TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de chlorhydrate de tramadoléquivalent à 65,88 mg de tramadol et 650 mg de paracétamol.

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg desodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Les comprimés pelliculés sont légèrement orangés, de forme ovale,biconvexes, avec une large barre de cassure des deux côtés. Dimensions: 20 mmx 8 mm. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable estindiqué dans le traitement symptomatique des douleurs modérées àintenses.

L'utilisation de TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimépelliculé sécable doit être limitée aux patients dont la douleur modéréeà intense nécessite un traitement par une association de paracétamol et detramadol (voir aussi rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et adolescents (à partir de 12 ans)

L'utilisation de TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimépelliculé sécable doit être limitée aux patients dont la douleur modéréeà intense nécessite un traitement par une association de paracétamol et detramadol.

La dose devra être individuellement adaptée en fonction de l'intensité dela douleur et de la sensibilité individuelle du patient. La dose antalgiqueefficace la plus faible doit généralement être choisie.

La dose initiale recommandée est de 1 comprimé de TRAMADOL/PARA­CETAMOLKRKA 75 mg/650 mg. Des doses complémentaires peuvent être administrées enfonction des besoins, sans dépasser 4 comprimés par jour (soit 300 mg dechlorhydrate de tramadol et 2 600 mg de paracétamol).

Les prises doivent être espacées d'au moins six heures.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable nedoit en aucun cas être administré plus longtemps qu'il n'est strictementné­cessaire (voir aussi rubrique 4.4.). Si la nature ou la sévérité de lamaladie imposent un traitement répété ou un traitement prolongé, unesurveillance attentive et régulière doit être effectuée (avec des pausesthérape­utiques si possible) pour vérifier si la poursuite du traitement estnécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 75 mg/650 mg,comprimé pelliculé sécable n'ont pas été établies chez les enfants âgésde moins de 12 ans. Le traitement n'est donc pas recommandé dans cettepopulation.

Patients âgés

Un ajustement posologique n'est habituellement pas nécessaire chez lespatients jusqu'à 75 ans sans signe clinique d’insuffisance hépatique ouinsuffisance rénale. Chez les patients âgés de plus de 75 ans,l’élimi­nation peut être retardée. Par conséquent, un allongement del'intervalle entre les prises peut être nécessaire.

Insuffisance rénale/Dialysés

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l'élimination dutramadol est retardée. Chez ces patients, un allongement de l'intervalle entreles prises doit être soigneusement évaluée en fonction des besoins dupatient.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, l'élimination dutramadol est retardée. Chez ces patients, un allongement de l'intervalle entreles prises doit être soigneusement évaluée en fonction des besoins du patient(voir rubrique 4.4). En raison de la présence de paracétamol,TRA­MADOL/PARACETA­MOL KRKA ne doit pas être administré en cas d'insuffisance­hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés en entier, en buvant une quantité d'eausuffisante. Ils peuvent être divisés en deux demi-doses égales. Cependant,ils ne doivent pas être écrasés ni croqués.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Intoxication aiguë par l'alcool, les hypnotiques, les analgésiquescen­traux, les opioïdes ou les psychotropes.

· TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécablene doit pas être administré aux patients qui sont traités par des inhibiteursde la mono-amine-oxydase ou qui l’ont été dans les 2 semaines précédentes(voir rubrique 4.5).

· Insuffisance hépatique sévère.

· Epilepsie non contrôlée par un traitement (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans, ne pas dépasser ladose maximale de 4 comprimés de TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 75 mg/650 mg,comprimé pelliculé sécable. Afin d'éviter tout risque de surdosageacci­dentel, les patients doivent être informés de ne pas dépasser la doserecommandée et de ne pas prendre d'autres médicaments contenant duparacétamol (y compris les médicaments disponibles sans ordonnance) ou duchlorhydrate de tramadol sans l'avis d'un médecin.

· TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécablen'est pas recommandé en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 10 ml/min).

· TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécablene doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatique sévère (voirrubrique 4.3). Les risques associés à un surdosage en paracétamol sont plusélevés chez les patients présentant une atteinte hépatique alcoolique noncirrhotique. En cas d'insuffisance hépatique modérée, un allongement del'intervalle posologique doit être soigneusement envisagé.

· TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécablen'est pas recommandé en cas d'insuffisance respiratoire sévère.

· Le tramadol n'est pas adapté au traitement de substitution chez lespatients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu'il soit un agonistedes opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage desmorphiniques.Des convulsions ont été rapportées chez des patientsprédis­posés, traités par tramadol ou traités par des médicaments diminuantle seuil épileptogène, en particulier les inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques, antipsychotiqu­es,analgésiqu­es centraux et anesthésiques locaux. Les patients épileptiquescon­trôlés par un traitement ou les patients susceptibles de présenter desconvulsions ne devront être traités par TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 75 mg/650mg, comprimé pelliculé sécable qu'en cas de nécessité absolue. Desconvulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadol auxdoses recommandées. Le risque peut être majoré lorsque les doses de tramadoldépassent la dose maximale recommandée.

· L’administration concomitante de morphiniques agonistes-antagonistes(nal­buphine, buprénorphine, pentazocine) n’est pas recommandée (voirrubrique 4.5.).

L'utilisation concomitante du TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA avec desmédicaments sédatifs, tels que les benzodiazépines et médicamentsap­parentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un comaet le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante avec cesmédicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquelsd’autres options thérapeutiques ne sont pas possibles. S'il est décidé deprescrire TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA en même temps que des médicamentssé­datifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée dutraitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue designes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard,il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants deconnaître ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychologique peuvent sedévelopper, même aux doses thérapeutiques, notamment après une utilisationau long cours. Les doses nécessaires pour le traitement analgésique doiventêtre revues régulièrement (voir rubrique 4.2). Chez les patients dépendantsaux opiacés et les patients ayant des antécédents de toxicomanie ou dedépendance, le traitement doit être de courte durée et sous surveillancemé­dicale.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable doitêtre utilisé avec prudence chez les patients présentant un traumatismecrânien, prédisposés aux convulsions, présentant des dysfonctionnements desvoies biliaires, en état de choc, ayant une altération de la conscienced'origine inconnue, des troubles au niveau des centres respiratoires ou de lafonction respiratoire ou présentant une augmentation de la pressionintra­crânienne.

Un surdosage en paracétamol peut engendrer une toxicité hépatique chezcertains patients.

Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage desopiacés, peuvent apparaître même aux doses thérapeutiques et pour destraitements de courte durée (voir rubrique 4.8). Lorsqu'un patient nenécessite plus de traitement avec des opioïdes, il peut être conseillé dediminuer graduellement la dose pour éviter les symptômes de sevrage.

Dans une étude, l'utilisation de tramadol au cours d'une anesthésiegénérale par enflurane et protoxyde d'azote a favorisé la mémoireperopé­ratoire. Dans l'attente de données complémentaires, l'utilisation dutramadol pendant des anesthésies peu profondes doit être évitée.

Métabolisme du CYP2D6 :

Le tramadol est métabolisé par l'enzyme hépatique CYP2D6. Si un patientprésente un déficit ou une absence totale de cette enzyme, un effetanalgésique adéquat peut ne pas être obtenu. Des estimations indiquent quejusqu'à 7 % de la population caucasienne pourrait présenter ce déficit.Cependant, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, il existe un risquede développer des effets secondaires dus à la toxicité des opioïdes mêmeaux doses couramment prescrites.

Les symptômes généraux dus à la toxicité des opioïdes comprennentcon­fusion, somnolence, respiration superficielle, des petits pupilles, desnausées, des vomissements, une constipation et un manque d'appétit. Dans lescas graves, cela peut inclure des symptômes de dépression circulatoire etrespiratoire, qui peuvent être une menace vitale et très rarement mortels. Lesestimations de la prévalence des métaboliseurs ultra-rapides dans différentespo­pulations sont résumées ci-dessous :

Utilisation post-opératoire chez les enfants

Il a été rapporté dans la littérature que le tramadol administré enpost-opératoire chez des enfants après une amygdalectomie et/ou uneadénoïdectomie dans le cadre du traitement de l’apnée obstructive dusommeil, conduit à des événements indésirables rares mais potentiellemen­tmortels. Des précautions extrêmes doivent être prises lorsque le tramadol estadministré aux enfants pour soulager la douleur postopératoire et doiventêtre accompagnés d'une surveillance étroite des symptômes de toxicité desopioïdes, incluant la dépression respiratoire.

Enfants avec une fonction respiratoire compromise

Le tramadol n'est pas recommandé chez les enfants dont la fonctionrespi­ratoire pourrait être altérée, notamment en cas de troublesneuro­musculaires, de troubles cardiaques ou respiratoires graves, d’infectionsdes voies respiratoires supérieures ou des poumons, de traumatismes multiplesou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs peuvent aggraver lessymptômes de la toxicité des opioïdes.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ IMAO non sélectifs: risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergi­que:diarrhée, tachycardie, hyperhidrose, tremblements, confusion, voire coma.

+ IMAO sélectifs A: par extrapolation à partir des IMAO non sélectifs,risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie,hy­perhidrose, tremblements, confusion, voire coma.

+ IMAO sélectifs B: manifestations d'excitation centrale évoquant unsyndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie, hyperhidrose, tremblements,con­fusion, voire coma.

En cas de traitement récent par IMAO, respecter un délai de 2 semainesavant l'instauration d'un traitement par tramadol.

+ Alcool : majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiquesmor­phiniques. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduitede véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissonsalcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Carbamazépine et autres inducteurs enzymatiques: risque de diminution del'efficacité et de la durée d'action en raison de la diminution desconcentrations plasmatiques du tramadol.

+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine) : diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif desrécepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Le tramadol peut induire des convulsions et augmenter le potentielépilep­togène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et la noradrénaline(IR­SN), antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques et autres médicamentsaba­issant le seuil épileptogène (tel que le bupropion, la mirtazapine, letetrahydrocan­nabinol).

+ L'utilisation concomitante de tramadol et de médicamentssé­rotoninergiqu­es, tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et lanoradrénaline (IRSN), IMAO (voir rubrique 4.3), antidépresseurs tricycliqueset mirtazapine peut entrainer une toxicité sérotoninergique. Un syndromeséroto­ninergique est probable lorsque l'on observe l'une des manifestation­ssuivantes :

o Clonus spontanés

o Clonus inductibles ou oculaires avec agitation ou diaphorèse

o Tremblements et hyperréflexie

o Hypertonie et fièvre > 38°C, et clonus inductibles ou oculaires.

L’arrêt des médicaments sérotoninergiques entraine généralement uneamélioration rapide. Le traitement dépend de la nature et de la gravité dessymptômes.

+ Autres dérivés morphiniques (y compris antitussifs et traitements desubstitution), benzodiazépines, barbituriques: risque majoré de dépressionres­piratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Autres dépresseurs du système nerveux central, tels qu'autres dérivésmorphiniques (incluant les médicaments antitussifs et les traitements desubstitution), barbituriques, benzodiazépines, autres anxiolytiques,hyp­notiques, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques sédatifs,neuro­leptiques, antihypertenseurs centraux, thalidomide, baclofène. Cessubstances actives peuvent majorer la dépression centrale. L'altération de lavigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation demachines.

+ L'utilisation concomitante d’opioïdes avec des médicaments sédatifs,tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés augmente le risquede sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'uneffet dépresseur additif sur le système nerveux central. La dose et la duréede l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

+ Une attention particulière doit être prêtée en cas de co-administrationde TRAMADOL/ PARACETAMOL KRKA et de dérivés de type warfarine car desallongements de l'INR ont été rapportés, avec des saignements importants etdes ecchymoses chez certains patients.

+ D'autres médicaments connus pour inhiber le CYP3A4, tels que lekétoconazole et l'érythromycine, peuvent inhiber le métabolisme du tramadol(N-déméthylation) et probablement également le métabolisme du métaboliteactif O-déméthylé. L'importance clinique de cette interaction n'a pas étéétudiée.

+ Dans un nombre limité d'études, l'utilisation en pré ou post-opératoirede l'anti-émétique antagoniste des récepteurs 5HT3 (ondansétron) anécessité l'augmentation des doses de tramadol chez les patients souffrant dedouleurs post-opératoires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécableétant une association fixe de substances actives à base de tramadol, cemédicament ne doit pas être administré pendant la grossesse.

Données concernant le paracétamol:

Une vaste quantité de données portant sur les femmes enceintes démontrentl’absence de toute malformation ou de toute toxicité fœtale/néonatale. Lesétudes épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfantsexposés au paracétamol in utero produisent des résultats non concluants.

Données concernant le tramadol:

Le tramadol ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse car iln'existe pas de données suffisamment pertinentes pour évaluer la sécuritéd'emploi chez la femme enceinte.

Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas lacontractilité utérine. Chez les nouveau-nés, il peut induire desmodifications de la fréquence respiratoire habituellement non cliniquementsig­nificatives. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entraînerun syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécableétant une association fixe de substances actives contenant du tramadol, cemédicament ne doit pas être administré pendant l'allaitement ou bienl’allaitement doit être interrompu durant le traitement avec le tramadol.

Données concernant le paracétamol:

Le paracétamol est excrété dans le lait maternel en quantités noncliniquement significatives. A ce jour, les données publiées necontre-indiquent pas l'allaitement chez les femmes utilisant des médicamentscon­tenant uniquement du paracétamol.

Données concernant le tramadol:

Environ 0,1 % de la dose de tramadol administrée à la mère estsécrétée dans le lait maternel. Ainsi, dans le post-partum immédiat, pourune dose maternelle orale quotidienne jusqu’à 400 mg, le nourrisson allaitéreçoit environ 3 % de la dose maternelle ajustée au poids. Par conséquent,le tramadol ne doit donc pas être utilisé au cours de l’allaitement, oul'allaitement doit être interrompu en cas de traitement par le tramadol.L’arrêt de l’allaitement n’est généralement pas nécessaire dans le casd’une prise unique de tramadol.

Les études après-commercialisation n’ont pas mis en évidence d’effetdu tramadol sur la fertilité.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet du tramadol sur lafertilité. Aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée avecl’association tramadol et paracétamol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le tramadol peut entraîner une somnolence ou une sensation de vertiges quipeuvent être exacerbées par l'alcool ou d'autres dépresseurs du systèmenerveux central. En cas de survenue de ces symptômes, le patient ne doit pasconduire ni utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables pouvant survenir en cours de traitement parTRAMADOL/PA­RACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable sontclassés selon les groupes suivants en fonction de leur ordre defréquence :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100)

· Rare (≥ 1/10000, < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essaiscliniques réalisés avec l'association paracétamol/tra­madol sont desnausées, des vertiges et une somnolence, observés chez plus de 10 % despatients.

Fréquence des effets indésirables classés par système d'organe :

* Rapportés lors de la surveillance après la mise sur le marché

Bien qu'elle n'ait pas été observée au cours des études cliniques, lasurvenue d’effets indésirables suivants, connus pour être liés àl'administration de tramadol ou de paracétamol, ne peut être exclue:

Tramadol

· Hypotension orthostatique, bradycardie, collapsus (tramadol).

· Les données de surveillance post-commercialisation du tramadol ontrévélé de rares modifications de l'effet de la warfarine, notamment uneélévation du temps de prothrombine.

· Rare: réactions allergiques avec symptômes respiratoires (par exempledyspnée, bronchospasme, respiration sifflante, œdème de Quincke) etanaphylaxie.

· Rare: modification de l'appétit, faiblesse musculaire, dépressionres­piratoire.

· Des effets indésirables psychiques dont l'intensité et la nature varientd'un patient à l'autre (selon la sensibilité individuelle et la durée dutraitement) peuvent survenir après l'administration de tramadol. Ils incluentdes modifications de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnelle­mentune dysphorie), des modifications de l'activité (habituellement une diminutionde l'activité, occasionnellement une augmentation) et des modifications descapacités cognitives et sensorielles (par exemple, capacité décisionnelle,trou­bles du comportement ou de la perception).

· L'aggravation d'un asthme a été rapportée bien qu'une relation decausalité n'ait pas été établie.

· Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage desopiacés, peuvent survenir, tels que: agitation, anxiété, nervosité,insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux. D'autressymptômes ont été rarement rapportés à la suite d'un arrêt brutal duchlorhydrate de tramadol: attaques de panique, anxiété sévère,halluci­nations, paresthésies, acouphènes, et troubles inhabituels du SNC.

Paracétamol

· Les effets indésirables du paracétamol sont rares, toutefois unehypersensibilité incluant une éruption cutanée peut survenir. Des cas dedyscrasie sanguine ont été rapportés, incluant une thrombocytopénie et uneagranulocytose, mais la relation de causalité avec le paracétamol n'a pasété établie dans tous les cas.

· Plusieurs rapports suggèrent que le paracétamol pourrait entraîner unehypoprothrom­binémie en cas d'administration conjointe avec des composés detype warfarine. Dans d'autres études, le temps de prothrombine est restéinchangé.

· De très rares cas de réactions cutanées sévères ont étérapportés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable, estune association fixe de substances actives. En cas de surdosage, lasymptomatologie peut inclure les signes et symptômes de toxicité du tramadol,du paracétamol ou de ces deux substances actives.

Symptômes liés au surdosage en tramadol

En principe, lors d'une intoxication par le tramadol, des symptômesanalogues à ceux provoqués par d'autres analgésiques à action centrale(opioïdes) sont attendus. Il s'agit en particulier de: myosis, vomissements,co­llapsus cardiovasculaire, troubles de la conscience allant jusqu'au coma,convulsions et dépression respiratoire pouvant aller jusqu'à l'arrêtrespira­toire.

Symptômes liés au surdosage en paracétamol

Un surdosage est particulièrement préoccupant chez les jeunes enfants. Dansles 24 premières heures, les symptômes d'un surdosage en paracétamol semanifestent par: pâleur, nausées, vomissements, anorexie et douleursabdomi­nales. Une atteinte hépatique peut apparaître dans les 12 à 48 heuressuivant l'ingestion. Des anomalies du métabolisme glucidique et une acidosemétabolique peuvent survenir. En cas d'intoxication sévère, l'insuffisance­hépatique peut évoluer vers une encéphalopathie, un coma et la mort. Uneinsuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aiguë peut apparaîtremême en l'absence d'atteinte hépatique sévère. Des cas d'arythmie cardiaqueet de pancréatite ont été rapportés.

Une atteinte hépatique peut survenir chez l'adulte après ingestion de7,5 à 10 g, ou plus, de paracétamol. On considère qu'une quantitéexcessive de métabolites toxiques (habituellement inactivés par le glutathionlors de l'ingestion de paracétamol aux doses normales) pourrait se lier defaçon irréversible au tissu hépatique.

Traitement d'urgence

· Transfert immédiat dans une unité spécialisée.

· Maintien des fonctions respiratoires et circulatoires.

· Avant l'instauration du traitement, une prise de sang doit êtreeffectuée dès que possible après le surdosage afin de mesurer lesconcentrations plasmatiques du paracétamol et du tramadol, et de réaliser lestests de la fonction hépatique.

· Les tests hépatiques doivent être effectués au départ (du surdosage)et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, on observe une augmentationdes enzymes hépatiques (ASAT, ALAT), qui se normalisent après une ou deuxsemaines.

· Pratiquer une vidange gastrique en faisant vomir le patient (s'il estconscient) par irritation ou par lavage gastrique.

· Le maintien des fonctions vitales, en particulier le maintien de laliberté des voies aériennes et de la fonction cardiovasculaire, doit être misen place; la naloxone est l'antidote en cas de dépression respiratoire; lesconvulsions peuvent être traitées par du diazépam.

· Comme le tramadol est très faiblement éliminé du sérum parhémodialyse ou hémofiltration, le recours à ce seul traitement n'est pasadapté à une détoxification en cas d'intoxication aiguë provoquée parTRAMADOL/PA­RACETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable.

Un traitement immédiat est essentiel dans la prise en charge d'un surdosageen paracétamol. Même en l'absence de symptômes précoces cliniquementsig­nificatifs, le patient doit être hospitalisé en urgence et placé soussurveillance médicale immédiate. Un lavage gastrique doit être pratiqué cheztout adulte ou adolescent ayant ingéré environ 7,5 g ou plus de paracétamoldans les 4 heures précédentes ou chez un enfant ayant ingéré une dose150 mg/kg de paracétamol dans les 4 heures précédentes. Les concentration­splasmatiques en paracétamol doivent être mesurées plus de 4 heures après lesurdosage afin d'évaluer le risque d'atteinte hépatique (en utilisant lenomogramme du surdosage en paracétamol). L'administration de méthionine parvoie orale ou de N-acétylcystéine IV (NAC), qui peut avoir un effetbénéfique jusqu'à au moins 48 heures après le surdosage, peut s'avérernécessaire. L'administration intraveineuse de N-acétylcystéine est plusefficace lorsqu'elle est débutée dans les 8 heures suivant le surdosage.Tou­tefois, la N-acétylcystéine doit être administrée même si la prise encharge intervient plus de 8 heures après le surdosage et elle doit êtrecontinuée pendant un cycle complet de traitement. Le traitement par laN-acétylcystéine doit être instauré immédiatement en cas de suspicion desurdosage massif. Des mesures permettant le maintien des fonctions vitalesdoivent être disponibles.

Quelle que soit la quantité de paracétamol rapportée avoir étéingérée, l'antidote du paracétamol, la N-acétylcystéine, doit êtreadministré par voie orale ou intraveineuse dans les plus brefs délais, sipossible dans les 8 heures suivant l'intoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Analgésiques, opioïdes en associationavec des analgésiques non opioïdes, tramadol et paracétamol, code ATC :N02AJ13.Antalgique

Le tramadol est un antalgique opioïde qui agit sur le système nerveuxcentral. Le tramadol est un agoniste pur non sélectif des récepteursmor­phiniques μ, δ et κ, avec une affinité plus élevée pour les récepteursμ. Les autres mécanismes contribuant aux effets analgésiques du produit sontl'inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de lalibération de sérotonine. Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse dela morphine, une large gamme de doses antalgiques de tramadol ne présente pasd'effet dépresseur respiratoire. De même, la motilité gastro-intestinalen'est pas modifiée. Les effets sur le système cardiovasculaire sontgénéralement peu marqués. La puissance du tramadol serait de 1/10e à 1/6e decelle de la morphine.

Le mécanisme d'action précis des propriétés antalgiques du paracétamolreste à établir; il pourrait impliquer des actions centrales etpériphériques.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 75 mg/650 mg, comprimé pelliculé sécable estclassé comme antalgique de palier II dans l'échelle de la douleur de l'OMS etdoit être utilisé comme tel par le médecin prescripteur.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le tramadol est administré sous forme racémique et les formes [-] et [+] dutramadol et de son métabolite M1 sont détectées dans la circulation sanguine.Bien que le tramadol soit absorbé rapidement après administration, sonabsorption est plus lente (et sa demi-vie plus longue) que celle duparacétamol.

Après administration orale unique d'un comprimé de tramadol/para­cétamol(37,5 mg/­325 mg), les pics de concentration plasmatique de 64,3/55,5 ng/ml[(+)-tramadol/(-)-tramadol] et de 4,2 μg/ml (paracétamol) sont respectivemen­tatteints après 1,8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et 0,9 h (paracétamol). Lesdemi-vies d'élimination moyennes t1/2 sont de 5,1/4,7 h[(+)-tramadol/(-)-tramadol] et de 2,5 h (paracétamol).

Lors des études pharmacocinétiques chez des volontaires sains aprèsadministration orale unique et répétée de TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA75 mg/650 mg aucune modification significative des paramètres cinétiques dechaque substance active n'a été observée par rapport aux paramètres dechacune des substances actives utilisées seules.

Le tramadol racémique est absorbé rapidement et presque entièrement aprèsadministration par voie orale. La biodisponibilité absolue moyenne d'une doseunique de 100 mg est d'environ 75 %. Après administration répétée, labiodisponibilité augmente et atteint environ 90 %.

Après une administration de TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 75 mg/650 mgl'absorption orale du paracétamol est rapide et presque complète et intervientprin­cipalement dans l'intestin grêle. Les pics de concentration plasmatique duparacétamol sont atteints en 1 heure et ne sont pas modifiés parl'administration concomitante de tramadol.

L'administration orale de TRAMADOL/PARA­CETAMOL KRKA 75 mg/650 mg enassociation avec des aliments n'a pas d'effet significatif sur le pic desconcentrations plasmatiques ou sur le taux d'absorption du tramadol ou duparacétamol; ce médicament peut donc être pris indépendammen­tdes repas.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd,β=203 ± 40 l). Laliaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.

Le paracétamol semble se distribuer largement dans les principaux tissus ducorps humain à l'exception des graisses. Son volume apparent de distributionest d'environ 0,9 l/kg. Une fraction relativement limitée (environ 20 %) deparacétamol se lie aux protéines plasmatiques.

Le tramadol est métabolisé de façon importante après administration parvoie orale. Environ 30 % de la dose est excrétée dans les urines sous formeinchangée alors que 60 % de la dose est excrétée sous forme demétabolites.

Le tramadol est métabolisé par O-déméthylation (catalysée par l'enzymeCYP2D6) en métabolite M1, et par N-déméthylation (catalysée par l'enzymeCYP3A) en métabolite M2. Le métabolite M1 est ensuite métabolisé parN-déméthylation et conjugaison avec l'acide glucuronique. La demi-vieplasmatique d'élimination du métabolite M1 est de 7 heures. Le métabolite M1possède des propriétés antalgiques et est plus puissant que la moléculemère. Les concentrations plasmatiques du métabolite M1 sont plusieurs foisinférieures à celles du tramadol et sa contribution à l'effet clinique n'estprobablement pas modifiée lors d'administrations répétées.

Le paracétamol est principalement métabolisé au niveau du foie selon2 voies hépatiques majeures: la glycuroconjugaison et la sulfoconjugai­son.Cette dernière voie peut être rapidement saturée aux posologies supérieuresaux doses thérapeutiques. Une faible proportion (moins de 4 %) esttransformée par le cytochrome P 450 en un métabolite actif (la N-acétylbenzoquinone imine) qui, dans des conditions normales d'utilisation, estrapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urinesaprès conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche,en cas d'intoxication massive, la quantité de ce métabolite toxique estaugmentée.

Le tramadol et ses métabolites sont principalement éliminés parles reins.

La demi-vie du paracétamol est d'environ 2 à 3 heures chez les adultes.Elle est plus courte chez les enfants et un peu plus longue chez lesnouveau-nés et les patients cirrhotiques. Le paracétamol est principalemen­téliminé par formation dose-dépendante de dérivés glucuro- etsulfo-conjugués. Moins de 9 % du paracétamol est excrété sous formeinchangée dans les urines. En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie des deuxsubstances est allongée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude préclinique n'a été réalisée sur l'association fixe(tramadol et paracétamol) pour en évaluer la carcinogenèse, la mutagenèse oul'effet sur la fertilité.

Aucun effet tératogène imputable au médicament n'a été observé dans laprogéniture de rats traités par voie orale par l'association­tramadol/para­cétamol.

L'association tramadol/para­cétamol s'est avérée embryotoxique etfœtotoxique chez le rat à dose materno-toxique (50/434 mg/kgtramadol/pa­racétamol), soit 8,3 fois la dose thérapeutique maximale chezl'homme. Aucun effet tératogène n'a été observé à cette dose. La toxicitéembry­onnaire et fœtale s'est traduite par une diminution du poids des fœtus etpar une augmentation des côtes surnuméraires. Des posologies plus faibles,entraînant une materno-toxicité moins sévère (10/87 et 25/217 mg/kgtramadol/pa­racétamol) n'ont pas entraîné de toxicité embryonnaire oufœtale.

Les résultats des tests classiques de mutagénicité n'ont pas révélé derisque génotoxique potentiel du tramadol chez l'homme.

Les résultats des tests de carcinogénicité ne suggèrent pas de risquepotentiel du tramadol chez l'homme.

Les études réalisées chez l'animal avec le tramadol révèlent, à dosestrès élevées, un effet sur l'organogenèse, l'ossification et la mortaliténéonatale, associé à une maternotoxicité. La fertilité, les capacités dereproduction et le développement de la progéniture n'ont pas été modifiés.Le tramadol traverse la barrière placentaire. Aucun effet sur la fertilité n'aété observé avec le tramadol administré par voie orale jusqu'à des doses de50 mg/kg chez le rat mâle et de 75 mg/kg chez le rat femelle.

Des études poussées n'ont pas mis en évidence de risque génotoxiquesig­nificatif du paracétamol à doses thérapeutiques (c'est-à-dire, nontoxiques).

Chez le rat et la souris, des études à long terme n'ont pas mis enévidence d'effet cancérigène significatif aux doses non hépatotoxiques duparacétamol.

Aucune étude conventionnelle s’appuyant sur les normes actuellementadmises pour évaluer la toxicité du paracétamol pour la reproduction et ledéveloppement n’est disponible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau:

Amidon de maïs prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A),cellulose microcristalline (E460), stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage:

Hypromellose (E464), macrogol 400, polysorbate 80, dioxyde de titane (E171),oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (PVC/PVDC blanc, Aluminium) : 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80,90 et 100 comprimés pelliculés (plaquettes de 10 comprimés pelliculés),dans une boîte.

Plaquette avec sécurité-enfant (PVC/PVDC blanc, Papier/Aluminium) : 10, 20,30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 et 100 comprimés pelliculés (plaquettes de10 comprimés pelliculés), dans une boîte.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVÉNIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 267 199 7 5 : 10 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC blanc,Aluminium).

· 34009 267 200 5 6 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc,Aluminium).

· 34009 267 202 8 5 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc,Aluminium).

· 34009 267 203 4 6 : 40 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc,Aluminium).

· 34009 267 204 0 7 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc,Aluminium).

· 34009 267 205 7 5 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc,Aluminium).

· 34009 267 206 3 6 : 70 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc,Aluminium).

· 34009 267 208 6 5 : 80 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc,Aluminium).

· 34009 267 209 2 6 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc,Aluminium).

· 34009 267 210 0 8 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc,Aluminium).

· 34009 300 842 1 2 : plaquette(s) avec sécurité-enfant (PVC/PVDC blanc,Papier/A­luminium) de 10 comprimé(s).

· 34009 300 842 2 9 : plaquette(s) avec sécurité-enfant (PVC/PVDC blanc,Papier/A­luminium) de 20 comprimé(s).

· 34009 300 842 3 6 : plaquette(s) avec sécurité-enfant (PVC/PVDC blanc,Papier/A­luminium) de 30 comprimé(s).

· 34009 300 842 4 3 : plaquette(s) avec sécurité-enfant (PVC/PVDC blanc,Papier/A­luminium) de 40 comprimé(s).

· 34009 300 842 5 0 : plaquette(s) avec sécurité-enfant (PVC/PVDC blanc,Papier/A­luminium) de 50 comprimé(s).

· 34009 300 842 6 7 : plaquette(s) avec sécurité-enfant (PVC/PVDC blanc,Papier/A­luminium) de 60 comprimé(s).

· 34009 300 842 8 1 : plaquette(s) avec sécurité-enfant (PVC/PVDC blanc,Papier/A­luminium) de 70 comprimé(s).

· 34009 300 842 9 8 : plaquette(s) avec sécurité-enfant (PVC/PVDC blanc,Papier/A­luminium) de 80 comprimé(s).

· 34009 300 843 0 4 : plaquette(s) avec sécurité-enfant (PVC/PVDC blanc,Papier/A­luminium) de 90 comprimé(s).

· 34009 300 843 1 1 : plaquette(s) avec sécurité-enfant (PVC/PVDC blanc,Papier/A­luminium) de 100 comprimé(s).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription limitée à 12 semaines.

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