes dusevrage peuvent être évités en diminuant progressivement les doses lors del’arrêt du traitement surtout après de longues périodes de traitement.

Lorsque le traitement au tramadol n’est plus nécessaire chez un patient,il est recommandé de diminuer progressivement la dose pour éviter lessymptômes de sevrage.

Chez les patients dépendants aux opioïdes et chez les patients ayant desantécédents d’abus ou de dépendance, le traitement devra être de courtedurée et sous surveillance médicale stricte.

Le tramadol n’est pas adapté au traitement de substitution chez lespatients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu’agoniste desopioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage desmorphiniques.

L’association du tramadol avec les agonistes-antagonistes morphiniques(bu­prénorphine, nalbuphine, pentazocine), et la carbamazépine sontdéconseillés (voir rubrique 4.5).

La prise d'alcool pendant le traitement est déconseillée.

L’utilisation concomitante du tramadol avec des médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou médicaments associés peut entraîner unesédation, une dépression respiratoire, un coma et la mort. En raison de cerisque, la prescription de ces médicaments sédatifs doit être réservée auxpatients pour qui aucune alternative thérapeutique n’est possible. Si desmédicaments sédatifs doivent être prescrits simultanément au tramadol, ladose efficace la plus faible doit être utilisée, et la durée du traitementdoit être la plus courte possible.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite concernantles signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. A cetégard, il est fortement recommandé d’informer les patients et leur personnelsoignant sur ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Métabolisme du CYP2D6

Le tramadol est métabolisé par l’enzyme hépatique CYP2D6. En cas dedéficit ou d'absence de cette enzyme, l'effet analgésique attendu ne sera pasobtenu. Il est estimé que jusqu'à 7% de la population caucasienne peutprésenter ce déficit. Cependant, si le patient est un métaboliseurultra-rapide, il a un risque augmenté, même à dose thérapeutique, dedévelopper des effets indésirables dus à la toxicité des opioïdes.

Les symptômes généraux de la toxicité des opioïdes incluent uneconfusion, une somnolence, une respiration superficielle, un myosis, desnausées, des vomissements, une constipation et un manque d'appétit. Dans lescas graves, les patients peuvent présenter des symptômes de dépressionres­piratoire et circulatoire, pouvant mettre en jeu le pronostic vital et êtredans de très rares cas fatals.

Les prévalences estimées des métaboliseurs ultra-rapides dans lesdifférentes populations sont résumées ci-dessous :

Utilisation en post-opératoire chez les enfants

Des cas publiés dans la littérature ont montré que le tramadol utilisé enpost-opératoire chez les enfants après une amygdalectomie et/ou uneadénoïdectomie dans le cadre d'un syndrome d'apnée obstructive du sommeil,entraine des effets indésirables rares, mais pouvant mettre en jeu le pronosticvital voire entrainer le décès. Une extrême prudence est requise lors del’administration de tramadol chez les enfants pour le soulagement des douleurspost-opératoires et doit être accompagnée d’une surveillance étroite dessymptômes de toxicité des opioïdes, incluant une dépressionres­piratoire.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

Le tramadol n'est pas recommandé chez les enfants pouvant présenter unefonction respiratoire altérée du fait de désordres neuromusculai­res,d'affecti­ons cardiaques ou respiratoires sévères, d'infections des voiesrespiratoires supérieures ou pulmonaires, de traumatismes multiples ou deprocédures chirurgicales longues. Ces facteurs peuvent aggraver les symptômesde la toxicité des opioïdes.

Le tramadol ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse durapport bénéfice risque, suivant l'origine de la douleur et le profil dupatient (voir rubrique 5.3).

Le tramadol doit être utilisé avec précaution chez le sujet âgé, du faitdu risque de chute et de perte de connaissance.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le tramadol ne doit pas être combiné avec les inhibiteurs de la MAO (voirrubrique 4.3).

Chez les patients traités avec des inhibiteurs de la MAO dans les 14 joursprécédant l’utilisation de péthidine (opioïde), des interactions gravesavec le système nerveux central et avec les fonctions respiratoires etcardiaques ont été observées. Les mêmes interactions avec les inhibiteurs dela MAO ne peuvent être exclues pendant le traitement par TRAMADOL HCS.

L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des médicaments sédatifstels que les benzodiazépines ou médicaments associés augmente le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de mort en raison del’effet dépresseur SNC additif. La dose et la durée de la co-administration­doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

La co-administration de TRAMADOL HCS avec d’autres médicaments ayant deseffets dépresseurs centraux, incluant l’alcool, peut potentialiser les effetssur le SNC (voir rubrique 4.8).

Les études pharmacocinétiques, réalisées à ce jour, ont montré quel'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteuren­zymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquementper­tinentes.

L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteurenzy­matique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la duréed'action du tramadol.

Médicaments à l’origine d’un syndrome sérotoninergique

Le tramadol peut provoquer des convulsions et augmenter le potentielépilep­togène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de l'adrénaline(IRSA), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autresmédicaments abaissant le seuil épileptogène (tels que le bupropion, lamirtazapine, le tétrahydrocan­nabinol).

L'utilisation concomitante de tramadol et de produits sérotoninergi­ques,tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS),les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de l'adrénaline (IRSA),les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), les antidépresseurs tricycliqueset la mirtazapine peut entraîner un syndrome sérotoninergique. Le syndromeséroto­ninergique est souvent en cause en présence de l’un des symptômessuivants :

· Clonus spontané.

· Clonus inductible ou oculaire, avec agitation ou diaphorèse.

· Tremblements et hyperréflexie.

· Hypertonie, température du corps > 38°C et clonus oculaireinductible.

L'interruption des produits sérotoninergiques conduit généralement à uneamélioration rapide. Le traitement dépend du type et de la sévérité dessymptômes.

La prudence est de rigueur lors du traitement concomitant avec du tramadol etdes dérivés coumariniques (par exemple la warfarine), car une augmentation del’INR a été rapportée avec des saignements majeurs et des ecchymoses chezcertains patients.

D'autres médicaments, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que lekétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme dutramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme dumétabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interactionn'a pas fait l'objet d'études (voir rubrique 4.8).

Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant leseuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de lasévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment parla plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines etbutyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, lesfluoroquino­lones, le tramadol.

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

+ IMAO irréversibles (iproniazide)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,sueurs, tremblements, confusion voire coma.

Respecter un délai de deux semaines entre l’arrêt de l’IMAO et ledébut du traitement par tramadol, et d’au moins une semaine entre l’arrêtdu tramadol et le début de l’IMAO.

+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine)

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiquesmor­phiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Carbamazépine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de tramadol.

L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteurenzy­matique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la duréed'action du tramadol.

+ IMAO A réversibles y compris linézolide et bleu de méthylène

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,sueurs, tremblements, confusion voire coma.

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique trèsétroite. Débuter l’association aux posologies minimales recommandées.

+ Morphiniques antagonistes partiels

Risque de diminution de l'effet antalgique.

+ Naltrexone

Risque de diminution de l'effet antalgique.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

+ Antivitamine K

Risque d'augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risquehémorragique. Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de laposologie de l’antivitamine K pendant le traitement par le tramadol et aprèsson arrêt.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes, antitussifs morphine-like(dextromét­horphane, noscapine, pholcodine), antitussifs morphiniques vrais(codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène

Risque accru de convulsions.

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

+ Benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ IMAO B

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram,es­citalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline)

Risque d'apparition de convulsions et/ou d'un syndrome sérotoninergique.

+ Venlafaxine

Risque d'apparition de convulsions et/ou d'un syndrome sérotoninergique.

+ Buproprion

Augmentation des concentrations plasmatiques du tramadol par diminution deson métabolisme hépatique par le bupropion. De plus, risque de convulsions paraddition des effets des deux médicaments.

+ Ondansétron

Diminution de l’intensité et de la durée de l’effet analgésique dutramadol et risque de diminution de l’effet antiémétique del’ondansétron.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études animales, utilisant le tramadol, ont montré à des doses trèsélevées des effets sur le développement des organes, l’ossification et lamortalité néonatale. Le tramadol traverse la barrière placentaire. On nedispose pas de preuves suffisantes, concernant la sécurité d’emploi dutramadol pendant la grossesse dans l’espèce humaine. Le tramadol ne doit doncpas être utilisé chez les femmes enceintes.

Administré avant ou pendant l’accouchement, le tramadol ne modifie pas lacontractilité utérine. Le tramadol peut provoquer chez les nouveau-nés desmodifications de la fréquence respiratoire, qui sont généralement sansconséquences cliniques préjudiciables. Une utilisation prolongée pendant lagrossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Environ 0,1 % de la dose de tramadol administrée à la mère estsécrétée dans le lait maternel. Après administration par voie orale dansl’immédiat post-partum de doses jusqu’à 400 mg, l’enfant allaitéreçoit environ 3 % de la dose maternelle ajustée sur le poids. Parconséquent, le tramadol ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement,ou l’allaitement doit être interrompu en cas de traitement par tramadol.L’arrêt de l’allaitement n’est généralement pas nécessaire dans le casd’une prise unique de tramadol.

Les études après-commercialisation n’ont pas mis en évidence d’effetdu tramadol sur la fertilité. Les études chez l’animal n’ont pas montréd’effet du tramadol sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Même pris en respectant les recommandations, TRAMADOL HCS peut entraînerdes effets tels que somnolence, vision floue, vertige, et peut, par conséquent,diminuer les réactions des conducteurs de véhicules et des utilisateurs demachines. Cette considération s’applique en particulier en casd’association avec d’autres psychotropes, en particulier l’alcool.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences sont définies comme suit :

· Très fréquent : ≥ 1/10

· Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10

· Peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100

· Rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000

· Très rare : < 1/10 000

· Fréquence indéterminée : ne peut être estimée à partir des donnéesdisponibles.

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées sont desnausées et des étourdissements, survenant chez plus de 10 % des patients.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En principe, lors d’une intoxication par le tramadol, des symptômesanalogues à ceux provoqués par d’autres analgésiques à action centrale(opioïdes) sont attendus. Il s’agit en particulier d’un myosis, devomissements, d’un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscienceallant jusqu’au coma, de convulsions et d’une dépression respiratoireallant jusqu’à l’arrêt respiratoire.

Prendre les mesures d’urgences générales habituelles. Assurer la libertédes voies respiratoires (aspiration), maintenir la ventilation et la circulationen fonction des symptômes. L’antidote en cas de dépression respiratoire estla naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n’a exercé aucun effetsur les convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré parvoie intraveineuse.

En cas d’intoxication par des formes orales, l’éliminationgastro-intestinale au charbon actif ou par lavage gastrique est recommandéeuni­quement dans les 2 heures après la prise de tramadol. Passé ce délai, unedécontamination gastro-intestinale peut-être utile en cas d’intoxication pardes quantités exceptionnellement importantes de tramadol ou par des formes àlibération prolongée.

Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou parhémofiltration. C’est pourquoi le traitement d’une intoxication aiguë auTRAMADOL HCS à l’aide d’une hémodialyse ou d’une hémofiltration seulen’est pas approprié à une désintoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres opioïdes, code ATC : N02AX02.

Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. Il s'agit d'unagoniste partiel et non sélectif des récepteurs morphiniques μ, δ, etk avec une affinité plus élevée pour les récepteurs μ. D'autresmécanismes qui contribuent aux effets analgésiques du produit sontl'inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de lalibération de sérotonine.

Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, une largegamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseurres­piratoire. La motilité gastro-intestinale n'est pas non plus influencée.Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être peu marqués.La puissance du tramadol serait 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.

Les effets d’une administration orale ou parentérale de tramadol ont étéétudiés dans des essais cliniques incluant plus de 2 000 patientspé­diatriques, du nouveau né à l’adolescent de 17 ans. Les indicationsétudiées dans ces essais comprenaient le traitement des douleurspost-chirurgicales (principalement abdominale), des douleurs suite à desextractions dentaires chirurgicales, des fractures, des brûlures ou destraumatismes ainsi que d'autres conditions douloureuses pouvant nécessiter untraitement antalgique pendant au moins 7 jours.

A des doses allant jusqu'à 2 mg/kg en dose unique ou 8 mg/kg en dosesmultiples par jour (sans dépasser 400 mg par jour), l'efficacité du tramadola été jugée supérieure au placebo, et supérieure ou égale au paracétamol,à la nalbuphine, à la péthidine ou à la morphine à faible dose. Ces essaisont confirmé l'efficacité du tramadol. Le profil de tolérance du tramadolétait similaire chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgésde plus de 1 an (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Plus de 90 % du tramadol est absorbé après une administration orale. Labiodisponibilité absolue moyenne est d’environ 70 %, indépendamment de laprise de nourriture concomitante. La différence entre le tramadol disponibleabsorbé et non métabolisé est probablement due au faible effet de premierpassage. L’effet de premier passage après administration orale est au maximumde 30 %.

La tramadol a une forte affinité avec les tissus (Vd,ß = 203 ± 40 L). Laliaison aux protéines plasmatiques est d’environ 20 %.

A la suite d’une administration par voie orale de 100 mg de tramadol sousforme de gélule ou de comprimé à des jeunes volontaires sains, lesconcentrations plasmatiques étaient détectables en 15 à 45 minutes environavec une Cmax moyenne de 280 à 208 ng/mL et un Tmax de 1,6 à 2 heures.

Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et la barrièreplacen­taire. Une très faible quantité de tramadol et de son métaboliteO-déméthylé se retrouve dans le lait maternel (0,1 % à 0,2 %respectivement de la dose maternelle administrée).

La demi-vie d’élimination t1/2,ß est d’environ 6 heures,indé­pendamment du mode d’administration. Chez les patients de plus de75 ans, elle peut être prolongée d’un facteur d’environ 1,4.

Chez l’Homme, le tramadol est principalement métabolisé au niveau du foiepar une N- et O-déméthylation et une conjugaison des produits de laO-déméthylation avec de l’acide glucuronique. Seul le O-desméthyltrama­dolest pharmacologiquement actif. Il existe des différences quantitativesin­terindividuelles considérables entre les autres métabolites. Jusqu’àmaintenant, onze métabolites ont été retrouvés dans les urines. Lesexpérimentations animales ont montré que le O-desméthyltramadol est pluspuissant que le tramadol d’un facteur 2–4. Sa demi-vie t1/2, ß(6 volontaires sains) est de 7,9 heures (intervalle de 5,4 à 9,6 heures) etest du même ordre que celle du tramadol.

L’inhibition de l’un ou des deux types d’isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6impliquée dans la biotransformation du tramadol peut avoir un impact sur laconcentration plasmatique en tramadol ou en ses métabolites actifs.

Le tramadol et ses métabolites sont presque totalement excrétés par lesreins. L’excrétion urinaire cumulée est de 90 % du total de la doseadministrée. En cas d’insuffisance des fonctions hépatique et rénale, lademi-vie peut être légèrement prolongée. Chez les patients souffrant d’unecirrhose du foie, des demi-vies d’élimination de 13,3 + 4,9 heures(tra­madol) et 18,5 + 9,4 heures (O-desméthyltramadol), et dans des casextrêmes 22,3 heures et 36 heures respectivement, ont été observés. Chezles patients souffrant d’une insuffisance rénale (clairance de la créatinine< 5 mL/min) les valeurs étaient de 11 + 3,2 heures et 16,9 + 3 heures, etdans des cas extrêmes 19,5 heures et 43,2 heures respectivement.

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire àl’intérieur de la marge thérapeutique.

La relation entre les concentrations sériques et l’effet analgésique estdose-dépendant, mais peut varier considérablement dans des cas isolés. Uneconcentration sérique de 100–300 ng/mL est généralement efficace.

Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltrama­dolaprès administration par voie orale d’une dose unique et des doses multiplesà des patients âgés de 1 à 16 ans ont été généralement similaires àceux observés chez l’adulte après ajustement de la dose au poids corporel,mais avec une variabilité plus élevée chez les patients âgés de 8 anset moins.

Concernant les enfants de moins de 1 an, les profils pharmacocinétiques dutramadol et de l’O-desméthyltramadol ont été étudiés, mais n'ont pasété entièrement caractérisés. Les données pour ce groupe d'âge issues desétudes cliniques indiquent que le taux de formation de l’O-desméthyltrama­dolvia le cytochrome CYP2D6 augmente de manière continue chez le nouveau-né, etles niveaux d'activité du CYP2D6 de l’adulte ne seraient atteints qu’àl’âge de 1 an environ. En outre, l’immaturité des systèmes deglucuronisation et de la fonction rénale peuvent entraîner une éliminationlente et l'accumulation de l’O-desméthyltramadol chez les enfants de moins de1 an.

5.3. Données de sécurité préclinique

Après administration orale et parentérale répétée de tramadol pendant6 à 26 semaines chez le rat et chez le chien et après administration oralependant 12 mois chez le chien, aucun changement lié au principe actif n’aété observé sur les paramètres hématologiques, biochimiques ethistologiques. Des effets neurologiques centraux ont été observés uniquementaprès des doses élevées, considérablement supérieures aux dosesthérapeutiques : agitation, salivation, convulsions et réduction de la prisede poids. Les rats et les chiens ont respectivement toléré des doses orales de20 mg/kg et 10 mg/kg, et les chiens des doses rectales de 20 mg/kg, sansprésenter de réactions anormales.

Chez le rat, des doses de tramadol supérieures ou égales à 50 mg/kg/jouront provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et une augmentationde la mortalité néonatale. Des retards de croissance se traduisant par desanomalies de l'ossification et des retards de l'ouverture du vagin et des yeuxont été observés chez la descendance. La fertilité des mâles n'a pas étéaltérée. Après administration de doses élevées (à partir de 50 mg/kg parjour), une diminution du taux de gestation des femelles a été observée. Chezle lapin, des effets maternotoxiques ont été rapportés à des dosessupérieures ou égales à 125 mg/kg ainsi que des anomalies squelettiques dansla descendance.

Un effet mutagène a été observé dans certains tests in vitro. Les étudesin vivo n'ont pas montré de tels effets. Au stade des connaissances actuelles,le tramadol peut être considéré comme non mutagène.

Des études évaluant le potentiel cancérogène du chlorhydrate de tramadolont été conduites chez le rat et la souris. Dans l’étude chez le rat,aucune augmentation de l’incidence des tumeurs liée au principe actif n’aété rapportée. Dans l'étude chez la souris, ont été observées uneaugmentation de l’incidence des adénomes hépatocellulaires chez les mâles(augmentation dose-dépendante non significative à partir de 15 mg/kg) et uneaugmentation de l’incidence des tumeurs pulmonaires chez les femelles pourtous les groupes traités (augmentation significative, mais nondose-dépendante).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Cellulose microcristalline (type 101), carboxyméthylamidon sodique (type A),talc, stéarate de magnésium (E470b).

Enveloppe de la gélule :

Dioxyde de titane (E171), indigotine (E132), gélatine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC-Aluminium) : 10, 20, 30, 50, 60, 90 et 100 gélules, dansune boîte.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas de précautions particulières d’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HCS BVBA

H. KENNISSTRAAT 53

B 2650 EDEGEM

BELGIQUE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 519 0 7 : Gélules sous plaquettes (PVC-Aluminium). Boîtede 10.

· 34009 301 519 1 4 : Gélules sous plaquettes (PVC-Aluminium). Boîtede 20.

· 34009 301 519 2 1 : Gélules sous plaquettes (PVC-Aluminium). Boîtede 30.

· 34009 301 519 3 8 : Gélules sous plaquettes (PVC-Aluminium). Boîtede 50.

· 34009 301 519 4 5 : Gélules sous plaquettes (PVC-Aluminium). Boîtede 60.

· 34009 550 566 2 1 : Gélules sous plaquettes (PVC-Aluminium). Boîtede 90.

· 34009 550 566 3 8 : Gélules sous plaquettes (PVC-Aluminium). Boîtede 100.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription limitée à 12 semaines.

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