TRAMADOL/PARACETAMOL TEVA 37.5 mg/325 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAMADOL/PARA­CETAMOL TEVA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate detramadol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......37,5 mg

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..325 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur pêche, en forme de gélule, gravé «T37.5 » sur une face et « A325 » sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TRAMADOL/PARA­CETAMOL TEVA est indiqué dans le traitement symptomatique desdouleurs modérées à intenses.

L’utilisation de tramadol/para­cétamol doit être limitée aux patientsdont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par uneassociation de paracétamol et de tramadol (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et adolescents (à partir de 12 ans)

L’utilisation de tramadol/para­cétamol doit être limitée aux patientsdont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par uneassociation de paracétamol et de tramadol.

La dose devra être individuellement adaptée en fonction de l’intensitéde la douleur et de la sensibilité individuelle de chaque patient. La doseanalgésique efficace la plus faible doit généralement être choisie.

La dose initiale recommandée est de 2 comprimés detramadol/pa­racétamol. Des doses complémentaires peuvent être administréesen fonction des besoins, sans dépasser 8 comprimés par jour (soit 300 mg detramadol et 2600 mg de paracétamol).

Les prises doivent être espacées d’au moins 6 heures.

Le tramadol/para­cétamol ne doit en aucun cas être administré pluslongtemps qu’il n’est strictement nécessaire (voir rubrique 4.4). Si lanature ou la sévérité de la maladie imposent un traitement répété ou untraitement prolongé, une surveillance attentive et régulière doit êtreeffectuée (avec des pauses thérapeutiques si possibles) pour vérifier si lapoursuite du traitement est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du tramadol/para­cétamol chez les enfantsâgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies. Le traitement n’estdonc pas recommandé dans cette population.

Personnes âgées

Une adaptation posologique n'est habituellement pas nécessaire chez lespatients âgés (jusqu'à l’âge de 75 ans), en l'absence d'insuffisance­hépatique ou rénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de75 ans, l'élimination du produit peut être retardée. C'est pourquoil'inter­valle posologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction desbesoins du patient.

Insuffisance rénale/dialyse

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l'élimination dutramadol est retardée. Chez ces patients, l’allongement de l'intervallepo­sologique sera évalué avec précaution en fonction des besoins dupatient.

En raison de la présence de tramadol, l’usage de tramadol/para­cétamoln’est pas recommandé en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance dela créatinine < 10 ml/min). En cas d'insuffisance rénale modérée(clairance de la créatinine comprise entre 10 et 30 ml/min), l'intervalleentre les prises doit être de 12 heures. Le tramadol étant éliminé trèslentement par hémodialyse ou hémofiltration, une administration post-dialysen’est généralement pas nécessaire pour maintenir l’analgésie.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, l'élimination dutramadol est retardée. Chez ces patients, l’allongement de l'intervallepo­sologique sera évalué avec précaution en fonction des besoins du patient(voir rubrique 4.4).

Le tramadol/para­cétamol ne doit pas être administré en casd’insuffisance hépatique sévère en raison de la présence de paracétamol(voir rubrique 4.3).

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés entiers, avec une quantité suffisantede liquide. Ils ne doivent pas être fractionnés, ni mâchés.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Intoxication aiguë par l’alcool, les médicaments hypnotiques, lesanalgésiques centraux, les opioïdes ou les médicaments psychotropes.

· Le tramadol/para­cétamol ne doit pas être administré aux patients quisont traités simultanément ou qui ont été traités dans les 2 semainespré­cédentes par les IMAO (voir rubrique 4.5).

· Insuffisance hépatique sévère.

· Epilepsie non contrôlée par un traitement (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Chez l’adulte et l’adolescent à partir de 12 ans, la dose maximalede 8 comprimés de tramadol/para­cétamol ne doit pas être dépassée. Afind’éviter tout risque de surdosage accidentel, les patients doivent êtreinformés de ne pas dépasser la dose recommandée et de ne pas utiliserd’autres médicaments contenant du paracétamol (y compris les médicamentsdis­ponibles sans ordonnance) ou du chlorhydrate de tramadol sans avis dumédecin.

· Risque associé à l’utilisation concomitante de sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou les médicaments apparentés :

L’utilisation concomitante de tramadol/para­cétamol et de sédatifs telsque les benzodiazépines ou les médicaments apparentés peut entraîner unesédation, une dépression respiratoire, un coma ou le décès. En raison de cesrisques, la prescription concomitante avec ces sédatifs doit être réservéeaux patients ne disposant pas d’autres options thérapeutiques. Si ladécision est prise de prescrire tramadol/para­cétamol de façon concomitanteavec des sédatifs, il convient d’utiliser la dose efficace la plus faible etla durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis étroitement pour détecter des signes etsymptômes éventuels de dépression respiratoire et de sédation. À ce sujet,il est fortement recommandé d’informer les patients et leurs soignants defaire attention à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

· Le tramadol/para­cétamol n’est pas recommandé en cas d’insuffisance­rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min).

· Le tramadol/para­cétamol ne doit pas être administré en casd’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les risques associésà un surdosage en paracétamol sont plus élevés chez les patients présentantune atteinte hépatique alcoolique non cirrhotique. En cas d’insuffisance­hépatique modérée, il convient de discuter soigneusement d’un allongementde l’intervalle posologique.

· Le tramadol/para­cétamol n’est pas recommandé en cas d’insuffisance­respiratoire sévère.

· Le tramadol n’est pas adapté au traitement de substitution chez lespatients présentant une dépendance aux opioïdes. En effet, bien qu’agonistedes opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage desmorphiniques.

· Des convulsions ont été rapportées chez des patients prédisposéstraités par du tramadol ou traités par des médicaments pouvant diminuer leseuil épileptogène, en particulier inhibiteurs sélectifs de la recapture dela sérotonine, antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, analgésiquescen­traux ou anesthésiques locaux. Les patients épileptiques contrôlés par untraitement ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devrontêtre traités par tramadol/para­cétamol qu’en cas de nécessité absolue.Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadol auxdoses recommandées. Le risque peut être accru lorsque les doses de tramadoldépassent la dose maximale recommandée.

· L’administration concomitante de morphiniques agonistes-antagonistes(nal­buphine, buprénorphine, pentazocine) n’est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

· Troubles respiratoires liés au sommeil : les opioïdes peuvent provoquerdes troubles respiratoires liés au sommeil, notamment l’apnée centrale dusommeil (ACS) et l’hypoxémie liée au sommeil. Le risque d’ACS augmente enfonction de la dose d’opioïdes utilisée. Chez les patients présentant uneACS, une diminution de la dose totale d’opioïdes doit être envisagée.

· Insuffisance surrénalienne : les antalgiques opioïdes peuventoccasi­onnellement provoquer une insuffisance surrénalienne réversiblenéces­sitant une surveillance et un traitement de substitution parglucocorti­coïdes. Les symptômes d'insuffisance surrénalienne aiguë ouchronique peuvent inclure, par exemple, douleurs abdominales sévères, nauséeset vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême, diminution del’appétit et perte de poids.

· Syndrome sérotoninergique : le syndrome sérotoninergique, une affectionpoten­tiellement mortelle, a été rapporté chez des patients traités par letramadol en association avec d’autres agents sérotoninergiques ou par letramadol seul (voir rubriques 4.5, 4.8 et 4.9). Si un traitement concomitantavec d’autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, ilest conseillé d’observer attentivement le patient, tout particulièremen­tpendant l’instauration du traitement et les augmentations de dose. Lessymptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des modifications del’état mental, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculai­reset/ou des symptômes gastro-intestinaux. En cas de suspicion de syndromeséroto­ninergique, une réduction de dose ou un arrêt du traitement devra êtreenvisagé(e) en fonction de la sévérité des symptômes. Le retrait desmédicaments sérotoninergiques procure généralement une améliorationrapide.

Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychique peuvent sedévelopper même aux doses thérapeutiques. La nécessité clinique d’untraitement antalgique devra être réévaluée de façon régulière (voirrubrique 4.2). Chez les patients dépendants aux opioïdes et chez les patientsayant des antécédents d’abus ou de dépendance, le traitement devra être decourte durée et sous surveillance médicale stricte. Le tramadol/para­cétamoldoit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un traumatismecrânien, chez les patients prédisposés aux convulsions, chez les patientsprésentant des dysfonctionnements des voies biliaires, un état de choc, ayantune altération de la conscience d’origine inconnue, des troubles centraux oupériphériques de la fonction respiratoire ou une augmentation de la pressionintra­crânienne.

Un surdosage en paracétamol peut engendrer une toxicité hépatique chezcertains patients.

Aux doses thérapeutiques, le tramadol peut entraîner des symptômes desevrage. Les symptômes de sevrage peuvent être évités en diminuantprogres­sivement les doses lors de l’arrêt du traitement surtout après delongues périodes de traitement. De rares cas de dépendance et d’abus ontété rapportés (voir rubrique 4.8).

Dans une étude, l’utilisation de tramadol au cours d’une anesthésiegénérale par enflurane et protoxyde d’azote a favorisé la mémoireperopé­ratoire. Dans l’attente de nouvelles données complémentaires,l’u­tilisation du tramadol pendant des anesthésies peu profondes doit êtreévitée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le tramadol peut induire des convulsions et potentialiser l’effet desinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteursde la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), desantidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autres médicamentsré­duisant le seuil de déclenchement des crises de convulsions (comme lebupropion, la mirtazapine, le tétrahydrocan­nabinol).

L'utilisation concomitante de tramadol et de médicaments sérotoninergi­ques,tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS),les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline(IR­SN), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), les antidépresseur­stricycliques et la mirtazapine peut causer un syndrome sérotoninergique, uneaffection potentiellement mortelle (voir rubriques 4.4 et 4.8).

IMAO non-sélectifs

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,sueurs, tremblements, confusion, voire coma.

IMAO sélectifs A

Par extrapolation à partir des IMAO non-sélectifs

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie,sueurs, tremblements, confusion, voire coma.

IMAO sélectifs B

Manifestations d’excitation centrale évoquant un syndromeséroto­ninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion,voi­re coma.

En cas de traitement récent par les IMAO, respecter un délai de 2 semainesavant la mise en route d'un traitement par du tramadol.

Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiquesmor­phiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

Carbamazépine et autres inducteurs enzymatiques

Risque de diminution de l’efficacité et de la durée d’action en raisonde la diminution des concentrations plasmatiques de tramadol.

Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine)

Diminution de l’effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d’apparition d’un syndrome de sevrage.

· Autres dérivés morphiniques (y compris les médicaments antitussifs ettraitements de substitution), barbituriques.

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

· Sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicamentsap­parentés :

L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risque desédation, dépression respiratoire, coma et décès en raison de l’effetcumulatif de dépression du SNC. La posologie et la durée de l’utilisation­concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

· Autres dépresseurs du système nerveux central, tels qu’autresdérivés morphiniques (incluant les médicaments antitussifs et les traitementsde substitution), barbituriques, benzodiazépines, autres anxiolytiques,hyp­notiques, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques sédatifs,neuro­leptiques, antihypertenseurs centraux, thalidomide et baclofène.

Ces médicaments peuvent majorer la dépression centrale. L’altération dela vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisationde machines.

· Il faut être prudent lors de l’administration concomitante detramadol/pa­racétamol et de dérivés coumariniques (par exemple, warfarine),des allongements de l’INR ayant été rapportés, accompagnés de saignementmajeur et d’ecchymoses chez certains patients.

· D’autres substances actives connues pour inhiber le CYP3A4, telles quele kétoconazole et l’érythromycine, peuvent inhiber le métabolisme dutramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme dumétabolite actif O-déméthylé. L’importance clinique de cette interactionn’a pas été étudiée.

· La vitesse d’absorption du paracétamol peut être augmentée par lemétoclopramide ou la dompéridone et le taux d’absorption diminué par lacholestyramine.

· Dans un nombre limité d’études, l’utilisation en pré oupost-opératoire de l’anti-émétique antagoniste des récepteurs 5HT3(ondansétron) a nécessité l’augmentation des doses de tramadol chez lespatients traités pour douleurs post-opératoires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le tramadol/para­cétamol étant une association fixe de principes actifs àbase de tramadol, ce médicament ne doit pas être administré pendant lagrossesse.

Une vaste quantité de données portant sur les femmes enceintes démontrentl’absence de toute malformation ou de toute toxicité foetale/néonatale. Lesétudes épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfantsexposés au paracétamol in utero produisent des résultats non concluants. Sicela s’avère nécessaire d’un point de vue clinique, le paracétamol peutêtre utilisé pendant la grossesse ; cependant, il devra être utilisé à ladose efficace la plus faible, pendant la durée la plus courte possible et à lafréquence la plus réduite possible.

Le tramadol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse car il n'existepas de données suffisamment pertinentes pour évaluer la sécurité d’emploichez la femme enceinte. Administré avant ou pendant l’accouchement, letramadol ne modifie pas la contractilité utérine. Chez les nouveau-nés, ilpeut induire des modifications de la fréquence respiratoire habituellement noncliniquement significatives. Une utilisation prolongée pendant la grossessepeut entrainer un syndrome de sevrage chez le nouveau-né, résultat d’uneaccoutumance.

Le tramadol/para­cétamol étant une association fixe de principes actifscontenant du tramadol, ce médicament ne doit pas être administré pendantl’alla­itement.

Données concernant le paracétamol :

Le paracétamol est excrété dans le lait maternel en quantités noncliniquement significatives. A ce jour, les données publiées necontre-indiquent pas l’allaitement chez les femmes utilisant des médicamentscon­tenant uniquement du paracétamol.

Données concernant le tramadol :

Environ 0,1 % de la dose de tramadol administrée à la mère estsécrétée dans le lait maternel. Ainsi, dans l’immédiat post-partum, pourune dose maternelle orale quotidienne jusqu’à 400 mg, l’enfant allaitéreçoit environ 3 % de la dose maternelle ajustée au poids. Par conséquent,le tramadol ne doit donc pas être utilisé au cours de l’allaitement, oul'allaitement doit être interrompu en cas de traitement par le tramadol.L’arrêt de l’allaitement n’est généralement pas nécessaire dans le casd’une prise unique de tramadol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le tramadol peut entraîner une somnolence ou une sensation de vertiges, quipeuvent être exacerbées par l’alcool ou d’autres dépresseurs du systèmenerveux central. En cas de survenue de ces symptômes, le patient ne doit pasconduire de véhicules ni utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essaiscliniques réalisés avec l’association tramadol/para­cétamol sont desnausées, des sensations vertigineuses et une somnolence, qui sont observéschez plus de 10 % des patients.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre décroissant de gravité.

Bien que non observée au cours des études cliniques, la survenue des effetsindésirables suivants connus pour être liés à l’administration de tramadolou de paracétamol seuls ne peut être exclue :

· Hypotension orthostatique, bradycardie, collapsus.

· Depuis la commercialisation, les données du tramadol ont révélé derares modifications de l’effet de la warfarine, en particulier, une diminutiondu taux de prothrombine.

· Rarement (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) : réactions allergiques avecsymptômes respiratoires (par exemple dyspnée, bronchospasme, respirationsif­flante, œdème de Quincke) et anaphylaxie.

· Rarement (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) : modification de l’appétit,faiblesse musculaire, et dépression respiratoire.

· Des effets indésirables psychiques peuvent survenir après administrationde tramadol, dont l’intensité et la nature varient d’un patient àl’autre (selon la sensibilité individuelle et la durée du traitement). Ilsincluent des modifications de l’humeur (habituellement exaltation,oc­casionnellement dysphorie), des modifications de l’activité (habituellementune diminution de l’activité, occasionnellement un accroissement) et desmodifications des capacités cognitive et sensorielle (par exemple, capacitédécisi­onnelle, troubles comportementaux, troubles de la perception).

· L’aggravation d’un asthme a été rapportée bien qu’une relation decausalité n’ait pas été établie.

· Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d’un sevrageaux opiacés peuvent survenir, tels que : agitation, anxiété, nervosité,insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.D’au­tres symptômes de sevrage ont été rarement rapportés, incluant :attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies,a­couphènes, autres troubles du SNC.

· Syndrome sérotoninergique (fréquence indéterminée).

· Les effets indésirables du paracétamol sont rares, toutefois unehypersensibilité incluant une éruption cutanée peut survenir. De très rarescas de réactions cutanées graves ont également été rapportés. Des cas dedyscrasie sanguine ont été rapportés incluant une thrombocytopénie et uneagranulocytose, mais la relation de causalité avec le paracétamol n’a pasété établie dans tous les cas.

· Plusieurs rapports suggèrent que le paracétamol pourrait entraîner unehypoprothrom­binémie en cas de co-administration avec des composés de typewarfarine. Dans d’autres études, le taux de prothrombine n’a pas étémodifié.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le tramadol/para­cétamol est une association fixe de principes actifs. Aucours d’un surdosage, la symptomatologie peut inclure les signes et symptômesde toxicité du tramadol, du paracétamol ou de ces deux principes actifs.

En principe lors d’une intoxication par le tramadol, des symptômesanalogues à ceux provoqués par d’autres analgésiques à action centrale(opioïdes) sont attendus. Il s’agit en particulier d’un myosis, devomissements, d’un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscienceallant jusqu’au coma, de convulsions et de dépression respiratoire pouvantaller jusqu’à l’arrêt respiratoire. Un syndrome sérotoninergique aégalement été rapporté.

L'intoxication est particulièrement à craindre chez les jeunes enfants. Aucours des 24 premières heures, les symptômes d’un surdosage en paracétamolse manifestent par : pâleur, nausées, vomissements, anorexie et douleursabdomi­nales. Une atteinte hépatique peut apparaître dans les 12 à 48 heuressuivant l’ingestion. Des anomalies du métabolisme glucidique et une acidosemétabolique peuvent survenir. Lors de cas de surdosage massif, l’insuffisance­hépatique peut évoluer vers une encéphalopathie, un coma et la mort. Uneinsuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aiguë peut apparaîtremême en l’absence d’atteinte hépatique sévère. Des cas d’arythmiecardiaque et de pancréatite ont été rapportés.

Une atteinte hépatique peut survenir chez l’adulte après ingestion de7,5–10 g ou plus de paracétamol. Un excès de métabolites toxiques(habi­tuellement dégradés par la glutathion-oxydase lorsque que le paracétamolest utilisé à dose thérapeutique) pourrait se lier de façon irréversible autissu hépatique.

· Transfert immédiat en milieu spécialisé.

· Maintien des fonctions respiratoire et circulatoire.

· Avant de commencer le traitement, un prélèvement de sang doit êtreréalisé dès que possible après le surdosage afin de mesurer lesconcentrations plasmatiques de paracétamol et de tramadol, et de réaliser lestests hépatiques.

· Les tests hépatiques doivent être effectués au départ (du surdosage)et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, on observe une augmentationdes enzymes hépatiques (ASAT, ALAT), qui se normalisent après une ou deuxsemaines.

· Pratiquer une vidange gastrique en faisant vomir le patient (patientconscient), par irritation ou par lavage gastrique.

· Le maintien des fonctions vitales en particulier le maintien de laliberté des voies aériennes et de la fonction cardiovasculaire doit être misen place ; la naloxone est l’antidote en cas de dépression respiratoire ; lesconvulsions doivent être traitées par du diazépam.

· Le tramadol est très faiblement éliminé par hémodialyse ou parhémofiltration. Le traitement de l’intoxication aiguë partramadol/pa­racétamol par hémodialyse ou hémofitration seule n’est pasapproprié à une détoxification.

Un traitement immédiat est essentiel dans la prise en charge d’unsurdosage par le paracétamol. Même en l’absence de symptômes précocesclini­quement significatifs, les patients doivent être transférés en urgenceà l’hôpital et placés sous surveillance médicale. Un lavage gastrique doitêtre pratiqué chez tout adulte ou adolescent ayant ingéré environ 7,5 g ouplus de paracétamol dans les 4 heures précédentes ou chez un enfant ayantingéré une dose ≥ 150 mg/kg de paracétamol dans les 4 heuresprécé­dentes. Les concentrations plasmatiques en paracétamol doivent êtremesurées plus de 4 heures après le surdosage afin d’évaluer le risque desurvenue d’atteinte hépatique (en utilisant le nomogramme du surdosage auparacétamol). L’administration de méthionine par voie orale ou deN-acétylcystéine IV (NAC), qui peut avoir un effet bénéfique jusqu’à aumoins 48 heures après le surdosage, peut s’avérer nécessaire.L’ad­ministration intraveineuse de NAC est plus efficace lorsqu’elle estdébutée dans les 8 heures suivant le surdosage. Toutefois, laN-acétylcystéine doit être administrée même si la prise en chargeintervient plus de 8 heures après le surdosage et doit être continuéependant toute la durée du traitement. Le traitement par la N-acétylcystéinedoit être immédiatement débuté lorsqu’un surdosage massif est suspecté.Des mesures permettant le maintien des fonctions vitales doivent être misesen œuvre.

Indépendamment de la quantité de paracétamol rapportée avoir étéingérée, l’antidote du paracétamol, la N-acétylcystéine, doit êtreadministré par voie orale ou intraveineuse dans les plus brefs délais, sipossible dans les 8 heures suivant l’intoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres opioïdes : Tramadol en association,code ATC : N02AJ13.

Analgésique

Le tramadol est un analgésique opioïde d’action centrale. Le tramadol estun agoniste pur non sélectif des récepteurs morphiniques μ, δ et κ, avecune affinité plus élevée pour les récepteurs μ. En outre, les autresmécanismes contribuant aux effets analgésiques du produit sont l’inhibitionde la recapture neuronale de noradrénaline et l’augmentation de lalibération de sérotonine. Le tramadol a un effet antitussif. A l’inverse dela morphine, une large gamme de doses antalgiques de tramadol ne présente pasd’effet dépresseur respiratoire. La motilité gastro-intestinale n’est pasnon plus modifiée. Les effets sur le système cardiovasculaire sontgénéralement peu marqués. La puissance du tramadol serait de 1/10 à 1/6 decelle de la morphine.

Le mécanisme d’action précis des propriétés antalgiques du paracétamolreste à établir ; il pourrait impliquer des actions centrales etpériphériques.

Le tramadol/para­cétamol est un antalgique de niveau II dans l’échellede l’OMS et doit être considéré comme tel par le prescripteur.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le tramadol est administré sous forme racémique et les formes [-] et [+] dutramadol et de son métabolite M1 sont détectées dans la circulation sanguine.Bien que le tramadol soit absorbé rapidement après administration, sonabsorption est plus lente (et sa demi-vie plus longue) que celle duparacétamol.

Après administration orale unique d’un comprimé detramadol/pa­racétamol (37,5 mg/325 mg), les pics de concentration plasmatiquede 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et 4,2 μg/ml (paracétamol)sont respectivement atteints après 1,8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et 0,9 h(paracétamol). Les demi-vies d'élimination moyennes t1/2 sont de 5,1/4,7 h[(+)-tramadol/(-)-tramadol] et de 2,5 h (paracétamol).

Lors des études pharmacocinétiques chez des volontaires sains aprèsadministration orale unique et répétée de tramadol/para­cétamol, aucunemodification significative des paramètres cinétiques de chaque principe actifn’a été observée par rapport aux paramètres observés aprèsadministration de chacun des principes actifs utilisés seuls.

Le tramadol racémique est absorbé rapidement et presque entièrement aprèsadministration par voie orale. La biodisponibilité absolue moyenne d’une doseunique de 100 mg est d’environ 75 %. Après administrations répétées, labiodisponibilité augmente et atteint environ 90 %.

Après administration de tramadol/para­cétamol, l’absorption orale deparacétamol est rapide et presque complète et intervient principalement dansl’intestin grêle. Les pics de concentrations plasmatiques du paracétamolsont atteints en 1 heure et ne sont pas modifiés par l’administrati­onconcomitante de tramadol.

L’administration orale de tramadol/para­cétamol avec les aliments n’apas d’effet significatif sur le pic des concentrations plasmatiques et le tauxd’absorption du tramadol ou du paracétamol ; ainsi, letramadol/pa­racétamol peut être administré indépendamment des repas.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd.β = 203 ±40 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de20 %.

Le paracétamol semble être largement distribué aux principaux tissus àl’exception des graisses. Son volume apparent de distribution est d’environ0,9 l/kg. Une fraction relativement limitée (environ 20 %) de paracétamol selie aux protéines plasmatiques.

Le tramadol est métabolisé de façon importante après administration parvoie orale. Environ 30 % de la dose est excrété dans les urines sous formeinchangée alors que 60 % de la dose est excrété sous forme demétabolites.

Le tramadol est métabolisé par O-déméthylation (catalysée par l’enzymeCYP2D6) en métabolite M1, et par N-déméthylation (catalysée par l’enzymeCYP3A) en métabolite M2. Le métabolite M1 est ensuite métabolisé parN-déméthylation et conjugaison avec l’acide glucuronique. La demi-vieplasmatique d’élimination du métabolite M1 est de 7 heures. Le métaboliteM1 possède des propriétés antalgiques et est plus puissant que la moléculemère. Les concentrations plasmatiques en métabolite M1 sont plusieurs foisinférieures à celles du tramadol et sa contribution à l’effet cliniquen’est probablement pas modifiée lors d’administrations répétées.

Le paracétamol est essentiellement métabolisé au niveau du foie selon deuxvoies hépatiques majeures : la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cettedernière voie peut être rapidement saturée aux posologies supérieures auxdoses thérapeutiques. Une faible proportion (moins de 4 %) est transforméepar le cytochrome P 450 en un métabolite actif (la N-acétyl benzoquinoneimine) qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidementdétoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines aprèsconjugaison à la cystéine et à l'acide mercapturique. En revanche, lorsd'intoxications massives, la quantité de ce métabolite est augmentée.

Le tramadol et ses métabolites sont principalement éliminés par les reins.La demi-vie du paracétamol est d’environ 2 à 3 heures chez les adultes.Elle est un peu plus courte chez les enfants et un peu plus longue chez lesnouveau-nés et les patients cirrhotiques. Le paracétamol est principalemen­téliminé par formation dose-dépendante de dérivés glucuro- etsulfo-conjugués. Moins de 9 % du paracétamol est excrété inchangé dans lesurines. En cas d’insuffisance rénale, la demi-vie des deux substances estaugmentée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude préclinique spécifique n’a été réalisée surl’association fixe (tramadol et paracétamol) pour évaluer la carcinogenèse,la mutagenèse ou son éventuel effet sur la fertilité.

Aucun effet tératogène imputable au médicament n’a été observé dansla descendance des rats traités par voie orale avec l’association­tramadol/para­cétamol.

L’association tramadol/para­cétamol s’est avérée embryotoxique etfœtotoxique chez le rat à dose materno-toxique (50/434 mg/kgtramadol/pa­racétamol), soit 8,3 fois la dose maximale thérapeutique chezl’Homme. Aucun effet tératogène n’a été observé à cette dose. Latoxicité embryonnaire et fœtale s’est traduite par une diminution du poidsdes fœtus et par une augmentation des côtes surnuméraires. Des posologiesplus faibles, entrainant une materno-toxicité moins sévère (10/87 et 25/217mg/kg tramadol/para­cétamol) n’ont pas entraîné de toxicité embryonnaireou fœtale.

Les résultats des tests classiques de mutagénicité n‘ont pas révéléde risque génotoxique potentiel du tramadol chez l’Homme.

Les résultats des tests de carcinogénicité ne suggèrent pas de risquepotentiel du tramadol chez l’Homme.

Les études réalisées chez l’animal avec le tramadol révèlent, à dosestrès élevées, un effet sur l’organogenèse, l’ossification et lamortalité néonatale, associé à une maternotoxicité. La fertilité, lescapacités de reproduction et le développement des descendants ne sont pasmodifiés. Le tramadol passe la barrière placentaire. Aucun effet sur lafertilité n’a été observé avec le tramadol administré par voie oralejusqu’à des doses de 50 mg/kg chez le rat mâle et 75 mg/kg chez le ratfemelle.

Des études complémentaires n’ont pas mis en évidence de risquegénotoxique significatif du paracétamol à doses thérapeutiques(c’est-à-dire, non toxiques).

Chez le rat et la souris, des études à long terme n’ont pas mis enévidence de risque cancérigène significatif aux doses non hépatotoxiques duparacétamol.

A ce jour, les études animales et l’expérience chez l’Homme n’ontpas mis en évidence de toxicité sur les fonctions de reproduction.

Aucune étude conventionnelle s’appuyant sur les normes actuellementadmises pour évaluer la toxicité pour la reproduction et le développementn’est disponible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Kollicoate IR (polymère de poly(alcool vinylique)-macrogol), amidon de maïsprégélatinisé, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (typeA), hydroxypropyl­cellulose, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry II beige 85F97409 : poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171),macrogol, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde defer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 3 ans.

Flacons : 2 ans.

Flacon : 50 jours après première ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90 et 120 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Flacon en PEHD avec fermeture en polypropylène de 10 ou100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 268 377 6 1 : 2 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 268 378 2 2 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 268 379 9 0 : 15 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 268 380 7 2 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 268 381 3 3 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 268 383 6 2 : 10 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 584 057 8 5 : 40 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 584 058 4 6 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 584 059 0 7 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium)

· 34009 584 060 9 6 : 100 comprimés en flacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription limitée à 12 semaines.

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