TRAMADOL/PARACETAMOL ARROW LAB 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW LAB 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate detramadol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....37,50 mg

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........325,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : ce médicament contient moins de 1 mmol(23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est-à-dire qu’il estessentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune clair, oblong, biconvexe, gravé « I 03 » surune face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW LAB est indiqué dans le traitementsym­ptomatique des douleurs modérées à intenses.

L’utilisation de TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW LAB doit être limitée auxpatients dont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par uneassociation de paracétamol et de tramadol (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

L’utilisation de TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW LAB doit être limitée auxpatients dont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par uneassociation de paracétamol et de chlorhydrate de tramadol.

La dose devra être individuellement adaptée en fonction de l’intensitéde la douleur et de la sensibilité individuelle du patient. La dose efficaceantalgique la plus faible doit généralement être choisie. Une dose totale de8 comprimés par jour (soit 300 mg de chlorhydrate de tramadol et 2600 mg deparacétamol) ne doit pas être dépassée. Les prises doivent être espacéesd’au moins 6 heures.

Adulte et adolescent (à partir de 12 ans)

La dose initiale recommandée est de 2 comprimés de TRAMADOL/PARA­CETAMOLARROW LAB (soit 75 mg de chlorhydrate de tramadol et 650 mg de paracétamol).Des doses complémentaires peuvent être administrées en fonction des besoins,sans dépasser 8 comprimés par jour (soit 300 mg de chlorhydrate de tramadolet 2600 mg de paracétamol).

Les prises doivent être espacées d’au moins 6 heures.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW LAB ne doit en aucun cas être administré pluslongtemps qu’il n’est strictement nécessaire (voir rubrique 4.4). Si lanature ou la sévérité de la maladie imposent un traitement répété ou untraitement prolongé, une surveillance attentive et régulière doit êtreeffectuée (avec des pauses thérapeutiques si possible) pour vérifier si lapoursuite du traitement est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROWLAB n’ont pas été établies chez l’enfant de moins de 12 ans. Letraitement n’est donc pas recommandé dans cette population.

Sujets âgés

Une adaptation posologique n’est habituellement pas nécessaire chez lespatients âgés de moins de 75 ans, en l’absence d’insuffisance hépatiqueou rénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans,l’élimi­nation du produit peut être retardée. C’est pourquoil’inter­valle posologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction desbesoins du patient.

Insuffisance rénale/dialyse

L’élimination du tramadol est retardée chez les insuffisants rénaux.Chez ces patients, une augmentation de l’intervalle entre les prises doitêtre soigneusement évaluée en fonction des besoins du patient.

Insuffisance hépatique

L’élimination du tramadol est retardée chez les insuffisants hépatiques.Chez ces patients, une augmentation de l’intervalle entre les prises doitêtre soigneusement évaluée en fonction des besoins du patient (voir rubrique4.4). En raison de la présence de tramadol, TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW LAB nedoit pas être administré chez les patients souffrant d’insuffisance­hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés tels quels, avec une quantitésuffisante de liquide. Ils ne doivent pas être fractionnés, ni mâchés.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Intoxication aiguë par l’alcool, les médicaments hypnotiques, lesanalgésiques centraux, les opioïdes ou les médicaments psychotropes.

· TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW LAB ne doit pas être administré auxpatients qui sont traités simultanément ou qui ont été traités dans les2 semaines précédentes par les IMAO (voir rubrique 4.5).

· Insuffisance hépatique sévère.

· Epilepsie non contrôlée par un traitement (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez l’adulte et l’adolescent à partir de 12 ans, la dose maximale de8 comprimés de TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW LAB ne doit pas être dépassée.Afin d’éviter tout risque de surdosage accidentel, les patients doivent êtreinformés de ne pas dépasser la dose recommandée et de ne pas utiliserd’autres médicaments contenant du paracétamol (y compris les médicamentsdis­ponibles sans ordonnance) ou du tramadol sans avis du médecin.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW LAB n’est pas recommandé en casd’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min).

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW LAB ne doit pas être administré en casd’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les risques associésà un surdosage en paracétamol sont plus élevés chez les patients présentantune atteinte hépatique alcoolique non cirrhotique. En cas d’insuffisance­hépatique modérée, il convient de discuter soigneusement d’un allongementde l’intervalle posologique.

Risques liés à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifscomme les benzodiazépines ou des médicaments apparentés

L'utilisation concomitante de TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW LAB et demédicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou d'autres médicamentsap­parentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un comaet un décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante de cesmédicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels aucunealternative thérapeutique n‘est envisageable. S'il est décidé de prescrireTRAMA­DOL/PARACETAMOL ARROW LAB concomitamment avec des médicaments sédatifs,la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitementdoit être aussi courte que possible.

Les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation doiventêtre étroitement surveillés chez ces patients. À cet égard, il estfortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants afin qu’ilssoient avertis de ces symptômes (voir rubrique 4.5).

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW LAB n’est pas recommandé en casd’insuffisance respiratoire sévère.

Le tramadol n’est pas adapté au traitement de substitution chez lespatients présentant une dépendance aux opioïdes. En effet, bien qu’agonistedes opioïdes, le chlorhydrate de tramadol ne peut pas corriger les symptômesde sevrage des morphiniques.

Des convulsions ont été rapportées principalement chez des patientsprédisposés traités par tramadol et/ou traités par des médicaments pouvantdiminuer le seuil épileptogène, en particulier inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques, antipsychotiqu­es,analgésiqu­es centraux ou anesthésiques locaux. Les patients épileptiquescon­trôlés par un traitement ou les patients susceptibles de présenter desconvulsions ne devront être traités par TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW LABqu’en cas de nécessité absolue. Des convulsions ont été rapportées chezdes patients recevant du chlorhydrate de tramadol aux doses recommandées. Lerisque peut être accru lorsque les doses de chlorhydrate de tramadol dépassentla dose maximale recommandée.

L’administration concomitante de morphiniques agonistes-antagonistes(nal­buphine, buprénorphine, pentazocine) n’est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesutilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

Insuffisance surrénalienne

Les antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer uneinsuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et untraitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes d'insuffisance­surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par ex. douleur abdominalesévère, nausées et vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême,diminution de l’appétit et perte de poids.

Syndrome sérotoninergique

Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, aété rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avecd’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques4.5, 4.8 et 4.9).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre desmodifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomaliesneuro­musculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apportegénéralement une amélioration rapide.

Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychique peuvent sedévelopper, même aux doses thérapeutiques. La nécessité clinique d’untraitement antalgique devra être réévaluée de façon régulière (voirrubrique 4.2). Chez les patients dépendants aux opioïdes et chez les patientsayant des antécédents d’abus ou de dépendance, le traitement devra être decourte durée et sous surveillance médicale stricte.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW LAB doit être utilisé avec prudence chez lespatients dépendants aux opioïdes, chez les patients présentant un traumatismecrânien, chez les patients prédisposés aux convulsions, chez les patientsprésentant des dysfonctionnements des voies biliaires, un état de choc, ayantune altération de la conscience d’origine inconnue, des troubles centraux oupériphériques de la fonction respiratoire ou une augmentation de la pressionintra­crânienne.

Un surdosage en paracétamol peut engendrer une toxicité hépatique chezcertains patients.

Des symptômes de sevrage, similaires à ceux qui surviennent lors d’unsevrage aux opioïdes pourraient survenir même aux doses thérapeutiques, etpour des traitements de courte durée (voir rubrique 4.8). Les symptômes dusevrage peuvent être évités en diminuant progressivement les doses lors del’arrêt du traitement surtout après de longues périodes d’administration.De rares cas de dépendance et d’abus ont été rapportés (voirrubrique 4.8).

Dans une étude, l’utilisation de chlorhydrate de tramadol au cours d’uneanesthésie générale par enflurane et protoxyde d’azote a favorisé lamémoire peropératoire. Dans l’attente de nouvelles donnéescomplé­mentaires, l’utilisation du chlorhydrate de tramadol pendant desanesthésies peu profondes doit être évitée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

IMAO non sélectifs

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,hy­perhidrose, tremblements, état confusionnel, voire coma.

IMAO sélectifs A

Par extrapolation à partir des IMAO non-sélectifs.

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,hy­perhidrose, tremblements, état confusionnel, voire coma.

IMAO sélectifs B

Manifestations d’excitation centrale évoquant un syndromeséroto­ninergique : diarrhée, tachycardie, hyperhidrose, tremblements, étatconfusionnel, voire coma.

En cas de traitement récent par les IMAO, respecter un délai de 2 semainesavant la mise en route d'un traitement par tramadol.

Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiquesmor­phiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

Carbamazépine et autres inducteurs enzymatiques

Risque de diminution de l’efficacité et de la durée d’action en raisonde la diminution des concentrations plasmatiques de tramadol.

Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine)

Diminution de l’effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d’apparition d’un syndrome de sevrage.

· Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroître le potentielépilep­togène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS) des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN) des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques etd’autres produits abaissant le seuil épileptogène (tels que le bupropion, lamirtazapine, le tétrahydrocan­nabinol).

· L’usage thérapeutique concomitant de tramadol et de médicamentssé­rotoninergiqu­es, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), lesantidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peut causer un syndromeséroto­ninergique, une affection potentiellement mortelle (voir rubriques4.4 et 4­.8).

· Médicaments sédatifs, tels que benzodiazépines ou substancesappa­rentées

L'association des opioïdes avec des médicaments sédatifs, tels quebenzodiazépines ou substances apparentées, augmente le risque de sédation, dedépression respiratoire, de coma et de décès à cause des effets additifs dedépression du système nerveux central. La dose et la durée de traitementcon­comitant doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

· Autres dérivés morphiniques (y compris les médicaments antitussifs ettraitements de substitution), barbituriques.

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

· Autres dépresseurs du système nerveux central, tels qu’autresdérivés morphiniques (incluant les médicaments antitussifs et les traitementsde substitution), barbituriques, benzodiazépines, autres anxiolytiques,hyp­notiques, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques sédatifs,neuro­leptiques, antihypertenseurs centraux, thalidomide, baclofène.

Ces médicaments peuvent majorer la dépression centrale. L’altération dela vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisationde machines.

· En fonction des besoins cliniques, une évaluation du taux de prothrombinedoit être réalisée périodiquement en cas de co-administration deTRAMADOL/PA­RACETAMOL ARROW LAB avec des dérivés de type warfarine, desallongements de l’INR ayant été rapportés.

· Dans un nombre limité d’études, l’utilisation en pré oupost-opératoire de l’antiémétique antagoniste des récepteurs 5HT3(ondansétron) a nécessité l’augmentation des doses de chlorhydrate detramadol chez les patients traités pour douleurs post-opératoires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW LAB étant une association fixe de principesactifs à base de tramadol, ce médicament ne doit pas être administré pendantla grossesse.

Données concernant le paracétamol

Les résultats des études épidémiologiques n’ont pas mis en évidenced’effet délétère du paracétamol utilisé aux doses recommandées.

Données concernant le tramadol

Le chlorhydrate de tramadol ne doit pas être utilisé pendant la grossessecar il n'existe pas de données suffisamment pertinentes pour évaluer lasécurité d’emploi chez la femme enceinte.

Administré avant ou pendant l’accouchement, le chlorhydrate de tramadol nemodifie pas la contractilité utérine. Chez les nouveau-nés, il peut induiredes modifications de la fréquence respiratoire habituellement non cliniquementsig­nificatives. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entrainerun syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW LAB étant une association fixe de principesactifs contenant du chlorhydrate de tramadol, ce médicament ne doit pas êtreadministré pendant l’allaitement.

Données concernant le paracétamol

Le paracétamol est excrété dans le lait maternel en quantités noncliniquement significatives. A ce jour, les données publiées necontre-indiquent pas l’allaitement chez les femmes utilisant des médicamentscon­tenant uniquement du paracétamol.

Données concernant le tramadol

Environ 0,1 % de la dose de tramadol administrée à la mère estsécrétée dans le lait maternel. Ainsi, dans le post-partum immédiat, pourune dose maternelle orale quotidienne jusqu’à 400 mg, l’enfant allaitéreçoit environ 3 % de la dose maternelle ajustée au poids. Par conséquent,le tramadol ne doit donc pas être utilisé au cours de l’allaitement, oul'allaitement doit être interrompu en cas de traitement par le tramadol.L’arrêt de l’allaitement n’est généralement pas nécessaire dans le casd’une prise unique de tramadol.

Les études après-commercialisation n’ont pas mis en évidence d’effetdu tramadol sur la fécondité. Les études chez l’animal n’ont pas montréd’effet du tramadol sur la fécondité.

Aucune étude sur la fécondité n’a été réalisée avec l’association­tramadol et paracétamol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le chlorhydrate de tramadol peut entraîner une somnolence ou une sensationde vertiges, qui peuvent être exacerbées par l’alcool ou d’autresdépresseurs du système nerveux central. En cas de survenue de ces symptômes,le patient ne doit pas conduire ni utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essaiscliniques réalisés avec l'association chlorhydrate de tramadol/para­cétamolsont des nausées, des sensations vertigineuses et une somnolence, qui sontobservés chez plus de 10 % des patients.

Les fréquences sont définies comme suit :

Très fréquents : ≥ 1/10.

Fréquents : ≥ 1/100 à < 1/10.

Peu fréquents : ≥ 1/1 000 à < 1/100.

Rares : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000.

Très rares : < 1/10 000.

Fréquence inconnue : fréquence ne pouvant être estimée à partir desdonnées disponibles.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentésdans un ordre de gravité décroissant.

Peu fréquents : palpitations, tachycardie, arythmie.

Rares : vision floue, myosis, mydriase.

Peu fréquents : acouphènes.

Très fréquents : nausées.

Fréquents : vomissements, constipation, sécheresse buccale, diarrhée,douleurs abdominales, dyspepsie, flatulences.

Peu fréquents : dysphagie, melaena.

Peu fréquents : frissons, douleurs thoraciques.

Peu fréquent : augmentation des transaminases hépatiques.

Fréquence inconnue : hypoglycémie.

Très fréquents : sensations vertigineuses, somnolence.

Fréquents : céphalées, tremblements.

Peu fréquents : contractions musculaires involontaires, paresthésie,am­nésie.

Rares : ataxie, convulsions, syncope, troubles de la parole.

Fréquents : état confusionnel, modification de l’humeur, anxiété,nervosité, humeur euphorique, troubles du sommeil.

Peu fréquents : dépression, hallucinations, cauchemars.

Rares : délire, dépendance médicamenteuse.

Très rare : abus.

Peu fréquents : albuminurie, troubles mictionnels (dysurie et rétentionurinaire).

Peu fréquents : dyspnée.

Fréquents : hyperhidrose, prurit.

Peu fréquents : réactions cutanées (par exemple, rash, urticaire).

Peu fréquents : hypertension, bouffées de chaleur.

Bien que non observée au cours des études cliniques, la survenue d'effetsindési­rables connus pour être liés à l'administration de chlorhydrate detramadol ou de paracétamol seul ne peut être exclue :

· Hypotension orthostatique, bradycardie, collapsus (tramadol).

· Les données post-marketing du chlorhydrate de tramadol ont révélé derares modifications de l'effet de la warfarine, en particulier, une diminutiondu taux de prothrombine.

· Rarement (≥ 1/10000 à <1/1000) : réactions allergiques avecsymptômes respiratoires (par exemple dyspnée, bronchospasme, respirationsif­flante, œdème de Quincke) et anaphylaxie.

· Rarement (≥ 1/10000 à <1/1000) : modification de l'appétit,faiblesse musculaire, et dépression respiratoire.

· Des effets indésirables psychiques peuvent survenir après administrationde chlorhydrate de tramadol, dont l'intensité et la nature varient d'un patientà l'autre (selon la sensibilité individuelle et la durée du traitement). Ilsincluent des modifications de l'humeur (habituellement une humeur euphorique,oc­casionnellement dysphorie), des modifications de l'activité (habituellementune diminution de l'activité, occasionnellement un accroissement) et desmodifications des capacités cognitive et sensorielle (par exemple, capacitédécisi­onnelle, troubles comportementaux, troubles de la perception).

· L'aggravation d'un asthme a été rapportée bien qu'une relation decausalité n'ait pas été établie.

· Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage auxopiacés peuvent survenir, tels que : agitation, anxiété, nervosité,insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

· D'autres symptômes de sevrage ont été rarement rapportés, incluant :attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies,a­couphènes, autres troubles du SNC.

· Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales avec unefréquence inconnue : hoquet.

· Affections du système nerveux avec une fréquence inconnue : syndromeséroto­ninergique.

· Les effets indésirables du paracétamol sont rares, toutefois unehypersensibilité incluant un rash cutané peut survenir. Des cas de dyscrasiesanguine ont été rapportés incluant une thrombocytopénie et uneagranulocytose, mais la relation de causalité avec le paracétamol n'a pasété établie dans tous les cas.

· Plusieurs rapports suggèrent que le paracétamol pourrait entraîner unehypoprothrom­binémie en cas de co-administration avec des composés de typewarfarine. Dans d'autres études, le temps de prothrombine n'a pas étémodifié.

· De très rares cas de réactions cutanées graves ont étérapportés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW LAB est une association fixe de principesactifs. Au cours d’un surdosage, la symptomatologie peut inclure les signes etsymptômes de toxicité du chlorhydrate de tramadol, du paracétamol ou de cesdeux principes actifs.

En principe lors d’une intoxication par le chlorhydrate de tramadol, dessymptômes analogues à ceux provoqués par d’autres analgésiques à actioncentrale (opioïdes) sont attendus. Il s’agit en particulier d’un myosis, devomissements, d’un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscienceallant jusqu’au coma, de convulsions et de dépression respiratoire pouvantaller jusqu’à l’arrêt respiratoire.

Le syndrome sérotoninergique a également été rapporté.

L'intoxication est particulièrement à craindre chez les jeunes enfants. Aucours des 24 premières heures, les symptômes d’un surdosage en paracétamolse manifestent par : pâleur, nausées, vomissements, anorexie et douleursabdomi­nales. Une atteinte hépatique peut apparaître dans les 12 à 48 heuressuivant l’ingestion. Des anomalies du métabolisme glucidique et une acidosemétabolique peuvent survenir. Lors de cas de surdosage massif, l’insuffisance­hépatique peut évoluer vers une encéphalopathie, un coma et la mort.

Une insuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aiguë peutapparaître même en l’absence d’atteinte hépatique sévère. Des casd’arythmie cardiaque et de pancréatite ont été rapportés.

Une atteinte hépatique peut survenir chez l’adulte après ingestion de7,5–10 g ou plus de paracétamol. Un excès de métabolites toxiques(habi­tuellement dégradés par la glutathion-oxydase lorsque que le paracétamolest utilisé à dose thérapeutique) pourrait se lier de façon irréversible autissu hépatique.

· Transfert immédiat en milieu spécialisé.

· Maintien des fonctions respiratoire et circulatoire.

· Avant de commencer le traitement, un prélèvement de sang doit êtreréalisé dès que possible après le surdosage afin de mesurer lesconcentrations plasmatiques de paracétamol et de tramadol, et de réaliser lestests hépatiques.

· Les tests hépatiques doivent être effectués au départ (du surdosage)et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, on observe une augmentationdes enzymes hépatiques (ASAT, ALAT), qui se normalisent après une ou deuxsemaines.

· Pratiquer une vidange gastrique en faisant vomir le patient (patientconscient), par irritation ou par lavage gastrique.

· Le maintien des fonctions vitales en particulier le maintien de laliberté des voies aériennes et de la fonction cardiovasculaire doit être misen place ; la naloxone est l’antidote en cas de dépression respiratoire ; lesconvulsions doivent être traitées par du diazépam.

· Le tramadol est très faiblement éliminé par hémodialyse ou parhémofiltration. Le traitement de l’intoxication aiguë parTRAMADOL/PA­RACETAMOL ARROW LAB par hémodialyse ou hémofiltration seulen’est pas appropriée à une détoxification.

Un traitement immédiat est essentiel dans la prise en charge d’unsurdosage par le paracétamol. Même en l’absence de symptômes précocesclini­quement significatifs, les patients doivent être transférés en urgenceà l’hôpital et placés sous surveillance médicale. Un lavage gastrique doitêtre pratiqué chez tout adulte ou adolescent ayant ingéré environ 7,5 g ouplus de paracétamol dans les 4 heures précédentes ou chez un enfant ayantingéré une dose > 150 mg/kg de paracétamol dans les 4 heuresprécé­dentes. Les concentrations plasmatiques en paracétamol doivent êtremesurées plus de 4 heures après le surdosage afin d’évaluer le risque desurvenue d’atteinte hépatique (en utilisant le nomogramme du surdosage auparacétamol). L’administration de méthionine par voie orale ou deN-acétylcystéine IV (NAC), qui peut avoir un effet bénéfique jusqu’à aumoins 48 heures après le surdosage, peut s’avérer nécessaire.L’ad­ministration intraveineuse de NAC est plus efficace lorsqu’elle estdébutée dans les 8 heures suivant le surdosage. Toutefois, laN-acétylcystéine doit être administrée même si la prise en chargeintervient plus de 8 heures après le surdosage et doit être continuéependant toute la durée du traitement. Le traitement par la N-acétylcystéinedoit être immédiatement débuté lorsqu’un surdosage massif est suspecté.Des mesures permettant le maintien des fonctions vitales doivent être misesen œuvre.

Indépendamment de la quantité de paracétamol rapportée avoir étéingérée, l’antidote du paracétamol, la N-acétylcystéine, doit êtreadministré par voie orale ou intraveineuse dans les plus brefs délais, sipossible dans les 8 heures suivant l’intoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : opioïdes en association avec desantalgiques non-opioïdes ; tramadol et paracétamol, code ATC : N02AJ13.

Le tramadol est un analgésique opioïde d’action centrale. Le tramadol estun agoniste pur non sélectif des récepteurs morphiniques μ, δ et κ, avecune affinité plus élevée pour les récepteurs μ. En outre, les autresmécanismes contribuant aux effets analgésiques du produit sont l’inhibitionde la recapture neuronale de noradrénaline et l’augmentation de lalibération de sérotonine. Le tramadol a un effet antitussif. A l’inverse dela morphine, une large gamme de doses antalgiques de tramadol ne présente pasd’effet dépresseur respiratoire. La motilité gastro-intestinale n’est pasnon plus modifiée.

Les effets sur le système cardiovasculaire sont généralement peumarqués.

La puissance du tramadol serait de 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.

Le mécanisme d’action précis des propriétés antalgiques du paracétamolreste à établir ; il pourrait impliquer des actions centrales etpériphériques.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL ARROW LAB est un antalgique de niveau II dansl’échelle de l’OMS et doit être considéré comme tel par leprescripteur.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le tramadol est administré sous forme racémique et les formes [-] et [+] dutramadol et de son métabolite M1 sont détectées dans la circulation sanguine.Bien que le tramadol soit absorbé rapidement après administration, sonabsorption est plus lente (et sa demi-vie plus longue) que celle duparacétamol.

Après administration orale unique d’un comprimé de chlorhydrate detramadol/pa­racétamol (37,5 mg/325 mg), les pics de concentration plasmatiquede 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et 4,2 μg/ml (paracétamol)sont respectivement atteints après 1,8 h [(+)-tramadol/(-) tramadol] et 0,9 h(paracétamol). Les demi-vies d'élimination moyennes t1/2 sont de 5,1/4,7 h[(+)-tramadol/(-)-tramadol] et de 2,5 h (paracétamol).

Lors des études pharmacocinétiques chez des volontaires sains aprèsadministration orale unique et répétée de chlorhydrate detramadol/pa­racétamol, aucune modification significative des paramètresciné­tiques de chaque principe actif n’a été observée par rapport auxparamètres observés après administration de chacun des principes actifsutilisés se­uls.

Le tramadol racémique est absorbé rapidement et presque entièrement aprèsadministration par voie orale. La biodisponibilité absolue moyenne d’une doseunique de 100 mg est d’environ 75 %. Après administrations répétées, labiodisponibilité augmente et atteint environ 90 %.

Après administration de chlorhydrate de tramadol/para­cétamol,l’absor­ption orale de paracétamol est rapide et presque complète etintervient principalement dans l’intestin grêle. Les pics de concentration­splasmatiques du paracétamol sont atteints en 1 heure et ne sont pas modifiéspar l’administration concomitante de chlorhydrate de tramadol.

L’administration orale de chlorhydrate de tramadol/para­cétamol avec lesaliments n’a pas d’effet significatif sur le pic des concentration­splasmatiques et le taux d’absorption du tramadol ou du paracétamol ; ainsi,TRAMADOL/PA­RACETAMOL ARROW LAB peut être administré indépendammen­tdes repas.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd.β = 203 ±40 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de20 %.

Le paracétamol semble être largement distribué aux principaux tissus àl’exception des graisses. Son volume apparent de distribution est d’environ0,9 l/kg. Une fraction relativement limitée (environ 20 %) de paracétamol selie aux protéines plasmatiques.

Le tramadol est métabolisé de façon importante après administration parvoie orale. Environ 30 % de la dose est excrété dans les urines sous formeinchangée alors que 60 % de la dose est excrété sous forme demétabolites.

Le tramadol est métabolisé par O-déméthylation (catalysée par l’enzymeCYP2D6) en métabolite M1, et par N-déméthylation (catalysée par l’enzymeCYP3A) en métabolite M2. Le métabolite M1 est ensuite métabolisé parN-déméthylation et conjugaison avec l’acide glucuronique. La demi-vieplasmatique d’élimination du métabolite M1 est de 7 heures. Le métaboliteM1 possède des propriétés antalgiques et est plus puissant que la moléculemère. Les concentrations plasmatiques en métabolite M1 sont plusieurs foisinférieures à celles du tramadol et sa contribution à l’effet cliniquen’est probablement pas modifiée lors d’administrations répétées.

Le paracétamol est essentiellement métabolisé au niveau du foie selon2 voies hépatiques majeures : la glycuroconjugaison et la sulfoconjugai­son.Cette dernière voie peut être rapidement saturée aux posologies supérieuresaux doses thérapeutiques. Une faible proportion (moins de 4 %) esttransformée par le cytochrome P 450 en un métabolite actif (la N-acétylbenzoquinone imine) qui, dans les conditions normales d'utilisation, estrapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urinesaprès conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche,lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique estaugmentée.

Le tramadol et ses métabolites sont principalement éliminés par les reins.La demi-vie du paracétamol est d’environ 2 à 3 heures chez les adultes.Elle est un peu plus courte chez les enfants et un peu plus longue chez lesnouveau-nés et les patients cirrhotiques.

Le paracétamol est principalement éliminé par formation dose-dépendantede dérivés glucuro- et sulfo-conjugués. Moins de 9 % du paracétamol estexcrété inchangé dans les urines.

En cas d’insuffisance rénale, la demi-vie des deux substances estaugmentée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude préclinique spécifique n’a été réalisée surl’association fixe (chlorhydrate de tramadol et paracétamol) pour évaluer lacarcinogenèse, la mutagenèse ou son éventuel effet sur la fertilité.

Aucun effet tératogène imputable au médicament n’a été observé dansla descendance des rats traités par voie orale avec l’association­chlorhydrate de tramadol/para­cétamol.

L’association chlorhydrate de tramadol/para­cétamol s’est avéréeembryotoxique et fœtotoxique chez le rat à dose materno-toxique (50/434 mg/kgtramadol/pa­racétamol), soit 8,3 fois la dose maximale thérapeutique chezl’homme. Aucun effet tératogène n’a été observé à cette dose. Latoxicité embryonnaire et fœtale s’est traduite par une diminution du poidsdes fœtus et par une augmentation des côtes surnuméraires. Des posologiesplus faibles, entrainant une materno-toxicité moins sévère (10/87 et 25/217mg/kg chlorhydrate de tramadol/para­cétamol) n’ont pas entraîné detoxicité embryonnaire ou fœtale.

Les résultats des tests classiques de mutagénicité n‘ont pas révéléde risque génotoxique potentiel du chlorhydrate de tramadol chez l’homme.

Les résultats des tests de carcinogénicité ne suggèrent pas de risquepotentiel du chlorhydrate de tramadol chez l’homme.

Les études réalisées chez l’animal avec le chlorhydrate de tramadolrévèlent, à doses très élevées, un effet sur l’organogenèse,l’os­sification et la mortalité néonatale, associé à une maternotoxicité.La fertilité, les capacités de reproduction et le développement desdescendants ne sont pas modifiés. Le tramadol passe la barrière placentaire.La fertilité chez le mâle et la femelle n’a pas été modifiée.

Des études complémentaires n’ont pas mis en évidence de risquegénotoxique significatif du paracétamol à doses thérapeutiques(c’est-à-dire, non toxiques).

Chez le rat et la souris, des études long-terme n’ont pas mis en évidencede risque cancérigène significatif aux doses non hépatotoxiques duparacétamol.

A ce jour, les études animales et l’expérience chez l’homme n’ontpas mis en évidence de toxicité sur les fonctions de reproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, cellulose en poudre, glycolate d’amidon sodique (Type A),amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium.

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer jaune(E172), polysorbate 80.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après première ouverture du flacon : 9 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Boîtes de 2, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 100.

Flacon (PEHD) de 30 ou 1000 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 269 806 8 9 : 2 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 269 807 4 0 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 269 808 0 1 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 613 8 5 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 614 4 6 : 40 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 615 0 7 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 616 7 5 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 617 3 6 : 70 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 619 6 5 : 80 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 620 4 7 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 621 0 8 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 622 7 6 : 30 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 584 623 3 7 : 1000 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription limitée à 12 semaines.

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