TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 37,5 mg de chlorhydrate de tramadol,équivalent à 32,94 mg de tramadol, et 325 mg de paracétamol.

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 1,25 mg desodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé ovale, légèrement biconvexe et de couleur jaune-marron.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé estindiqué dans le traitement symptomatique des douleurs modérées àintenses.

L'utilisation de TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimépelliculé doit être limitée aux patients dont la douleur modérée à intensenécessite un traitement par une association de paracétamol et de tramadol(voir aussi rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et adolescents (à partir de 12 ans)

L'utilisation de TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimépelliculé doit être limitée aux patients dont la douleur modérée à intensenécessite un traitement par une association de paracétamol et de tramadol.

La dose devra être individuellement adaptée en fonction de l'intensité dela douleur et de la sensibilité individuelle du patient. La dose antalgiqueefficace la plus faible doit généralement être choisie.

La dose initiale recommandée est de 2 comprimés de TRAMADOL/PARA­CETAMOLKRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé. Des doses complémentaires peuventêtre administrées en fonction des besoins, sans dépasser 8 comprimés parjour (soit 300 mg de chlorhydrate de tramadol et 2 600 mg deparacétamol).

Les prises doivent être espacées d'au moins six heures.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé ne doit enaucun cas être administré plus longtemps qu'il n'est strictement nécessaire(voir aussi rubrique 4.4). Si la nature ou la sévérité de la maladie imposentun traitement répété ou un traitement prolongé, une surveillance attentiveet régulière doit être effectuée (avec des pauses thérapeutiques sipossible) pour vérifier si la poursuite du traitement est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 37,5 mg/325mg, comprimé pelliculé n’ont pas été établies chez les enfants âgés demoins de 12 ans. Le traitement n'est donc pas recommandé dans cettepopulation.

Patients âgés

Un ajustement posologique n'est habituellement pas nécessaire chez lespatients jusqu'à 75 ans sans signe clinique d’insuffisance hépatique ouinsuffisance rénale. Chez les patients âgés de plus de 75 ans,l’élimi­nation peut être retardée. Par conséquent, un allongement del'intervalle entre deux prises peut être nécessaire.

Insuffisance rénale/Dialysés

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, l'élimination dutramadol est retardée. Chez ces patients, un allongement de l'intervalle entreles prises doit être soigneusement évaluée en fonction des besoins dupatient.

Insuffisance hépatique

Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, l'élimination dutramadol est retardée. Chez ces patients, un allongement de l'intervalle entreles prises doit être soigneusement évaluée en fonction des besoins du patient(voir rubrique 4.4). En raison de la présence de paracétamol, TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé ne doit pas êtreadministré en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés en entier, en buvant une quantité d'eausuffisante. Ils ne doivent pas être écrasés ni croqués.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Intoxication aiguë par l'alcool, les hypnotiques, les analgésiquescen­traux, les opioïdes ou les psychotropes.

· TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé ne doitpas être administré aux patients qui sont traités par des inhibiteurs de lamono-amine-oxydase ou l'ont été dans les 2 semaines précédentes (voirrubrique 4.5).

· Insuffisance hépatique sévère.

· Epilepsie non contrôlée par un traitement (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans : ne pas dépasser ladose maximale de 8 comprimés de TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg,comprimé pelliculé. Afin d'éviter tout risque de surdosage accidentel, lespatients doivent être informés de ne pas dépasser la dose recommandée et dene pas prendre d'autres médicaments contenant du paracétamol (y compris lesmédicaments disponibles sans ordonnance) ou du chlorhydrate de tramadol, sansl'avis d'un médecin.

· TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé n'estpas recommandé en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 10 ml/min).

· TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé ne doitpas être administré en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique4.3). Les risques associés à un surdosage en paracétamol sont plus élevéschez les patients présentant une atteinte hépatique alcoolique noncirrhotique. En cas d'insuffisance hépatique modérée, un allongement del'intervalle posologique doit être soigneusement envisagé.

· TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé n'estpas recommandé en cas d'insuffisance respiratoire sévère.

· Le tramadol n'est pas adapté au traitement de substitution chez lespatients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu'il soit un agonistedes opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage desmorphiniques.

· Des convulsions ont été rapportées chez des patients prédisposés,traités par tramadol ou traités par des médicaments diminuant le seuilépileptogène, en particulier les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine, antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, analgésiquescen­traux ou anesthésiques locaux. Les patients épileptiques contrôlés par untraitement ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devrontêtre traités par TRAMADOL/ PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimépelliculé qu'en cas de nécessité absolue.

· Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant dutramadol aux doses recommandées. Le risque peut être majoré lorsque les dosesde tramadol dépassent la dose maximale recommandée.

· L’administration concomitante de morphiniques agonistes-antagonistes(nal­buphine, buprénorphine, pentazocine) n’est pas recommandée (voirrubrique 4.5.).

L'utilisation concomitante du TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA avec desmédicaments sédatifs tels que les benzodiazépines et médicaments apparentéspeut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et ledécès. En raison de ces risques, la prescription concomitante avec cesmédicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels d'autresoptions thérapeutiques ne sont pas possibles. S'il est décidé de prescrireTRAMA­DOL/PARACETAMOL KRKA en même temps que des médicaments sédatifs, ladose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitementdoit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue designes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard,il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants deconnaître ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychologique peuvent sedévelopper, même aux doses thérapeutiques notamment après une utilisation aulong cours. Les doses nécessaires pour le traitement analgésique doivent êtrerevues régulièrement (voir rubrique 4.2). Chez les patients dépendants auxopiacés et les patients ayant des antécédents de toxicomanie ou dedépendance, le traitement doit être de courte durée et sous surveillancemé­dicale.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé doit êtreutilisé avec prudence chez les patients présentant un traumatisme crânien,prédisposés aux convulsions, présentant des dysfonctionnements des voiesbiliaires, en état de choc, ayant une altération de la conscience d'origineinconnue, des troubles au niveau des centres respiratoires ou de la fonctionrespi­ratoire ou présentant une augmentation de la pression intracrânienne.

Un surdosage en paracétamol peut engendrer une toxicité hépatique chezcertains patients.

Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage desopiacés, peuvent apparaître même aux doses thérapeutiques et pour destraitements de courte durée (voir rubrique 4.8). Lorsqu'un patient nenécessite plus de traitement avec des opioïdes, il peut être conseillé dediminuer graduellement la dose pour éviter les symptômes de sevrage.

Dans une étude, l'utilisation de tramadol au cours d'une anesthésiegénérale par enflurane et protoxyde d'azote a favorisé la mémoireperopé­ratoire. Dans l'attente de données complémentaires, l'utilisation dutramadol pendant des anesthésies peu profondes doit être évitée.

Métabolisme du CYP2D6

Le tramadol est métabolisé par l'enzyme hépatique CYP2D6. Si un patientprésente un déficit ou une absence totale de cette enzyme, un effetanalgésique adéquat peut ne pas être obtenu. Des estimations indiquent quejusqu'à 7 % de la population caucasienne pourrait présenter ce déficit.Cependant, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, il existe un risquede développer des effets secondaires dus à la toxicité des opioïdes mêmeaux doses couramment prescrites.

Les symptômes généraux dus à la toxicité des opioïdes comprennentcon­fusion, somnolence, respiration superficielle, des petits pupilles, desnausées, des vomissements, une constipation et un manque d'appétit. Dans lescas graves, cela peut inclure des symptômes de dépression circulatoire etrespiratoire, qui peuvent être une menace vitale et très rarement mortels.

Les estimations de la prévalence des métaboliseurs ultra-rapides dansdifférentes populations sont résumées ci-dessous :

Utilisation post-opératoire chez les enfants

Il a été rapporté dans la littérature que le tramadol administré enpost-opératoire chez des enfants après une amygdalectomie et/ou uneadénoïdectomie dans le cadre du traitement de l’apnée obstructive dusommeil, conduit à des événements indésirables rares mais potentiellemen­tmortels. Des précautions extrêmes doivent être prises lorsque le tramadol estadministré aux enfants pour soulager la douleur postopératoire et doiventêtre accompagnés d'une surveillance étroite des symptômes de toxicité desopioïdes, incluant la dépression respiratoire.

Enfants avec une fonction respiratoire compromise

Le tramadol n'est pas recommandé chez les enfants dont la fonctionrespi­ratoire pourrait être altérée, notamment en cas de troublesneuro­musculaires, de troubles cardiaques ou respiratoires graves, d’infectionsdes voies respiratoires supérieures ou des poumons, de traumatismes multiplesou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs peuvent aggraver lessymptômes de la toxicité des opioïdes.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ IMAO non sélectifs : risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergi­que(diarrhée, tachycardie, hyperhidrose, tremblements, confusion,voi­re coma).

+ IMAO sélectifs A : par extrapolation à partir des IMAO non sélectifs,risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,hy­perhidrose, tremblements, confusion, voire coma.

+ IMAO sélectifs B : manifestations d'excitation centrale évoquant unsyndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, hyperhidrose, tremblements,con­fusion, voire coma.

En cas de traitement récent par IMAO, respecter un délai de 2 semainesavant l'instauration d'un traitement par tramadol.

+ Alcool : majoration par l’alcool de l'effet sédatif des analgésiquesmor­phiniques. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduitede véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissonsalcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Carbamazépine et autres inducteurs enzymatiques : risque de diminution del'efficacité et de la durée d'action en raison de la diminution desconcentrations plasmatiques du tramadol.

+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine) : diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif desrécepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Le tramadol peut induire des convulsions et augmenter le potentielépilep­togène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et la noradrénaline(IR­SN), antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques et autres médicamentsaba­issant le seuil épileptogène (tel que le bupropion, la mirtazapine, letetrahydrocan­nabinol).

+ L’utilisation concomitante de tramadol et de médicamentssé­rotoninergiqu­es, tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et lanoradrénaline (IRSN), IMAO (voir rubrique 4.3), antidépresseurs tricycliqueset mirtazapine peut entrainer une toxicité sérotoninergique. Un syndromeséroto­ninergique est probable lorsque l'on observe l'une des manifestation­ssuivantes :

o Clonus spontanés ;

o Clonus inductibles ou oculaires avec agitation ou diaphorèse ;

o Tremblements et hyperréflexie ;

o Hypertonie et fièvre > 38°C, et clonus inductibles ou oculaires.

L’arrêt des médicaments sérotoninergiques entraine généralement uneamélioration rapide. Le traitement dépend de la nature et de la gravité dessymptômes.

+ Autres dérivés morphiniques (y compris antitussifs et traitements desubstitution), benzodiazépines, barbituriques: risque majoré de dépressionres­piratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Autres dépresseurs du système nerveux central, tels qu'autres dérivésmorphiniques (incluant les médicaments antitussifs et les traitements desubstitution), barbituriques, benzodiazépines, autres anxiolytiques,hyp­notiques, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques sédatifs,neuro­leptiques, antihypertenseurs centraux, thalidomide, baclofène. Cessubstances actives peuvent majorer la dépression centrale. L'altération de lavigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation demachines.

+ L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou des médicaments apparentés augmente le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'uneffet dépresseur additif sur le système nerveux central. La dose et la duréede l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

+ Une attention particulière doit être prêtée en cas de co-administrationde TRAMADOL/ PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé et dedérivés de type warfarine car des allongements de l'INR ont été rapportés,avec des saignements importants et des ecchymoses chez certains patients.

+ D'autres médicaments connus pour inhiber le CYP3A4, tels que lekétoconazole et l'érythromycine, peuvent inhiber le métabolisme du tramadol(N-déméthylation) et probablement également le métabolisme du métaboliteactif O-déméthylé. L'importance clinique de cette interaction n'a pas étéétudiée.

+ Dans un nombre limité d'études, l'utilisation en pré ou post-opératoirede l'anti-émétique antagoniste des récepteurs 5HT3 (ondansétron) anécessité l'augmentation des doses de tramadol chez les patients souffrant dedouleurs post-opératoires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé étant uneassociation fixe de substances actives à base de tramadol, ce médicament nedoit pas être administré pendant la grossesse.

Données concernant le paracétamol

Une vaste quantité de données portant sur les femmes enceintes démontrentl’absence de toute malformation ou de toute toxicité fœtale/néonatale. Lesétudes épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfantsexposés au paracétamol in utero produisent des résultats non concluants.

Données concernant le tramadol

Le tramadol ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse car iln'existe pas de données suffisamment pertinentes pour évaluer la sécuritéd'emploi chez la femme enceinte.

Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas lacontractilité utérine. Chez les nouveau-nés, il peut induire desmodifications de la fréquence respiratoire habituellement non cliniquementsig­nificatives. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entraînerun syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé étant uneassociation fixe de substances actives contenant du tramadol, ce médicament nedoit pas être administré pendant l'allaitement ou bien l’allaitement doitêtre interrompu durant le traitement avec le tramadol.

Données concernant le paracétamol

Le paracétamol est excrété dans le lait maternel en quantités noncliniquement significatives. A ce jour, les données publiées necontre-indiquent pas l'allaitement chez les femmes utilisant des médicamentscon­tenant uniquement du paracétamol.

Données concernant le tramadol

Environ 0,1 % de la dose de tramadol administrée à la mère estsécrétée dans le lait maternel. Ainsi, dans le post-partum immédiat, pourune dose maternelle orale quotidienne jusqu’à 400 mg, le nourrisson allaitéreçoit environ 3 % de la dose maternelle ajustée au poids. Par conséquent,le tramadol ne doit donc pas être utilisé au cours de l’allaitement, oul'allaitement doit être interrompu en cas de traitement par le tramadol.L’arrêt de l’allaitement n’est généralement pas nécessaire dans le casd’une prise unique de tramadol.

Fertilité

Les études après commercialisation n’ont pas mis en évidence d’effetdu tramadol sur la fertilité.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet du tramadol sur lafertilité. Aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée avecl’association tramadol et paracétamol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le tramadol peut entraîner une somnolence ou une sensation de vertiges, quipeuvent être exacerbées par l'alcool ou d'autres dépresseurs du systèmenerveux central. En cas de survenue de ces symptômes, le patient ne doit pasconduire ni utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables pouvant survenir en cours de traitement parTRAMADOL/PA­RACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé sont classésselon les groupes suivants en fonction de leur ordre de fréquence :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

· Rare (≥ 1/10000, < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essaiscliniques réalisés avec l'association paracétamol/ tramadol sont desnausées, des vertiges et une somnolence, observés chez plus de 10 % despatients.

* Rapportés lors de la surveillance après la mise sur le marché

Bien qu'elle n'ait pas été observée au cours des études cliniques, lasurvenue d'effets indésirables suivants, connus pour être liés àl'administration de tramadol ou de paracétamol, ne peut être exclue :

Tramadol

· Hypotension orthostatique, bradycardie, collapsus (tramadol).

· Les données de surveillance post-commercialisation du tramadol ontrévélé de rares modifications de l'effet de la warfarine, notamment uneélévation du temps de prothrombine.

· Rare: réactions allergiques avec symptômes respiratoires (par exempledyspnée, bronchospasme, respiration sifflante, œdème de Quincke) etanaphylaxie.

· Rare: modification de l'appétit, faiblesse musculaire, dépressionres­piratoire.

· Des effets indésirables psychiques dont l'intensité et la nature varientd'un patient à l'autre (selon la sensibilité individuelle et la durée dutraitement) peuvent survenir après l'administration de tramadol. Ils incluentdes modifications de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnelle­mentune dysphorie), des modifications de l'activité (habituellement une diminutionde l'activité, occasionnellement une augmentation) et des modifications descapacités cognitives et sensorielles (par exemple, capacité décisionnelle,trou­bles du comportement ou de la perception).

· L'aggravation d'un asthme a été rapportée bien qu'une relation decausalité n'ait pas été établie.

· Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage desopiacés, peuvent survenir, tels que: agitation, anxiété, nervosité,insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux. D'autressymptômes ont été rarement rapportés à la suite d'un arrêt brutal duchlorhydrate de tramadol: attaques de panique, anxiété sévère,halluci­nations, paresthésies, acouphènes, et troubles inhabituels du SNC.

Paracétamol

· Les effets indésirables du paracétamol sont rares, toutefois unehypersensibilité incluant une éruption cutanée peut survenir. Des cas dedyscrasie sanguine ont été rapportés, incluant une thrombocytopénie et uneagranulocytose, mais la relation de causalité avec le paracétamol n'a pasété établie dans tous les cas.

· Plusieurs rapports suggèrent que le paracétamol pourrait entraîner unehypoprothrom­binémie en cas d'administration conjointe avec des composés detype warfarine. Dans d'autres études, le temps de prothrombine est restéinchangé.

· De très rares cas de réactions cutanées sévères ont étérapportés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé est uneassociation fixe de substances actives. En cas de surdosage, la symptomatologiepeut inclure les signes et symptômes de toxicité du tramadol, du paracétamolou de ces deux substances actives.

En principe, lors d'une intoxication par le tramadol, des symptômesanalogues à ceux provoqués par d'autres analgésiques à action centrale(opioïdes) sont attendus. Il s'agit en particulier de: myosis, vomissements,co­llapsus cardiovasculaire, troubles de la conscience allant jusqu'au coma,convulsions et dépression respiratoire pouvant aller jusqu'à l'arrêtrespira­toire.

Un surdosage est particulièrement préoccupant chez les jeunes enfants. Dansles 24 premières heures, les symptômes d'un surdosage en paracétamol semanifestent par: pâleur, nausées, vomissements, anorexie et douleursabdomi­nales. Une atteinte hépatique peut apparaître dans les 12 à 48 heuressuivant l'ingestion. Des anomalies du métabolisme glucidique et une acidosemétabolique peuvent survenir. En cas d'intoxication sévère, l'insuffisance­hépatique peut évoluer vers une encéphalopathie, un coma et la mort. Uneinsuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aiguë peut apparaîtremême en l'absence d'atteinte hépatique sévère. Des cas d'arythmie cardiaqueet de pancréatite ont été rapportés.

Une atteinte hépatique peut survenir chez l'adulte après ingestion de7,5 à 10 g, ou plus, de paracétamol. On considère qu'une quantitéexcessive de métabolites toxiques (habituellement inactivés par le glutathionlors de l'ingestion de paracétamol aux doses normales) pourrait se lier defaçon irréversible au tissu hépatique.

Traitement d'urgence

· Transfert immédiat dans une unité spécialisée.

· Maintien des fonctions respiratoires et circulatoires.

· Avant l'instauration du traitement, une prise de sang doit êtreeffectuée dès que possible après le surdosage afin de mesurer lesconcentrations plasmatiques du paracétamol et du tramadol, et de réaliser lestests de la fonction hépatique.

· Les tests hépatiques doivent être effectués au départ (du surdosage)et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, on observe une augmentationdes enzymes hépatiques (ASAT, ALAT), qui se normalisent après une ou deuxsemaines.

· Pratiquer une vidange gastrique en faisant vomir le patient (s'il estconscient) par irritation ou par lavage gastrique.

· Le maintien des fonctions vitales, en particulier le maintien de laliberté des voies aériennes et de la fonction cardiovasculaire, doit être misen place; la naloxone est l'antidote en cas de dépression respiratoire; lesconvulsions peuvent être traitées par du diazépam.

· Comme le tramadol est très faiblement éliminé du sérum parhémodialyse ou hémofiltration, le recours à ce seul traitement n’est pasadapté à une détoxification en cas d’intoxication aiguë provoquée parTRAMADOL/PA­RACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé.

Un traitement immédiat est essentiel dans la prise en charge d'un surdosageen paracétamol. Même en l'absence de symptômes précoces cliniquementsig­nificatifs, le patient doit être hospitalisé en urgence et placé soussurveillance médicale immédiate. Un lavage gastrique doit être pratiqué cheztout adulte ou adolescent ayant ingéré environ 7,5 g ou plus de paracétamoldans les 4 heures précédentes ou chez un enfant ayant ingéré une dose ≥150 mg/kg de paracétamol dans les 4 heures précédentes. Les concentration­splasmatiques en paracétamol doivent être mesurées plus de 4 heures après lesurdosage afin d'évaluer le risque d'atteinte hépatique (en utilisant lenomogramme du surdosage en paracétamol). L'administration de méthionine parvoie orale ou de N-acétylcystéine IV (NAC), qui peut avoir un effetbénéfique jusqu'à au moins 48 heures après le surdosage, peut s'avérernécessaire. L'administration intraveineuse de N-acétylcystéine est plusefficace lorsqu'elle est débutée dans les 8 heures suivant le surdosage.Tou­tefois, la N-acétylcystéine doit être administrée même si la prise encharge intervient plus de 8 heures après le surdosage et elle doit êtrecontinuée pendant un cycle complet de traitement. Le traitement par laN-acétylcystéine doit être instauré immédiatement en cas de suspicion desurdosage massif. Des mesures permettant le maintien des fonctions vitalesdoivent être disponibles.

Quelle que soit la quantité de paracétamol rapportée avoir étéingérée, l'antidote du paracétamol, la N-acétylcystéine, doit êtreadministré par voie orale ou intraveineuse dans les plus brefs délais, sipossible dans les 8 heures suivant l'intoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Analgésiques, opioïdes en associationavec des analgésiques non opioïdes, tramadol et paracétamol, code ATC :N02AJ13.

Antalgique

Le tramadol est un antalgique opioïde qui agit sur le système nerveuxcentral. Le tramadol est un agoniste pur non sélectif des récepteursmor­phiniques μ, δ et κ, avec une affinité plus élevée pour les récepteursμ. Les autres mécanismes contribuant aux effets analgésiques du produit sontl'inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de lalibération de sérotonine. Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse dela morphine, une large gamme de doses antalgiques de tramadol ne présente pasd'effet dépresseur respiratoire. De même, la motilité gastro-intestinalen'est pas modifiée. Les effets sur le système cardiovasculaire sontgénéralement peu marqués. La puissance du tramadol serait de 1/10e à 1/6e decelle de la morphine.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d'action précis des propriétés antalgiques du paracétamolreste à établir; il pourrait impliquer des actions centrales etpériphériques.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé est classécomme antalgique de palier II dans l'échelle de la douleur de l'OMS et doitêtre utilisé comme tel par le médecin prescripteur.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le tramadol est administré sous forme racémique et les formes [-] et [+] dutramadol et de son métabolite M1 sont détectées dans la circulation sanguine.Bien que le tramadol soit absorbé rapidement après administration, sonabsorption est plus lente (et sa demi-vie plus longue) que celle duparacétamol.

Après administration orale unique d'un comprimé de tramadol/para­cétamol(37,5 mg/­325 mg), les pics de concentration plasmatique de 64,3/55,5 ng/ml[(+)-tramadol/(-)-tramadol] et de 4,2 μg/ml (paracétamol) sont respectivemen­tatteints après 1,8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et 0,9 h (paracétamol). Lesdemi-vies d'élimination moyennes t1/2 sont de 5,1/4,7 h[(+)-tramadol/(-)-tramadol] et de 2,5 h (paracétamol).

Lors des études pharmacocinétiques chez des volontaires sains aprèsadministration orale unique et répétée de TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé, aucune modification significative desparamètres cinétiques de chaque substance active n'a été observée parrapport aux paramètres de chacune des substances actives utilisées seules.

Absorption

Le tramadol racémique est absorbé rapidement et presque entièrement aprèsadministration par voie orale. La biodisponibilité absolue moyenne d'une doseunique de 100 mg est d'environ 75 %. Après administration répétée, labiodisponibilité augmente et atteint environ 90 %.

Après une administration de TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg,comprimé pelliculé, l'absorption orale du paracétamol est rapide et presquecomplète et intervient principalement dans l'intestin grêle. Les pics deconcentration plasmatique du paracétamol sont atteints en 1 heure et ne sontpas modifiés par l'administration concomitante de tramadol.

L'administration orale de TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg,comprimé pelliculé en association avec des aliments n'a pas d'effetsignificatif sur le pic des concentrations plasmatiques ou sur le tauxd'absorption du tramadol ou du paracétamol; ce médicament peut donc être prisindépendamment des repas.

Distribution

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd,β = 203 ± 40 l).La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.

Le paracétamol semble se distribuer largement dans les principaux tissus ducorps humain à l'exception des graisses. Son volume apparent de distributionest d'environ 0,9 l/kg. Une fraction relativement limitée (environ 20 %) deparacétamol se lie aux protéines plasmatiques.

Le tramadol est métabolisé de façon importante après administration parvoie orale. Environ 30 % de la dose est excrétée dans les urines sous formeinchangée alors que 60 % de la dose est excrétée sous forme demétabolites.

Le tramadol est métabolisé par O-déméthylation (catalysée par l'enzymeCYP2D6) en métabolite M1, et par N-déméthylation (catalysée par l'enzymeCYP3A) en métabolite M2. Le métabolite M1 est ensuite métabolisé parN-déméthylation et conjugaison avec l'acide glucuronique. La demi-vieplasmatique d'élimination du métabolite M1 est de 7 heures. Le métabolite M1possède des propriétés antalgiques et est plus puissant que la moléculemère. Les concentrations plasmatiques du métabolite M1 sont plusieurs foisinférieures à celles du tramadol et sa contribution à l'effet clinique n'estprobablement pas modifiée lors d'administrations répétées.

Le paracétamol est principalement métabolisé au niveau du foie selon2 voies hépatiques majeures: la glycuroconjugaison et la sulfoconjugai­son.Cette dernière voie peut être rapidement saturée aux posologies supérieuresaux doses thérapeutiques. Une faible proportion (moins de 4 %) esttransformée par le cytochrome P 450 en un métabolite actif (la N-acétylbenzoquinone imine) qui, dans des conditions normales d'utilisation, estrapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urinesaprès conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche,en cas d'intoxication massive, la quantité de ce métabolite toxique estaugmentée.

Le tramadol et ses métabolites sont principalement éliminés parles reins.

La demi-vie du paracétamol est d'environ 2 à 3 heures chez les adultes.Elle est plus courte chez les enfants et un peu plus longue chez lesnouveau-nés et les patients cirrhotiques. Le paracétamol est principalemen­téliminé par formation dose-dépendante de dérivés glucuro- etsulfo-conjugués. Moins de 9 % du paracétamol est excrété sous formeinchangée dans les urines.

En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie des deux substances estallongée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude préclinique n'a été réalisée sur l'association fixe(tramadol et paracétamol) pour en évaluer la carcinogenèse, la mutagenèse oul’effet sur la fertilité.

Aucun effet tératogène imputable au médicament n'a été observé dans laprogéniture de rats traités par voie orale par l'association­tramadol/para­cétamol.

L'association tramadol/para­cétamol s'est avérée embryotoxique etfœtotoxique chez le rat à dose materno-toxique (50/434 mg/kgtramadol/pa­racétamol), soit 8,3 fois la dose thérapeutique maximale chezl'homme. Aucun effet tératogène n'a été observé à cette dose. La toxicitéembry­onnaire et fœtale s'est traduite par une diminution du poids des fœtus etpar une augmentation des côtes surnuméraires. Des posologies plus faibles,entraînant une materno-toxicité moins sévère (10/87 et 25/217 mg/kgtramadol/pa­racétamol) n'ont pas entraîné de toxicité embryonnaire oufœtale.

Les résultats des tests classiques de mutagénicité n'ont pas révélé derisque génotoxique potentiel du tramadol chez l'homme.

Les résultats des tests de carcinogénicité ne suggèrent pas de risquepotentiel du tramadol chez l'homme.

Les études réalisées chez l'animal avec le tramadol révèlent, à dosestrès élevées, un effet sur l'organogenèse, l'ossification et la mortaliténéonatale, associé à une maternotoxicité. La fertilité, les capacités dereproduction et le développement de la progéniture n’ont pas étémodifiés. Le tramadol traverse la barrière placentaire. Aucun effet sur lafertilité n'a été observé avec le tramadol administré par voie oralejusqu'à des doses de 50 mg/kg chez le rat mâle et de 75 mg/kg chez le ratfemelle.

Des études poussées n'ont pas mis en évidence de risque génotoxiquesig­nificatif du paracétamol à doses thérapeutiques (c'est-à-dire, nontoxiques).

Chez le rat et la souris, des études à long terme n'ont pas mis enévidence d’effet cancérigène significatif aux doses non hépatotoxiques duparacétamol.

Aucune étude conventionnelle s’appuyant sur les normes actuellementadmises pour évaluer la toxicité du paracétamol pour la reproduction et ledéveloppement n’est disponible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Amidon de maïs prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A),cellulose microcristalline, stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage :

Opadry Jaune 15B82958: Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400,oxyde de fer jaune (E172), polysorbate 80.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 comprimés pelliculés (plaquettes de 2 comprimés) ou 10, 20, 30, 40,50, 60, 70, 80, 90 et 100 comprimés pelliculés (plaquettes de10 comprimés) sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

2 comprimés pelliculés (plaquettes de 2 comprimés) ou 10, 20, 30, 40,50, 60, 70, 80, 90 et 100 comprimés pelliculés (plaquettes de10 comprimés) sous plaquettes avec sécurité-enfant(PVC/PVDC/P­apier/Alumini­um).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, d.d., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 267 211 7 6 : 2 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 267 212 3 7 : 10 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 267 214 6 6 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 583 604 5 9 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 583 605 1 0 : 40 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 583 606 8 8 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 583 607 4 9 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 583 608 0 0 : 70 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 583 609 7 8 : 80 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 583 610 5 0 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 583 611 1 1 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription limitée à 12 semaines.

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