TRAMADOL/PARACETAMOL SUN 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAMADOL/PARA­CETAMOL SUN 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de tramadol.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..37,50 mg

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........325,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TRAMADOL/PARA­CETAMOL SUN est indiqué dans le traitement symptomatique desdouleurs modérées à intenses.

L'utilisation de TRAMADOL/PARA­CETAMOL SUN doit être limitée aux patientsdont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par uneassociation de paracétamol et de tramadol (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

RESERVE A L'ADULTE et L'ADOLESCENT (à partir de 12 ans)

L'utilisation de TRAMADOL/PARA­CETAMOL SUN doit être limitée aux patientsdont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par uneassociation de paracétamol et de tramadol (voir rubrique 5.1).

La dose devra être individuellement adaptée en fonction de l'intensité dela douleur et de la sensibilité individuelle du patient.

La dose initiale recommandée est de 2 comprimés de TRAMADOL/PARA­CETAMOLSUN. Des doses complémentaires peuvent être administrées en fonction desbesoins, sans dépasser 8 comprimés par jour (soit 300 mg de tramadol et2600 mg de paracétamol).

Les prises doivent être espacées d'au moins 6 heures.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL SUN ne doit en aucun cas être administré pluslongtemps qu'il n'est strictement nécessaire (voir rubrique 4.4). Si la natureou la sévérité de la maladie imposent un traitement répété ou untraitement prolongé, une surveillance attentive et régulière doit êtreeffectuée (avec des pauses thérapeutiques si possibles) pour vérifier si lapoursuite du traitement est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de TRAMADOL/PARA­CETAMOL SUN n'ontpas été établies chez l'enfant de moins de 12 ans. Le traitement n'est doncpas recommandé dans cette population.

Sujets âgés :

La posologie habituelle peut être utilisée bien qu'une augmentation de17 % de la demi-vie d'élimination du tramadol ait été observée chez dessujets sains de plus de 75 ans après administration orale. Chez les patientsde plus de 75 ans, un intervalle minimum de 6 heures entre deux prises estrecommandé en raison de la présence de tramadol.

Insuffisance rénale :

En raison de la présence de tramadol, l'usage de TRAMADOL/PARA­CETAMOL SUNn'est pas recommandé en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 10 ml/min).

En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre10 et 30 ml/min), l'intervalle entre les prises doit être de 12 heures. Letramadol étant éliminé très lentement par hémodialyse ou hémofiltration,une administration post-dialyse n'est généralement pas nécessaire pourmaintenir l'analgésie.

Insuffisance hépatique :

TRAMADOL/PARA­CETAMOL SUN ne doit pas être administré en casd'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). En cas d'insuffisance­hépatique modérée, un allongement de l'intervalle entre deux prises doitêtre soigneusement envisagé (voir rubrique 4.4).

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés entiers, avec une quantité suffisantede liquide. Ils ne doivent pas être fractionnés, ni mâchés.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnées à la rubrique 6.1.

Intoxication aiguë par l'alcool, les médicaments hypnotiques, lesanalgésiques centraux, les opioïdes ou les médicaments psychotropes.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL SUN ne doit pas être administré aux patients quisont traités simultanément ou qui ont été traités dans les 2 semainespré­cédentes par les IMAO (voir rubrique 4.5).

Insuffisance hépatique sévère.

Epilepsie non contrôlée par un traitement (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans, la dose maximale de8 comprimés de TRAMADOL/PARA­CETAMOL SUN ne doit pas être dépassée. Afind'éviter tout risque de surdosage accidentel, les patients doivent êtreinformés de ne pas dépasser la dose recommandée et de ne pas utiliserd'autres médicaments contenant du paracétamol (y compris les médicamentsdis­ponibles sans ordonnance) ou du tramadol sans avis du médecin.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL SUN n'est pas recommandé en cas d'insuffisance­rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min).

TRAMADOL/PARA­CETAMOL SUN ne doit pas être administré en casd'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les risques associés àun surdosage en paracétamol sont plus élevés chez les patients présentantune atteinte hépatique alcoolique non cirrhotique. En cas d'insuffisance­hépatique modérée, il convient de discuter soigneusement d'un allongement del'intervalle posologique.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL SUN n'est pas recommandé en cas d'insuffisance­respiratoire sévère.

Le tramadol n'est pas adapté au traitement de substitution chez les patientsprésentant une dépendance aux opioïdes. En effet, bien qu'agoniste desopioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage desmorphiniques.

Des convulsions ont été rapportées principalement chez des patientsprédisposés traités par tramadol et/ou traités par des médicaments pouvantdiminuer le seuil épileptogène, en particulier inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques, antipsychotiqu­es,analgésiqu­es centraux ou anesthésiques locaux.

Les patients épileptiques contrôlés par un traitement ou les patientssuscep­tibles de présenter des convulsions ne devront être traités parTRAMADOL/PA­RACETAMOL SUN qu'en cas de nécessité absolue. Des convulsions ontété rapportées chez des patients recevant du tramadol aux dosesrecommandées. Le risque peut être accru lorsque les doses de tramadoldépassent la dose maximale recommandée.

L'administration concomitante de morphiniques agonistes-antagonistes(nal­buphine, buprénorphine, pentazocine) n'est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychique peuvent sedévelopper, même aux doses thérapeutiques. La nécessité clinique d’untraitement antalgique devra être réévaluée de façon régulière (voirrubrique 4.2). Chez les patients dépendants aux opioïdes et chez les patientsayant des antécédents d’abus ou de dépendance, le traitement devra être decourte durée et sous surveillance médicale stricte.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL SUN doit être utilisé avec prudence chez lespatients dépendants aux opioïdes, chez les patients présentant un traumatismecrânien, chez les patients prédisposés aux convulsions, chez les patientsprésentant des dysfonctionnements des voies biliaires, un état de choc, ayantune altération de la conscience d'origine inconnue, des troubles centraux oupériphériques de la fonction respiratoire ou une augmentation de la pressionintra­crânienne.

Un surdosage en paracétamol peut engendrer une toxicité hépatique chezcertains patients.

Des symptômes de sevrage, similaires à ceux qui surviennent lors d’unsevrage aux opioïdes pourraient survenir même aux doses thérapeutiques etpour des traitements de courte durée (voir rubrique 4.8). Les symptômes dusevrage peuvent être évités en diminuant progressivement les doses lors del’arrêt du traitement surtout après de longues périodes. De rares cas dedépendance et d’abus ont été rapportés (voir rubrique 4.8).Dans uneétude, l'utilisation de tramadol au cours d'une anesthésie générale parenflurane et protoxyde d'azote a favorisé la mémoire peropératoire. Dansl'attente de nouvelles données complémentaires, l'utilisation de tramadolpendant des anesthésies peu profondes doit être évitée.

Syndrome sérotoninergique

Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, aété rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avecd’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques4.5, 4.8 et 4.9).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques estjustifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement lepatient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et lesaugmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre desmodifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomaliesneuro­musculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apportegénéralement une amélioration rapide.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’usage thérapeutique concomitant de tramadol et de médicamentssé­rotoninergiqu­es, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), lesantidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peuvent causer un syndromeséroto­ninergique, une affection potentiellement mortelle (voir rubriques4.4 et 4­.8).

+ IMAO non sélectifs

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,sueurs, tremblements, confusion, voire coma.

+ IMAO sélectifs A

Par extrapolation à partir des IMAO non-sélectifs.

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,sueurs, tremblements, confusion, voire coma.

+ IMAO sélectifs B

Manifestations d'excitation centrale évoquant un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion, voire coma.

En cas de traitement récent par les IMAO, respecter un délai de 2 semainesavant la mise en route d'un traitement par tramadol.

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiquesmor­phiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Carbamazépine et autres inducteurs enzymatiques

Risque de diminution de l'efficacité et de la durée d'action en raison dela diminution des concentrations plasmatiques de tramadol.

+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine)

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

Des cas isolés de syndrome sérotoninergique ayant un lien chronologiqueavec la prise de doses thérapeutiques de tramadol ont été rapportés enassociation avec d'autres médicaments sérotoninergiques tels que lesinhibiteurs de la recapture sélective de la sérotonine (lRSSs) et lestriptans. Les signes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure : confusion,agi­tation, fièvre, sueur, ataxie, hyperréflexie, myoclonies et diarrhée.

+ Autres dérivés morphiniques (y compris les médicaments antitussifs ettraitements de substitution), benzodiazépines, barbituriques.

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Autres dépresseurs du système nerveux central, tels qu'autres dérivésmorphiniques (incluant les médicaments antitussifs et les traitements desubstitution), barbituriques, benzodiazépines, autres anxiolytiques,hyp­notiques, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques sédatifs,neuro­leptiques, antihypertenseurs centraux, thalidomide, baclofène.

Ces médicaments peuvent majorer la dépression centrale. L'altération de lavigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation demachines.

+ En fonction des besoins cliniques, une évaluation du taux de prothrombinedoit être réalisée périodiquement en cas de co-administration­TRAMADOL/PARA­CETAMOL SUN avec des dérivés de type warfarine, desallongements de l'INR ayant été rapportés.

+ D'autres principes actifs connus pour inhiber le CYP3A4, tels que lekétoconazole et l'érythromycine, peuvent inhiber le métabolisme du tramadol(N-déméthylation) et probablement également le métabolisme du métaboliteactif O-déméthylé. L'importance clinique de cette interaction n'a pas étéétudiée.

+ Médicaments diminuant le seuil épileptogène, tels que bupropion,anti­dépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, antidépresseur­stricycliques et neuroleptiques.

L'utilisation concomitante du tramadol avec ces médicaments peut accroîtrele risque de convulsions. La vitesse d'absorption du paracétamol peut êtreaugmentée par le métoclopramide ou la dompéridone et le taux d'absorptiondiminué par la cholestyramine.

+ Dans un nombre limité d'études, l'utilisation en pré ou post-opératoirede l'anti-émétique antagoniste des récepteurs 5HT3 (ondansétron) anécessité l'augmentation des doses de tramadol chez les patients traités pourdouleurs post-opératoires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

TRAMADOL/PARA­CETAMOL SUN étant une association fixe de principes actifs àbase de tramadol, ce médicament ne doit pas être administré pendant lagrossesse.

Données concernant le paracétamol

Une vaste quantité de données portant sur les femmes enceintes démontrentl’absence de toute malformation ou de toute toxicité foetale/néonatale. Lesétudes épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfantsexposés au paracétamol in utero produisent des résultats non concluants. Sicela s’avère nécessaire d’un point de vue clinique, le paracétamol peutêtre utilisé pendant la grossesse; cependant, il devra être utilisé à ladose efficace la plus faible, pendant la durée la plus courte possible et à lafréquence la plus réduite possible.

Données concernant le tramadol

Le tramadol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse car il n'existepas de données suffisamment pertinentes pour évaluer la sécurité d'emploichez la femme enceinte.

Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas lacontractilité utérine. Chez les nouveau-nés, il peut induire desmodifications de la fréquence respiratoire habituellement non cliniquementsig­nificatives. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entrainerun syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL SUN étant une association fixe de principes actifscontenant du tramadol, ce médicament ne doit pas être administré pendantl'alla­itement.

Données concernant le paracétamol

Le paracétamol est excrété dans le lait maternel en quantités noncliniquement significatives. A ce jour, les données publiées necontre-indiquent pas l'allaitement chez les femmes utilisant des médicamentscon­tenant uniquement du paracétamol.

Données concernant le tramadol

Environ 0,1 % de la dose de tramadol administrée à la mère estsécrétée dans le lait maternel. Ainsi, dans l’immédiat post-partum, pourune dose maternelle orale quotidienne jusqu’à 400 mg, l’enfant allaitéreçoit environ 3 % de la dose maternelle ajustée au poids. Par conséquent,le tramadol ne doit donc pas être utilisé au cours de l’allaitement, oul'allaitement doit être interrompu en cas de traitement par le tramadol.L’arrêt de l’allaitement n’est généralement pas nécessaire dans le casd’une prise unique de tramadol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le tramadol peut entraîner une somnolence ou une sensation de vertiges, quipeuvent être exacerbées par l'alcool ou d'autres dépresseurs du systèmenerveux central. En cas de survenue de ces symptômes, le patient ne doit pasconduire ni utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essaiscliniques réalisés avec l'association tramadol/para­cétamol sont desnausées, des sensations vertigineuses et une somnolence, qui sont observéschez plus de 10 % des patients.

Troubles du système cardiovasculaire :

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) : hypertension, palpitations,tachy­cardie, arythmie.

Troubles du système nerveux central et périphérique :

Très fréquents (≥ 1/10) : sensations vertigineuses, somnolence.

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : céphalées, tremblements.

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) : contractions musculairesin­volontaires, paresthésies, acouphènes.

Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) : ataxie, convulsions, syncope.

Fréquence indéterminée : syndrome sérotoninergique.

Troubles psychiatriques :

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : confusion, modification de l'humeur(anxiété, nervosité, euphorie), troubles du sommeil.

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) : dépression, hallucination­s,cauchemars, amnésie.

Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) : dépendance médicamenteuse.

Surveillance post-commercialisation :

Très rare (<1/10000) : abus.

Troubles visuels :

Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) : vision floue.

Troubles du système respiratoire :

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) : dyspnée.

Troubles gastro-intestinaux :

Très fréquents (≥ 1/10) : nausées.

Fréquents (≥1/100 à < 1/10) : vomissements, constipation, sécheressebuccale, diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulences.

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) : dysphagie, melaena.

Troubles du système hépato-biliaire:

Peu fréquents (≥1/1000 à <1/100) : augmentation des transaminaseshé­patiques.

Troubles cutanés et annexes :

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : sueurs, prurit.

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) : réactions cutanées (parexemple, éruption cutanée, urticaire).

Troubles du système urinaire :

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) : albuminurie, troublesmictionnels (dysurie et rétention urinaire).

Corps entier :

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) : frissons, bouffées dechaleur, douleurs thoraciques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles) : hypoglycémie.

Bien que non observée au cours des études cliniques, la survenue d'effetsindési­rables connus pour être liés à l'administration de tramadol ou deparacétamol seuls ne peut être exclue :

Tramadol:

Hypotension orthostatique, bradycardie, collapsus.

Les données post-marketing du tramadol ont révélé de rares modificationsde l'effet de la warfarine, en particulier, une diminution du taux deprothrombine.

Rarement (≥1/10000 à <1/1000) : réactions allergiques avec symptômesrespi­ratoires (par exemple dyspnée, bronchospasme, respiration sifflante,œdème de Quincke) et anaphylaxie.

Rarement (≥1/10000 à <1/1000) : modification de l'appétit, faiblessemuscu­laire, et dépression respiratoire.

Des effets indésirables psychiques peuvent survenir après administration detramadol, dont l'intensité et la nature varient d'un patient à l'autre (selonla sensibilité individuelle et la durée du traitement). Ils incluent desmodifications de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnelle­mentdysphorie), des modifications de l'activité (habituellement une diminution del'activité, occasionnellement un accroissement) et des modifications descapacités cognitive et sensorielle (par exemple, capacité décisionnelle,trou­bles comportementaux, troubles de la perception).

L'aggravation d'un asthme a été rapportée bien qu'une relation decausalité n'ait pas été établie.

Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage auxopiacés peuvent survenir, tels que : agitation, anxiété, nervosité,insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

D'autres symptômes de sevrage ont été rarement rapportés, incluant :attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies,a­couphènes, autres troubles du SNC.

Paracétamol :

Les effets indésirables du paracétamol sont rares, toutefois unehypersensibilité incluant un rash cutané peut survenir.

Des cas de dyscrasie sanguine ont été rapportés incluant unethrombocytopénie et une agranulocytose, mais la relation de causalité avec leparacétamol n'a pas été établie dans tous les cas.

Plusieurs rapports suggèrent que le paracétamol pourrait entraîner unehypoprothrom­binémie en cas de co-administration avec des composés de typewarfarine. Dans d'autres études, le temps de prothrombine n'a pas étémodifié.

De très rares cas de réactions cutanées graves ont été rapportés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

TRAMADOL/PARA­CETAMOL SUN est une association fixe de principes actifs. Aucours d'un surdosage, la symptomatologie peut inclure les signes et symptômesde toxicité du tramadol, du paracétamol ou de ces deux principes actifs.

Le syndrome sérotoninergique a également été rapporté.

Symptômes liés au surdosage de tramadol

En principe lors d'une intoxication par le tramadol, des symptômes analoguesà ceux provoqués par d'autres analgésiques à action centrale (opioïdes)sont attendus. Il s'agit en particulier d'un myosis, de vomissements, d'uncollapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscience allant jusqu'au coma,de convulsions et de dépression respiratoire pouvant aller jusqu'à l'arrêtrespira­toire.

L'intoxication est particulièrement à craindre chez les jeunes enfants. Aucours des 24 premières heures, les symptômes d'un surdosage en paracétamolse manifestent par : pâleur, nausées, vomissements, anorexie et douleursabdomi­nales. Une atteinte hépatique peut apparaître dans les 12 à 48 heuressuivant l'ingestion. Des anomalies du métabolisme glucidique et une acidosemétabolique peuvent survenir. Lors de cas de surdosage massif, l'insuffisance­hépatique peut évoluer vers une encéphalopathie, un coma et la mort. Uneinsuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aiguë peut apparaîtremême en l'absence d'atteinte hépatique sévère. Des cas d'arythmie cardiaqueet de pancréatite ont été rapportés.

Une atteinte hépatique peut survenir chez l'adulte après ingestion de7,5 – 10 g ou plus de paracétamol. Un excès de métabolites toxiques(habi­tuellement dégradés par la glutathion-oxydase lorsque que le paracétamolest utilisé à dose thérapeutique) pourrait se lier de façon irréversible autissu hépatique.

Conduite d'urgence

Transfert immédiat en milieu spécialisé.

Maintien des fonctions respiratoire et circulatoire.

Avant de commencer le traitement, un prélèvement de sang doit êtreréalisé dès que possible après le surdosage afin de mesurer lesconcentrations plasmatiques de paracétamol et de tramadol, et de réaliser lestests hépatiques.

Les tests hépatiques doivent être effectués au départ (du surdosage) etrépétés toutes les 24 heures. Habituellement, on observe une augmentationdes enzymes hépatiques (ASAT, ALAT), qui se normalisent après une ou deuxsemaines.

Pratiquer une vidange gastrique en faisant vomir le patient (patientconscient), par irritation ou par lavage gastrique.

Le maintien des fonctions vitales en particulier le maintien de la libertédes voies aériennes et de la fonction cardiovasculaire doit être mis en place; la naloxone est l'antidote en cas de dépression respiratoire ; lesconvulsions doivent être traitées par du diazépam.

Le tramadol est très faiblement éliminé par hémodialyse ou parhémofiltration. Le traitement de l'intoxication aiguë parTRAMADOL/PA­RACETAMOL SUN par hémodialyse ou hémofiltration seule n'est pasapproprié à une détoxification.

Un traitement immédiat est essentiel dans la prise en charge d'un surdosagepar le paracétamol. Même en l'absence de symptômes précoces cliniquementsig­nificatifs, les patients doivent être transférés en urgence à l'hôpitalet placés sous surveillance médicale. Un lavage gastrique doit être pratiquéchez tout adulte ou adolescent ayant ingéré environ 7,5 g ou plus deparacétamol dans les 4 heures précédentes ou chez un enfant ayant ingéréune dose ≥ 150 mg/kg de paracétamol dans les 4 heures précédentes. Lesconcentrations plasmatiques en paracétamol doivent être mesurées plus de4 heures après le surdosage afin d'évaluer le risque de survenue d'atteintehépatique (en utilisant le nomogramme du surdosage au paracétamol).

L'administration de méthionine par voie orale ou de N-acétylcystéine IV(NAC), qui peut avoir un effet bénéfique jusqu'à au moins 48 heures aprèsle surdosage, peut s'avérer nécessaire. L'administration intraveineuse de NACest plus efficace lorsqu'elle est débutée dans les 8 heures suivant lesurdosage.

Toutefois, la N-acétylcystéine doit être administrée même si la prise encharge intervient plus de 8 heures après le surdosage et doit être continuéependant toute la durée du traitement. Le traitement par la N-acétylcystéinedoit être immédiatement débuté lorsqu'un surdosage massif est suspecté. Desmesures permettant le maintien des fonctions vitales doivent être misesen œuvre.

Indépendamment de la quantité de paracétamol rapportée avoir étéingérée, l'antidote du paracétamol, la N-acétylcystéine, doit êtreadministré par voie orale ou intraveineuse dans les plus brefs délais, sipossible dans les 8 heures suivant l'intoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Groupe pharmacothéra­peutique : Tramadol en association, Code ATC :N02AX52

ANALGESIQUE

Le tramadol est un analgésique opioïde d'action centrale. Le tramadol estun agoniste pur non sélectif des récepteurs morphiniques µ, δ et κ, avecune affinité plus élevée pour les récepteurs µ. En outre, les autresmécanismes contribuant aux effets analgésiques du produit sont l'inhibition dela recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de la libération desérotonine. Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, unelarge gamme de doses antalgiques de tramadol ne présente pas d'effetdépresseur respiratoire.

La motilité gastro-intestinale n'est pas non plus modifiée.

Les effets sur le système cardiovasculaire sont généralement peumarqués.

La puissance du tramadol serait de 1/10 à 1/6 de celle de la morphine

Le mécanisme d'action précis des propriétés antalgiques du paracétamolreste à établir ; il pourrait impliquer des actions centrales etpériphériques.

TRAMADOL/PARA­CETAMOL SUNest un antalgique de niveau Il dans l'échelle del'OMS et doit être considéré comme tel par le prescripteur.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le tramadol est administré sous forme racémique et les formes [-] et [+] dutramadol et de son métabolite M1 sont détectées dans la circulation sanguine.Bien que le tramadol soit absorbé rapidement après administration, sonabsorption est plus lente (et sa demi-vie plus longue) que celle duparacétamol.

Après administration orale unique d'un comprimé de tramadol/para­cétamol(37,5 mg/­325 mg), les pics de concentration plasmatique de 64,3/55,5 ng/ml[(+)-tramadol/(-)-tramadol] et 4,2 µg/ml (paracétamol) sont respectivemen­tatteints après 1,8 h [(+)-tramadol/(-) tramadol] et 0,9 h (paracétamol). Lesdemi-vies d'élimination moyennes t1/2 sont de 5,1/4,7 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et de 2,5 h (paracétamol).

Lors des études pharmacocinétiques chez des volontaires sains aprèsadministration orale unique et répétée de TRAMADOL/PARA­CETAMOL SUN, aucunemodification significative des paramètres cinétiques de chaque principe actifn'a été observée par rapport aux paramètres observés après administrationde chacun des principes actifs utilisés seuls.

Le tramadol racémique est absorbé rapidement et presque entièrement aprèsadministration par voie orale. La biodisponibilité absolue moyenne d'une doseunique de 100 mg est d'environ 75 %. Après administrations répétées, labiodisponibilité augmente et atteint environ 90 %.

Après administration de TRAMADOL/PARA­CETAMOL SUN, l'absorption orale deparacétamol est rapide et presque complète et intervient principalement dansl'intestin grêle. Les pics de concentrations plasmatiques du paracétamol sontatteints en 1 heure et ne sont pas modifiés par l'administration concomitantede tramadol.

L'administration orale de TRAMADOL/PARA­CETAMOL SUN avec les aliments n'apas d'effet significatif sur le pic des concentrations plasmatiques et le tauxd'absorption du tramadol ou du paracétamol ; ainsi, TRAMADOL/PARA­CETAMOL SUNpeut être administré indépendamment des repas.

Le paracétamol semble être largement distribué aux principaux tissus àl'exception des graisses. Son volume apparent de distribution est d'environ0,9 I/kg. Une fraction relativement limitée (environ 20 %) de paracétamol selie aux protéines plasmatiques.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd.β = 203 ±40 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.

Le tramadol est métabolisé de façon importante après administration parvoie orale. Environ 30 % de la dose est excrété dans les urines sous formeinchangée alors que 60 % de la dose est excrété sous forme demétabolites.

Le tramadol est métabolisé par O-déméthylation (catalysée par l'enzymeCYP2D6) en métabolite M1, et par N-déméthylation (catalysée par l'enzymeCYP3A) en métabolite M2. Le métabolite M1 est ensuite métabolisé parN-déméthylation et conjugaison avec l'acide glucuronique. La demi-vieplasmatique d'élimination du métabolite M1 est de 7 heures. Le métabolite M1possède des propriétés antalgiques et est plus puissant que la moléculemère. Les concentrations plasmatiques en métabolite M1 sont plusieurs foisinférieures à celles du tramadol et sa contribution à l'effet clinique n'estprobablement pas modifiée lors d'administrations répétées.

Le paracétamol est essentiellement métabolisé au niveau du foie selon2 voies hépatiques majeures : la glycuroconjugaison et la sulfoconjugai­son.Cette dernière voie peut être rapidement saturée aux posologies supérieuresaux doses thérapeutiques. Une faible proportion (moins de 4 %) esttransformée par le cytochrome P 450 en un métabolite actif (la N-acétylbenzoquinone imine) qui, dans les conditions normales d'utilisation, estrapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urinesaprès conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche,lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique estaugmentée.

Le tramadol et ses métabolites sont principalement éliminés par les reins.La demi-vie du paracétamol est d'environ 2 à 3 heures chez les adultes. Elleest un peu plus courte chez les enfants et un peu plus longue chez lesnouveau-nés et les patients cirrhotiques. Le paracétamol est principalemen­téliminé par formation dose-dépendante de dérivés glucuro- etsulfo-conjugués. Moins de 9 % du paracétamol est excrété inchangé dans lesurines.

En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie des deux substances estaugmentée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude conventionnelle s’appuyant sur les normes actuellementadmises pour évaluer la toxicité pour la reproduction et le développementn’est disponible.

Aucune étude préclinique spécifique n'a été réalisée sur l'associationfixe (tramadol et paracétamol) pour évaluer la carcinogenèse, la mutagenèseou son éventuel effet sur la fertilité.

Aucun effet tératogène imputable au médicament n'a été observé dans ladescendance des rats traités par voie orale avec l'association­tramadol/para­cétamol.

L'association tramadol/para­cétamol s'est avérée embryotoxique etfoetotoxique chez le rat à dose maternotoxique (50/434 mg/kgtramadol/pa­racétamol), soit 8,3 fois la dose maximale thérapeutique chezl'homme. Aucun effet tératogène n'a été observé à cette dose. La toxicitéembry­onnaire et foetale s'est traduite par une diminution du poids des foetus etpar une augmentation des côtes surnuméraires. Des posologies plus faibles,entrainant une materno-toxicité moins sévère (10/87 et 25/217 mg/kgtramadol/pa­racétamol) n'ont pas entraîné de toxicité embryonnaire oufœtale.

Les résultats des tests classiques de mutagénicité n'ont pas révélé derisque génotoxique potentiel du tramadol chez l'homme.

Les résultats des tests de carcinogénicité ne suggèrent pas de risquepotentiel du tramadol chez l'homme.

Les études réalisées chez l'animal avec le tramadol révèlent, à dosestrès élevées, un effet sur l'organogenèse, l'ossification et la mortaliténéonatale, associé à une maternotoxicité. La fertilité, les capacités dereproduction et le développement des descendants ne sont pas modifiés. Letramadol passe la barrière placentaire. Aucun effet sur la fertilité n'a étéobservé avec le tramadol administré par voie orale jusqu'à des doses de50 mg/kg chez le rat mâle et 75 mg/kg chez le rat femelle.

Des études complémentaires n'ont pas mis en évidence de risquegénotoxique significatif du paracétamol à doses thérapeutiques(c'est-à-dire, non toxiques).

Chez le rat et la souris, des études long-terme n'ont pas mis en évidencede risque cancérigène significatif aux doses non hépatotoxiques duparacétamol.

A ce jour, les études animales et l'expérience chez l'homme n'ont pas misen évidence de toxicité sur les fonctions de reproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau:

Amidon prégélatinisé, amidon de maïs, carboxyméthylamidon sodique (typeA), cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.

Pelliculage:

Opadry jaune 03K82345 (Hypromellose 6 cPs (E464), dioxyde de titane (E171),triacétine, oxyde de fer jaune (E172)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium) et sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMA FRANCE

11/15 QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 269 425 4 0 : 2 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 269 426 0 1: 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 269 427 7 9: 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 269 428 3 0 : 2 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 269 430 8 0 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 269 431 4 1: 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 584 418 0 6: 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 419 7 4: 40 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 420 5 6: 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 421 1 7: 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 422 8 5: 70 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 423 4 6: 80 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 424 0 7: 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 425 7 5: 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 584 426 3 6: 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 584 428 6 5: 40 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 584 429 2 6: 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 584 430 0 8: 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 584 431 7 6: 70 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 584 432 3 7: 80 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 584 434 6 6: 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 584 435 2 7: 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription limitée à 12 semaines

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