TRAMADOL/PARACETAMOL ARROW 37,5 mg/325 mg, comprimé effervescent - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW 37,5 mg/325 mg, comprimé effervescent

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate detramadol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....37,50 mg

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........325,00 mg

Pour un comprimé effervescent.

Excipients à effet notoire : sodium, sorbitol et saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé effervescent.

Comprimé blanc à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW est indiqué dans le traitement symptomatiquedes douleurs modérées à intenses.

L'utilisation du TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW doit être limitée auxpatients dont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par uneassociation de paracétamol et de tramadol (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

L'utilisation de TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW doit être limitée auxpatients dont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par uneassociation de paracétamol et de chlorhydrate de tramadol.

La dose devra être individuellement adaptée en fonction de l'intensité dela douleur et de la sensibilité individuelle du patient. La dose antalgiqueefficace la plus faible doit généralement être choisie. Une dose totale de8 comprimés par jour (soit 300 mg de chlorhydrate de tramadol et 2600 mg deparacétamol) ne doit pas être dépassée. Les prises doivent être espacéesd’au moins 6 heures.

RESERVE A L'ADULTE et L'ADOLESCENT (à partir de 12 ans).

La dose initiale recommandée est de 2 comprimés effervescents deTRAMADOL/PA­RACETAMOL ARROW (soit 75 mg de chlorhydrate de tramadol et 650 mgde paracétamol). Des doses complémentaires peuvent être administrées enfonction des besoins, sans dépasser 8 comprimés effervescents par jour (soit300 mg de chlorhydrate de tramadol et 2600 mg de paracétamol).

Les prises doivent être espacées d'au moins 6 heures.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW ne doit en aucun cas être administré pluslongtemps qu'il n'est strictement nécessaire (voir rubrique 4.4). Si la natureou la sévérité de la maladie imposent un traitement répété ou untraitement prolongé, une surveillance attentive et régulière doit êtreeffectuée (avec des pauses thérapeutiques, si possible) pour vérifier si lapoursuite du traitement est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité du tramadol/para­cétamol n'ont pasété établies chez l'enfant de moins de 12 ans. Le traitement n'est donc pasrecommandé dans cette population.

Patients âgés

Une adaptation posologique n'est habituellement pas nécessaire chez lespatients âgés de moins de 75 ans, en l'absence d'insuffisance hépatique ourénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans,l'élimi­nation du produit peut être retardée. C'est pourquoi l'intervallepo­sologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction des besoins dupatient.

Insuffisance rénale/dialyse

L’élimination du tramadol est retardée chez les insuffisants rénaux.Chez ces patients, la nécessité d’une augmentation de l’intervalle entreles prises doit être soigneusement évaluée en fonction des besoins dupatient.

Insuffisance hépatique

L’élimination du tramadol est retardée chez les insuffisants hépatiques.Chez ces patients, la nécessité d’une augmentation de l’intervalle entreles prises doit être soigneusement évaluée en fonction des besoins du patient(voir rubrique 4.4). En raison de la présence de tramadol,TRAMA­DOL/PARACETAMOL ARROW ne doit pas être administré chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Voie orale.

Les comprimés effervescents doivent être dissous dans un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Intoxication aiguë par l'alcool, les hypnotiques, les analgésiquescen­traux, les opioïdes ou les psychotropes.

· TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW ne doit pas être administré aux patientsqui sont traités simultanément ou qui ont été traités dans les 2 semainespré­cédentes par les IMAO (voir rubrique 4.5).

· Insuffisance hépatique sévère.

· Epilepsie non contrôlée par un traitement (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans. La dose maximale de8 comprimés de TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW ne doit pas être dépassée. Afind'éviter tout risque de surdosage accidentel, les patients doivent êtreinformés de ne pas dépasser la dose recommandée et de ne pas utiliserd'autres médicaments contenant du paracétamol (y compris les médicamentsdis­ponibles sans ordonnance) ou du tramadol sans avis du médecin.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW n'est pas recommandé en cas d'insuffisance­rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min).

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW ne doit pas être administré en casd'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les risques associés àun surdosage en paracétamol sont plus élevés chez les patients présentantune atteinte hépatique alcoolique non cirrhotique. En cas d'insuffisance­hépatique modérée, il convient de discuter soigneusement d'un allongement del'intervalle posologique.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW n'est pas recommandé en cas d'insuffisance­respiratoire sévère.

Syndrome sérotoninergique

Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, aété rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avecd’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques4.5, 4.8 et 4.9).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre desmodifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomaliesneuro­musculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apportegénéralement une amélioration rapide.

Insuffisance surrénalienne

Les antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer uneinsuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et untraitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes d'insuffisance­surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par ex. douleur abdominalesévère, nausées et vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême,diminution de l’appétit et perte de poids.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesutilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

Risques liés à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifscomme les benzodiazépines ou des médicaments apparentés

L'utilisation concomitante de TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW et de médicamentssédatifs tels que les benzodiazépines ou d'autres médicaments apparentéspeut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et undécès. En raison de ces risques, la prescription concomitante de cesmédicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels aucunealternative thérapeutique n‘est envisageable. S'il est décidé de prescrireTRAMA­DOL/PARACETAMOL ARROW concomitamment avec des médicaments sédatifs, ladose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitementdoit être aussi courte que possible. Les signes et symptômes de dépressionres­piratoire et de sédation doivent être étroitement surveillés chez cespatients. À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients etleurs soignants afin qu’ils soient avertis de ces symptômes (voirrubrique 4.5).

Le chlorhydrate de tramadol n'est pas adapté au traitement de substitutionchez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. En effet, bienqu'agoniste des opioïdes, le chlorhydrate de tramadol ne peut pas corriger lessymptômes de sevrage des morphiniques.

Des convulsions ont été rapportées principalement chez des patientsprédisposés traités par du chlorhydrate de tramadol et/ou traités par desmédicaments pouvant diminuer le seuil épileptogène, en particulierin­hibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, antidépresseur­stricycliques, antipsychotiques, analgésiques centraux ou anesthésiques locaux.Les patients épileptiques contrôlés par un traitement ou les patientssuscep­tibles de présenter des convulsions ne devront être traités parTRAMADOL/PA­RACETAMOL ARROW qu'en cas de nécessité absolue. Des convulsionsont été rapportées chez des patients recevant du chlorhydrate de tramadol auxdoses recommandées. Le risque peut être accru lorsque les doses dechlorhydrate de tramadol dépassent la dose maximale recommandée.

L'administration concomitante de morphiniques agonistes-antagonistes(nal­buphine, buprénorphine, pentazocine) n'est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychique peuvent sedévelopper, même aux doses thérapeutiques. La nécessité clinique d’untraitement antalgique devra être réévaluée de façon régulière (voirrubrique 4.2). Chez les patients dépendants aux opioïdes et chez les patientsayant des antécédents d’abus ou de dépendance, le traitement devra être decourte durée et sous surveillance médicale stricte.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW doit être utilisé avec prudence chez lespatients dépendants aux opioïdes, chez les patients présentant un traumatismecrânien, chez les patients prédisposés aux convulsions, chez les patientsprésentant des dysfonctionnements des voies biliaires, un état de choc, ayantune altération de la conscience d'origine inconnue, des troubles centraux oupériphériques de la fonction respiratoire ou une augmentation de la pressionintra­crânienne.

Un surdosage en paracétamol peut engendrer une toxicité hépatique chezcertains patients.

Des symptômes de sevrage, similaires à ceux qui surviennent lors d’unsevrage aux opioïdes pourraient survenir même aux doses thérapeutiques etpour des traitements de courte durée (voir rubrique 4.8). Les symptômes dusevrage peuvent être évités en diminuant progressivement les doses lors del’arrêt du traitement surtout après de longues périodes d’administration.De rares cas de dépendance et d'abus ont été rapportés (voirrubrique 4.8).

Dans une étude, l'utilisation de chlorhydrate de tramadol au cours d'uneanesthésie générale par enflurane et protoxyde d'azote a favorisé lamémoire peropératoire. Dans l'attente de nouvelles données complémentaires,l'u­tilisation du chlorhydrate de tramadol pendant des anesthésies peu profondesdoit être évitée.

Lors d’un traitement au long terme (> 3 mois) avec des analgésiquesu­tilisés tous les deux jours ou plus fréquemment, des maux de tête peuvent sedévelopper ou s'aggraver. Ces maux de tête causés par l'utilisation excessived'anal­gésiques ne doivent pas être traités en augmentant la dose. Dans detels cas l'utilisation d'analgésiques doit être interrompue aprèsconsultation du médecin.

Ce médicament contient 394,3 mg de sodium par comprimé effervescent, cequi équivaut à 19,7% de l’apport quotidien maximal en sodium recommandé parl’OMS. La posologie quotidienne maximale de ce médicament équivaut à 158 %de l’apport quotidien maximal en sodium recommandé par l’OMS.TRAMADOL/PA­RACETAMOL ARROW est considéré comme riche en sodium. Cela doitêtre particulièrement pris en compte chez les patients qui suivent un régimepauvre en sel.

Ce médicament contient 495 mg de sorbitol par comprimé effervescent. Lespatients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doiventpas prendre/recevoir ce médicament.

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ IMAO non sélectifs

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,hy­perhidrose, tremblements, état confusionnel, voire coma.

+ IMAO sélectifs A

Par extrapolation à partir des IMAO non-sélectifs.

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,hy­perhidrose, tremblements, état confusionnel, voire coma.

+ IMAO sélectifs B

Manifestations d'excitation centrale évoquant un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie, hyperhidrose, tremblements, état confusionnel,vo­ire coma.

En cas de traitement récent par les IMAO, respecter un délai de 2 semainesavant la mise en route d'un traitement par du chlorhydrate de tramadol.

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiquesmor­phiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Carbamazépine et autres inducteurs enzymatiques

Risque de diminution de l'efficacité et de la durée d'action en raison dela diminution des concentrations plasmatiques de tramadol.

+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine)

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

Le tramadol peut provoquer des convulsions et augmenter le potentielépilep­togène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS) des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline(IRSN) des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d’autresproduits abaissant le seuil épileptogène (tels que le bupropion, lamirtazapine, le tétrahydrocan­nabinol).

L’usage thérapeutique concomitant de tramadol et de médicamentssé­rotoninergiqu­es, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), lesantidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peuvent causer un syndromeséroto­ninergique, une affection potentiellement mortelle (voir rubriques4.4 et 4­.8).

+ Médicaments sédatifs, tels que benzodiazépines ou substancesappa­rentées

L'association des opioïdes avec des médicaments sédatifs, tels quebenzodiazépines ou substances apparentées, augmente le risque de sédation, dedépression respiratoire, de coma et de décès à cause des effets additifs dedépression du système nerveux central. La dose et la durée de traitementcon­comitant doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

+ Autres dérivés morphiniques (y compris médicaments antitussifs ettraitements de substitution), barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Autres dépresseurs du système nerveux central, tels qu'autres dérivésmorphiniques (incluant les médicaments antitussifs et les traitements desubstitution), barbituriques, autres anxiolytiques, hypnotiques,an­tidépresseurs sédatifs, antihistaminiques sédatifs, neuroleptiques,an­tihypertenseurs centraux, thalidomide, baclofène

Ces médicaments peuvent majorer la dépression centrale. L'altération de lavigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation demachines.

+ En fonction des besoins cliniques, une évaluation du taux de prothrombinedoit être réalisée périodiquement en cas de co-administration deTRAMADOL/PA­RACETAMOL ARROW avec des dérivés de type warfarine, desallongements de l'INR ayant été rapportés.

+ Dans un nombre limité d'études, l'utilisation en pré ou post-opératoirede l'anti-émétique antagoniste des récepteurs 5HT3 (ondansétron) anécessité l'augmentation des doses de chlorhydrate de tramadol chez lespatients traités pour douleurs post-opératoires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW étant une association fixe de principes actifsà base de chlorhydrate de tramadol, ce médicament ne doit pas êtreadministré pendant la grossesse.

Données concernant le paracétamol

Les résultats des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidenced'effet délétère du paracétamol utilisé aux doses recommandées.

Données concernant le chlorhydrate de tramadol

Le chlorhydrate de tramadol ne doit pas être utilisé pendant la grossessecar il n'existe pas de données suffisamment pertinentes pour évaluer lasécurité d'emploi du chlorhydrate de tramadol chez la femme enceinte.

Administré avant ou pendant l'accouchement, le chlorhydrate de tramadol nemodifie pas la contractilité utérine. Chez les nouveau-nés, il peut induiredes modifications de la fréquence respiratoire habituellement non cliniquementsig­nificatives. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entraînerun syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW étant une association fixe de principes actifscontenant du chlorhydrate de tramadol, ce médicament ne doit pas êtreadministré pendant l'allaitement.

Données concernant le paracétamol

Le paracétamol est excrété dans le lait maternel en quantités noncliniquement significatives. A ce jour, les données publiées necontre-indiquent pas l'allaitement chez les femmes utilisant des médicamentscon­tenant uniquement du paracétamol.

Données concernant le chlorhydrate de tramadol

Environ 0,1 % de la dose de tramadol administrée à la mère estsécrétée dans le lait maternel. Ainsi, dans l’immédiat post-partum, pourune dose maternelle orale quotidienne jusqu’à 400 mg, l’enfant allaitéreçoit environ 3 % de la dose maternelle ajustée au poids. Par conséquent,le tramadol ne doit donc pas être utilisé au cours de l’allaitement, oul'allaitement doit être interrompu en cas de traitement par le tramadol.L’arrêt de l’allaitement n’est généralement pas nécessaire dans le casd’une prise unique de tramadol.

Les études après-commercialisation n’ont pas mis en évidence d’effetdu tramadol sur la fertilité. Les études chez l’animal n’ont pas montréd’effet du tramadol sur la fertilité.

Aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée avec l’association­tramadol et paracétamol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le chlorhydrate de tramadol peut entraîner une somnolence ou une sensationde vertiges, qui peuvent être exacerbées par l'alcool ou d'autres dépresseursdu système nerveux central. En cas de survenue de ces symptômes, le patient nedoit pas conduire ni utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essaiscliniques réalisés avec l'association chlorhydrate de tramadol/para­cétamolsont des nausées, des sensations vertigineuses et une somnolence, qui sontobservés chez plus de 10 % des patients.

Les fréquences sont définies comme suit :

· Très fréquent : ≥ 1/10.

· Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10.

· Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100.

· Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000.

· Très rare : < 1/10 000.

· Fréquence inconnue : fréquence ne pouvant être estimée à partir desdonnées disponibles.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentésdans un ordre de gravité décroissant.

Affections cardiaques :

· Peu fréquent : palpitations, tachycardie, arythmie.

Affections oculaires :

· Rare : vision trouble, myosis, mydriase.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

· Peu fréquent : acouphènes.

Affections gastro-intestinales :

· Très fréquent : nausées.

· Fréquent : vomissements, constipation, sécheresse buccale, diarrhée,douleurs abdominales, dyspepsie, flatulences.

· Peu fréquent : dysphagie, méléna.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

· Peu fréquent : frissons, douleurs thoraciques.

Investigations :

· Peu fréquent : augmentation des transaminases hépatiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

· Fréquence inconnue : hypoglycémie.

Affections du système nerveux :

· Très fréquent : sensations vertigineuses, somnolence.

· Fréquent : céphalées, tremblements.

· Peu fréquent : contractions musculaires involontaires, paresthésie,am­nésie.

· Rare : ataxie, convulsions, syncope, troubles de la parole.

· Fréquence indéterminée : syndrome sérotoninergique.

Affections psychiatriques :

· Fréquent : état confusionnel, modification de l’humeur, anxiété,nervosité, humeur euphorique, troubles du sommeil.

· Peu fréquent : dépression, hallucinations, cauchemars.

· Rare : délire, dépendance médicamenteuse.

Surveillance post-commercialisation :

· Très rare : abus.

Affections du rein et des voies urinaires :

· Peu fréquent : albuminurie, troubles mictionnels (dysurie et rétentionurinaire).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

· Peu fréquent : dyspnée.

Affections de la peau et du tissu sous cutané :

· Fréquent : hyperhidrose, prurit.

· Peu fréquent : réactions cutanées (par exemple, rash, urticaire).

Affections vasculaires :

· Peu fréquent : hypertension, bouffées de chaleur.

Bien que non observée au cours des études cliniques, la survenue d’effetsindési­rables connus pour être liés à l’administration de chlorhydrate detramadol ou de paracétamol seuls ne peut être exclue.

· Hypotension orthostatique, bradycardie, collapsus.

· Les données post-marketing du chlorhydrate de tramadol ont révélé derares modifications de l'effet de la warfarine, en particulier, une diminutiondu taux de prothrombine.

· Rarement (≥ 1/10000 à <1/1000) : réactions allergiques avecsymptômes respiratoires (par exemple dyspnée, bronchospasme, respirationsif­flante, œdème de Quincke) et anaphylaxie.

· Rarement (≥ 1/10000 à <1/1000) : modification de l'appétit,faiblesse musculaire, et dépression respiratoire.

· Fréquence indéterminée : hoquet.

· Des effets indésirables psychiques peuvent survenir après administrationde chlorhydrate de tramadol, dont l'intensité et la nature varient d'un patientà l'autre (selon la sensibilité individuelle et la durée du traitement). Ilsincluent des modifications de l'humeur (habituellement une humeur euphorique,oc­casionnellement une dysphorie), des modifications de l'activité(ha­bituellement une diminution de l'activité, occasionnellement unaccroissement) et des modifications des capacités cognitives et sensorielles(par exemple, capacité décisionnelle, troubles comportementaux, troubles de laperception).

· L'aggravation d'un asthme a été rapportée bien qu'une relation decausalité n'ait pas été établie.

· Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage auxopiacés peuvent survenir, tels que : agitation, anxiété, nervosité,insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

· D'autres symptômes de sevrage ont été rarement rapportés, incluant :attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies,a­couphènes, autres troubles du SNC.

· Les effets indésirables du paracétamol sont rares, toutefois unehypersensibilité incluant un rash cutané peut survenir. Des cas de dyscrasiesanguine ont été rapportés incluant une thrombocytopénie et uneagranulocytose, mais la relation de causalité avec le paracétamol n'a pasété établie dans tous les cas.

· Plusieurs rapports suggèrent que le paracétamol pourrait entraîner unehypoprothrom­binémie en cas de co-administration avec des composés de typewarfarine. Dans d'autres études, le temps de prothrombine n'a pas étémodifié.

· De très rares cas de réactions cutanées graves ont étérapportés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW est une association fixe de principes actifs. Encas de surdosage, la symptomatologie peut inclure les signes et symptômes detoxicité du chlorhydrate de tramadol, du paracétamol ou de ces deux principesactifs.

Symptômes liés au surdosage en chlorhydrate de tramadol

En principe lors d'une intoxication par le chlorhydrate de tramadol, dessymptômes analogues à ceux provoqués par d'autres analgésiques à actioncentrale (opioïdes) sont attendus. Il s'agit en particulier d'un myosis, devomissements, d'un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscienceallant jusqu'au coma, de convulsions et de dépression respiratoire pouvantaller jusqu'à l'arrêt respiratoire.

Le syndrome sérotoninergique a également été rapporté.

Symptômes liés au surdosage en paracétamol

L'intoxication est particulièrement à craindre chez les jeunes enfants. Aucours des 24 premières heures, les symptômes d'un surdosage en paracétamolse manifestent par : pâleur, nausées, vomissements, anorexie et douleursabdomi­nales. Une atteinte hépatique peut apparaître dans les 12 à 48 heuressuivant l'ingestion. Des anomalies du métabolisme glucidique et une acidosemétabolique peuvent survenir. Lors de cas de surdosage massif, l'insuffisance­hépatique peut évoluer vers une encéphalopathie, un coma et la mort. Uneinsuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aiguë peut apparaîtremême en l'absence d'atteinte hépatique sévère. Des cas d'arythmie cardiaqueet de pancréatite ont été rapportés.

Une atteinte hépatique peut survenir chez l'adulte après ingestion de7,5–10 g ou plus de paracétamol. Un excès de métabolites toxiques(habi­tuellement dégradés par la glutathion-oxydase lorsque que le paracétamolest utilisé à dose thérapeutique) pourrait se lier de façon irréversible autissu hépatique.

Conduite d'urgence

· Transfert immédiat en milieu spécialisé.

· Maintien des fonctions respiratoire et circulatoire.

· Avant de commencer le traitement, un prélèvement de sang doit êtreréalisé dès que possible après le surdosage afin de mesurer lesconcentrations plasmatiques de paracétamol et de tramadol, et de réaliser lestests hépatiques.

· Les tests hépatiques doivent être effectués au départ (du surdosage)et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, on observe une augmentationdes enzymes hépatiques (ASAT, ALAT), qui se normalisent après une ou deuxsemaines.

· Pratiquer une vidange gastrique en faisant vomir le patient (patientconscient), par irritation ou par lavage gastrique.

· Le maintien des fonctions vitales en particulier le maintien de laliberté des voies aériennes et de la fonction cardiovasculaire doit être misen place ; la naloxone est l'antidote en cas de dépression respiratoire ; lesconvulsions doivent être traitées par du diazépam.

· Le chlorhydrate de tramadol est très faiblement éliminé parhémodialyse ou par hémofiltration. Le traitement de l'intoxication aiguë parTRAMADOL/PA­RACETAMOL ARROW par hémodialyse ou hémofitration seule n'est pasapproprié à une détoxification.

Un traitement immédiat est essentiel dans la prise en charge d'un surdosagepar le paracétamol. Même en l'absence de symptômes précoces cliniquementsig­nificatifs, les patients doivent être transférés en urgence à l'hôpitalet placés sous surveillance médicale. Un lavage gastrique doit être pratiquéchez tout adulte ou adolescent ayant ingéré environ 7,5 g ou plus deparacétamol dans les 4 heures précédentes ou chez un enfant ayant ingéréune dose > 150 mg/kg de paracétamol dans les 4 heures précédentes. Lesconcentrations plasmatiques en paracétamol doivent être mesurées plus de4 heures après le surdosage afin d'évaluer le risque de survenue d'atteintehépatique (en utilisant le nomogramme du surdosage au paracétamol).

L'administration de méthionine par voie orale ou de N-acétylcystéine IV(NAC), qui peut avoir un effet bénéfique jusqu'à au moins 48 heures aprèsle surdosage, peut s'avérer nécessaire. L'administration intraveineuse de NACest plus efficace lorsqu'elle est débutée dans les 8 heures suivant lesurdosage.

Toutefois, la N-acétylcystéine doit être administrée même si la prise encharge intervient plus de 8 heures après le surdosage et doit être continuéependant toute la durée du traitement. Le traitement par la N-acétylcystéinedoit être immédiatement débuté lorsqu'un surdosage massif est suspecté. Desmesures permettant le maintien des fonctions vitales doivent être misesen œuvre.

Indépendamment de la quantité de paracétamol rapportée avoir étéingérée, l'antidote du paracétamol, la N-acétylcystéine, doit êtreadministré par voie orale ou intraveineuse dans les plus brefs délais, sipossible dans les 8 heures suivant l'intoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : opioïdes en association avec desanalgésiques non opioïdes : tramadol et paracétamol, code ATC : N02AJ13.

Le chlorhydrate de tramadol est un analgésique opioïde d'action centrale.Le tramadol est un agoniste pur non sélectif des récepteurs morphiniques µ,δ et κ, avec une affinité plus élevée pour les récepteurs µ. En outre,les autres mécanismes contribuant aux effets analgésiques du produit sontl'inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de lalibération de sérotonine. Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse dela morphine, une large gamme de doses antalgiques de tramadol ne présente pasd'effet dépresseur respiratoire. La motilité gastro-intestinale n'est pas nonplus modifiée.

Les effets sur le système cardiovasculaire sont généralement peu marqués.La puissance du tramadol serait de 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.

Le mécanisme d'action précis des propriétés antalgiques du paracétamolreste à établir ; il pourrait impliquer des actions centrales etpériphériques.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW est un antalgique de niveau II dans l'échellede l'OMS et doit être considéré comme tel par le prescripteur.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le chlorhydrate de tramadol est administré sous forme racémique et lesformes [-] et [+] du tramadol et de son métabolite M1 sont détectées dans lacirculation sanguine. Bien que le tramadol soit absorbé rapidement aprèsadministra­tion, son absorption est plus lente (et sa demi-vie plus longue) quecelle du paracétamol.

Après administration orale unique d'un comprimé effervescent dechlorhydrate de tramadol/para­cétamol (37,5 mg/325 mg), les pics deconcentration plasmatique de 94,1 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et4 µg/ml (paracétamol) sont respectivement atteints après 1,1 h[(+)-tramadol/(-)-tramadol] et 0,5 h (paracétamol). Les demi-viesd'élimination moyennes t1/2 sont de 5,7 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et de2,8 h (paracétamol).

Lors des études pharmacocinétiques chez des volontaires sains aprèsadministration orale unique et répétée de tramadol/para­cetamol, aucunemodification significative des paramètres cinétiques de chaque principe actifn'a été observée par rapport aux paramètres observés après administrationde chacun des principes actifs utilisés seuls.

Le tramadol racémique est absorbé rapidement et presque entièrement aprèsadministration par voie orale. La biodisponibilité absolue moyenne d'une doseunique de 100 mg est d'environ 75 %. Après administrations répétées, labiodisponibilité augmente et atteint environ 90 %.

Après administration de tramadol/para­cétamol l'absorption orale deparacétamol est rapide et presque complète et intervient principalement dansl'intestin grêle. Les pics de concentrations plasmatiques du paracétamol sontatteints en 1 heure et ne sont pas modifiés par l'administration concomitantede chlorhydrate de tramadol.

L'administration orale de tramadol/para­cétamol avec les aliments n'a pasd'effet significatif sur le pic des concentrations plasmatiques et le tauxd'absorption du tramadol ou du paracétamol ; ainsi, TRAMADOL/PARA­CETAMOLARROW peut être administré indépendamment des repas.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd.β = 203 ±40 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.

Le paracétamol semble être largement distribué aux principaux tissus àl'exception des graisses. Son volume apparent de distribution est d'environ0,9 l/kg. Une fraction relativement limitée (environ 20 %) de paracétamol selie aux protéines plasmatiques.

Le tramadol est métabolisé de façon importante après administration parvoie orale. Environ 30 % de la dose est excrété dans les urines sous formeinchangée alors que 60 % de la dose est excrété sous forme demétabolites.

Le tramadol est métabolisé par O-déméthylation (catalysée par l'enzymeCYP2D6) en métabolite M1, et par N-déméthylation (catalysée par l'enzymeCYP3A) en métabolite M2. Le métabolite M1 est ensuite métabolisé parN-déméthylation et conjugaison avec l'acide glucuronique. La demi-vieplasmatique d'élimination du métabolite M1 est de 7 heures. Le métabolite M1possède des propriétés antalgiques et est plus puissant que la moléculemère. Les concentrations plasmatiques en métabolite M1 sont plusieurs foisinférieures à celles du tramadol et sa contribution à l'effet clinique n'estprobablement pas modifiée lors d'administrations répétées.

Le paracétamol est essentiellement métabolisé au niveau du foie selon2 voies hépatiques majeures : la glycuroconjugaison et la sulfoconjugai­son.Cette dernière voie peut être rapidement saturée aux posologies supérieuresaux doses thérapeutiques. Une faible proportion (moins de 4%) est transforméepar le cytochrome P 450 en un métabolite actif (la N-acétyl benzoquinoneimine) qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidementdétoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines aprèsconjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, lorsd'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique estaugmentée.

Le tramadol et ses métabolites sont principalement éliminés par les reins.La demi-vie du paracétamol est d'environ 2 à 3 heures chez les adultes. Elleest un peu plus courte chez les enfants et un peu plus longue chez lesnouveau-nés et les patients cirrhotiques. Le paracétamol est principalemen­téliminé par formation dose-dépendante de dérivés glucuro- etsulfo-conjugués. Moins de 9 % du paracétamol est excrété inchangé dans lesurines.

En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie des deux substances estaugmentée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude préclinique spécifique n'a été réalisée sur l'associationfixe (chlorhydrate de tramadol et paracétamol) pour évaluer lacancérogénèse, la mutagenèse ou son éventuel effet sur la fertilité.

Aucun effet tératogène imputable au médicament n'a été observé dans ladescendance des rats traités par voie orale avec l'association chlorhydrate detramadol/pa­racétamol.

L'association chlorhydrate de tramadol/para­cétamol s'est avéréeembryotoxique et fœtotoxique chez le rat à dose materno-toxique (50/434 mg/kgtramadol/pa­racétamol), soit 8,3 fois la dose maximale thérapeutique chezl'homme. Aucun effet tératogène n'a été observé à cette dose. La toxicitéembry­onnaire et fœtale s'est traduite par une diminution du poids des fœtus etpar une augmentation des côtes surnuméraires. Des posologies plus faibles,entraînant une materno-toxicité moins sévère (10/87 et 25/217 mg/kgchlorhydrate de tramadol/para­cétamol) n'ont pas entraîné de toxicitéembry­onnaire ou fœtale.

Les résultats des tests classiques de mutagénicité n'ont pas révélé derisque génotoxique potentiel du chlorhydrate de tramadol chez l'homme.

Les résultats des tests de cancérogénèse ne suggèrent pas de risquepotentiel du chlorhydrate de tramadol chez l'homme.

Les études réalisées chez l'animal avec le chlorhydrate de tramadolrévèlent, à doses très élevées, un effet sur l'organogenèse,l'os­sification et la mortalité néonatale, associé à une maternotoxicité. Lafertilité, les capacités de reproduction et le développement des descendantsne sont pas modifiés. Le tramadol passe la barrière placentaire. La fertilitéchez le mâle et la femelle n’a pas été modifiée.

Des études complémentaires n'ont pas mis en évidence de risquegénotoxique significatif du paracétamol à doses thérapeutiques(c'est-à-dire, non toxiques).

Chez le rat et la souris, des études long-terme n'ont pas mis en évidencede risque cancérogène significatif aux doses non hépatotoxiques duparacétamol.

A ce jour, les études animales et l'expérience chez l'homme n'ont pas misen évidence de toxicité sur les fonctions de reproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sorbitol, silice colloïdale anhydre, povidone, acide citrique anhydre,carbonate de sodium anhydre, hydrogénocarbonate de sodium, saccharine sodique,macrogol 6000, arôme Gin Fizz (maltodextrine (maïs), amidon modifié, sucre,arômes naturels et artificiels).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Film thermosoudé : 3 ans.

Tube : 2 ans.

Durée de conservation après ouverture : 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Film thermosoudé : ce médicament ne nécessite pas de précautionspar­ticulières de conservation.

Tube : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Aprèspremière ouverture du flacon : conserver le flacon soigneusement fermé, àl'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 et 100 comprimés effervescents sousfilm thermosoudé (Aluminum/PE).

10, 20, 30 et 50 comprimés effervescents en tube (Polypropylène) avec unbouchon (PEBD) contenant un dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 276 068 9 2 : 2 comprimés sous films thermosoudés(A­luminium/PE).

· 34009 276 069 5 3 : 10 comprimés sous films thermosoudés(A­luminium/PE).

· 34009 276 070 3 5 : 20 comprimés sous films thermosoudés(A­luminium/PE).

· 34009 585 722 5 8 : 30 comprimés sous films thermosoudés(A­luminium/PE).

· 34009 585 723 1 9 : 40 comprimés sous films thermosoudés(A­luminium/PE).

· 34009 585 724 8 7 : 50 comprimés sous films thermosoudés(A­luminium/PE).

· 34009 585 725 4 8 : 60 comprimés sous films thermosoudés(A­luminium/PE).

· 34009 585 726 0 9 : 70 comprimés sous films thermosoudés(A­luminium/PE).

· 34009 585 727 7 7 : 80 comprimés sous films thermosoudés(A­luminium/PE).

· 34009 585 728 3 8 : 90 comprimés sous films thermosoudés(A­luminium/PE).

· 34009 585 730 8 8 : 100 comprimés sous films thermosoudés(A­luminium/PE).

· 34009 301 400 1 7 : 10 comprimés en tube (Polypropylène) avec unbouchon (PEBD) contenant un dessicant.

· 34009 301 400 2 4 : 20 comprimés en tube (Polypropylène) avec unbouchon (PEBD) contenant un dessicant.

· 34009 550 527 5 3 : 30 comprimés en tube (Polypropylène) avec unbouchon (PEBD) contenant un dessicant.

· 34009 550 527 6 0 : 50 comprimés en tube (Polypropylène) avec unbouchon (PEBD) contenant un dessicant

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription limitée à 12 semaines.

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