TRAMADOL ZYDUS 50 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAMADOL ZYDUS 50 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate detramadol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........50 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélules opaques (taille 4), jaunes et vertes, imprimées „TK“en noir.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des douleurs modérées à intenses.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie devra être adaptée à l'intensité de la douleur et à lasensibilité individuelle de chaque patient. Généralement, la dose antalgiqueminimale efficace devra être choisie.

Douleurs aiguës :

50 à 100 mg 3 à 4 fois par jour.

Chez les patients de faible poids, la posologie doit être de 0,7 mg/kg depoids corporel.

La durée du traitement est déterminée par le besoin clinique.

Douleurs chroniques :

La dose initiale est de 50 ou 100 mg, suivie de 50 ou 100 mg toutes les4 à 6 heures, selon l'intensité de la douleur.

La nécessité de prolonger le traitement doit être réévaluée àintervalles réguliers (des syndromes de dépendance et de sevrage ont étérapportés).

La dose maximale quotidienne est de 400 mg/jour.

Ce médicament ne devra en aucun cas être administré pendant une duréesupérieure à celle absolument nécessaire. Si un traitement au long cours dela douleur par ce médicament est nécessaire, compte tenu de la nature et de lasévérité de la maladie, il convient de procéder à une surveillanceso­igneuse et régulière (en intercalant si nécessaire des pausesthérape­utiques) en vue de vérifier si, et dans quelle mesure, la poursuite dutraitement est nécessaire.

Une adaptation posologique n'est généralement pas nécessaire chez lespatients jusqu’à l’âge de 75 ans en l'absence d'insuffisance hépatiqueou rénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans,l'élimi­nation du produit peut être prolongée. En conséquence, l'intervallepo­sologique devra être allongé si nécessaire, en fonction des besoins dupatient.

L'élimination du tramadol peut être prolongée chez ces patients. Laposologie initiale usuelle peut être utilisée. Chez ces patients,l’allon­gement de l’intervalle posologique devra être envisagé avecprécaution en fonction des besoins du patient.

Pour les patients ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/min,augmenter l'intervalle entre les prises à 12 heures.

Le tramadol n’est pas recommandé chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min).Comme le tramadol n'est éliminé que très lentement par hémodialyse ouhémofiltration, une administration post-dialyse n'est généralement pasnécessaire pour maintenir l'analgésie.

L’élimination du tramadol peut être prolongée ; réduire la posologieusuelle de moitié ou augmenter l’intervalle entre les prises à 12 heures.Chez ces patients, l’allongement de l’intervalle posologique devra êtreenvisagé avec précaution en fonction des besoins du patient.

En cas d’insuffisance hépatique sévère, le tramadol estcontre-indiqué.

Enfants de moins de 12 ans : Le tramadol n’est pas recommandé.

Voie orale.

Les gélules peuvent être prises pendant ou en dehors des repas et avaléesentières avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre indiqué dans les cas suivants :

· En cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Intoxication aiguë avec des produits dépresseurs du système nerveuxcentral (alcool, hypnotiques, analgésiques centraux, opioïdes,psycho­tropes).

· Traitement simultané ou récent (arrêt de moins de 15 jours) par lesIMAO (voir rubrique 4.5).

· Insuffisance hépatique sévère.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/mn).

· Insuffisance respiratoire sévère.

· Epilepsie non contrôlée par un traitement adapté.

· Le tramadol ne doit pas être administré de façon prolongée (pas plusde 2 ou 3 jours) au cours de l’allaitement (voir rubrique 4.6).

· Dans le traitement de sevrage des toxicomanes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le tramadol ne doit être utilisé qu'avec prudence, et après uneévaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque, dans les situationssui­vantes :

· Symptômes de sevrage. A doses thérapeutiques, le tramadol peutprovoquer des symptômes de sevrage. Un cas sur 8000 patients a été signalé.Lorsqu'un patient n'a plus besoin d'une thérapie avec le tramadol, il peut luiêtre conseillé de diminuer graduellement la dose pour prévenir les symptômesde sevrage.

· Dépendance au produit et abus. Ces cas ont été rarement signalés etsont moins fréquents que les réactions de sevrage. Le besoin clinique entraitement analgésique doit être réévalué régulièrement.

· Une tolérance et une dépendance psychique et physique peuvent sedévelopper surtout lors d'une utilisation au long cours. Chez les patientsprédisposés à la dépendance ou aux abus médicamenteux, le traitement doitêtre de courte durée et administré sous surveillance médicale.

· Le tramadol n'est pas adapté au traitement de sevrage ou de substitutionchez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. Le tramadol ne peutpas corriger les symptômes de sevrage de la morphine.

· Chez les patients sensibles aux opioïdes, le tramadol doit être utiliséavec prudence.

· Le tramadol doit être utilisé avec précaution chez les patientsprésentant un traumatisme crânien, une augmentation de la pressionintra­crânienne, une insuffisance hépatique (le métabolisme du tramadol et deson métabolite actif est diminué), une insuffisance rénale (la durée et letaux d’élimination du tramadol et de son métabolite actif sont diminués),des troubles de la conscience, et chez les patients prédisposés aux troublesconvulsifs ou en état de choc.

· Chez les patients prédisposés aux troubles convulsifs, des convulsionsont été rapportées aux doses thérapeutiques et le risque de convulsions estaccru si les doses de tramadol dépassent la limite supérieure de la dosequotidienne recommandée. Les patients épileptiques ou les patientssuscep­tibles de présenter des convulsions ne devront être traités partramadol qu'en cas de nécessité absolue. Le tramadol peut en outre accroîtrele risque de convulsions chez les patients prenant d'autres produits quiabaissent le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5).

· Une attention particulière devra être portée lors du traitement depatients souffrant de dépression respiratoire, ou traités par des produitsdépresseurs du système nerveux central (voir rubrique 4.5), ou si la doserecommandée est largement dépassée (voir rubrique 4.9) : un risque dedépression respiratoire ne peut être exclu dans ces situations.

· La prise de carbamazépine et la consommation d'alcool sontdéconseillées encas de traitement par le tramadol (voir rubrique 4.5).

· Buprénorphine et autre agoniste/anta­goniste, naltrexone (voirrubrique 4.5).

· Des cas mortels de surdosage involontaire ayant été signalés en casd’association du tramadol à d’autres médicaments psychoactifs ou à dessubstances contenant de l'alcool, le tramadol doit être prescrit avecprécaution chez les alcooliques et les utilisateurs d'autres médicamentspsycho­actifs

· Risque associé à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifstels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés : L'administrati­onconcomitante de Tramadol Zydus 50 mg, de gélules, de sédatifs, debenzodiazépines ou de médicaments apparentés peut entraîner une sédation,une dépression respiratoire, le coma et la mort. En raison de ces risques, laprescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit être réservéeaux patients pour lesquels d'autres options de traitement ne sont pas possibles.Si une décision est prise de prescrire / … / en même temps que desmédicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée etla durée du traitement doit être aussi courte que possible. Les patientsdoivent être suivis de près pour les signes et symptômes de dépressionres­piratoire et de sédation. À cet égard, il est fortement recommandéd'in­former les patients et leurs soignants de connaître ces symptômes (voirrubrique 4.5).

Après un traitement à long terme (> 3 mois) par des antalgiques pristous les 2 jours ou plus fréquemment, des céphalées peuvent se développerou s’aggraver. Des céphalées provoquées par un abus d’antalgiques nedevront pas être traitées en augmentant la dose. Dans ce cas, l’utilisation­d’antalgiques devra être arrêtée en accord avec un médecin.

Métabolisme CYP2D6

Le tramadol est métabolisé par l'enzyme hépatique CYP2D6. Si un patient aune déficience ou est complètement dépourvu de cette enzyme un effetanalgésique adéquat peut ne pas être obtenu. Les estimations indiquent quejusqu'à 7% de la population caucasienne peut avoir cette déficience.Tou­tefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, il existe un risquede développement d’effets indésirables de la toxicité des opioïdes, mêmeà des doses couramment prescrites.

Les symptômes généraux de la toxicité des opioïdes sont confusion,som­nolence, respiration superficielle, petits pupilles, nausées, vomissements,con­stipation et manque d'appétit. Dans les cas graves, cela peut inclure dessymptômes de dépression circulatoire et respiratoire, qui peut être mortelleet très rarement fatale. Les estimations de la prévalence des métaboliseursultra-rapides dans différentes populations sont résumées ci-dessous :

Utilisation post-opératoire chez les enfants

Des rapports de la littérature publiée indiquent que le tramadol donné enpost-opératoire chez les enfants après amygdalectomie et/ou adénoïdectomiepour des apnées du sommeil obstructives, conduit à des événements rares maismenaçant la vie. Une extrême prudence devrait être exercée quand le tramadolest administré aux enfants pour soulager la douleur postopératoire et devraitêtre accompagné d'une surveillance étroite pour les symptômes de latoxicité des opioïdes, ainsi que la dépression respiratoire.

Enfants souffrant d'une fonction respiratoire altérée

Le tramadol n'est pas recommandé pour les enfants dont la fonctionrespi­ratoire peut être compromise, comme dans les troubles neuromusculai­res,les affections cardiaques ou respiratoires graves, les infections pulmonaires oudes voies respiratoires supérieures, traumatismes multiples ou interventionschi­rurgicales extensives. Ces facteurs peuvent aggraver les symptômes de latoxicité des opioïdes.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Ne pas associer le tramadol aux inhibiteurs de la MAO (voirrubrique 4.3).

Lors de l'utilisation de la péthidine durant les 14 jours qui suiventl'arrêt des IMAO, des interactions pouvant mettre en jeu le pronostic vital ontété observées : effet sur le système nerveux central et les fonctionsrespi­ratoire et cardio-vasculaire. Par extrapolation, ces interactions nepeuvent pas être exclues lors de l'utilisation des IMAO avec du tramadol.

L'administration concomitante du tramadol avec des produits dépresseurs dusystème nerveux central, y compris l'alcool, peut potentialiser les effets surle système nerveux central (voir rubrique 4.8).

Les études pharmacocinétiques, réalisées à ce jour, ont montré quel'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteuren­zymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquementper­tinentes. L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine(in­ducteur enzymatique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir ladurée d'action du tramadol.

Il n'est pas conseillé d'associer des agonistes-antagonistes mixtes (parexemple la buprénorphine, la nalbuphine, la pentazocine) au tramadol, étantdonné que les effets analgésiques d'un agoniste pur peuvent théoriquementêtre réduits dans de telles circonstances.

Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroître le potentielépilep­togène des inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS),des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN), desantidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autres produits (telque le bupropion, la mirtazapine, le tétrahydrocan­nabinol) abaissant le seuilépileptogène.

L’administration concomitante de tramadol et de médicamentssé­rotoninergiqu­es, tels que les inhibiteurs sélectifs de recapture de lasérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de lasérotonine-noradrénaline (IRSN), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique4.3), les antidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peut entraîner destoxicités sérotoninergiques. Le syndrome sérotoninergique se manifeste entreautres par des signes de confusion, d'agitation, de fièvre, de sueur, d'ataxie,d'hy­peréflexie, de myoclonies et de diarrhées. Un syndrome sérotoninergiqueest possible lorsqu’un des symptômes suivants est observé :

· Clonus spontané

· Clonus inductible ou oculaire avec agitation ou diaphorèse

· Tremblements et hyperréflexie

· Hypertonie, fièvre > 38°C et clonus inductible ou oculaire

L'arrêt des médicaments sérotoninergiques permet habituellement d'obtenirune amélioration rapide. Le traitement médicamenteux dépend de la nature etde la sévérité des symptômes.

Les médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicamentsap­parentés :

L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou des médicaments apparentés augmente le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'uneffet dépresseur additif sur le SNC. La dose et la durée de l'utilisation­concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

Prendre en compte l'association avec les dérivés de la coumarine(war­farine) en raison de l'augmentation de l'INR avec apparition d'ecchymoses etde saignements importants chez certains patients.

D'autres médicaments, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que lekétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme dutramadol (N-déméthylation) et probablement aussi le métabolisme dumétabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interactionn'a pas fait l'objet d'études (voir rubrique 4.8).

Dans un nombre limité d'études, l'utilisation en pré ou post-opératoirede l'antiémétique antagoniste des récepteurs 5HT3 (ondansétron) anécessité l'augmentation des doses de tramadol chez les patients traités pourdes douleurs post-opératoires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études animales, utilisant le tramadol, ont montré à des doses trèsélevées des effets sur le développement des organes, l'ossification et lamortalité néonatale. Des effets tératogènes n'ont pas été mis enévidence. Le tramadol traverse la barrière placentaire. On ne dispose pas depreuves suffisantes, concernant la sécurité d'emploi du tramadol pendant lagrossesse dans l'espèce humaine. Le tramadol ne doit donc pas être utiliséchez les femmes enceintes.

Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas lacontractilité utérine. Le tramadol peut provoquer chez les nouveau-nés desmodifications de la fréquence respiratoire, qui sont généralement sansconséquences cliniques préjudiciables. Une utilisation prolongée pendant lagrossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Environ 0,1% de la dose maternelle de tramadol est excrétée dans le laitmaternel. Dans la période post-partum immédiate, pour la dose journalièreorale de la mère jusqu'à 400 mg, cela correspond à une quantité moyenne detramadol ingéré par les nourrissons nourris au sein de 3% de la dose ajustéepar le poids maternel. Pour cette raison, le tramadol ne devrait pas êtreutilisé pendant la lactation ou alternativement, l'allaitement devrait êtreinterrompu pendant le traitement avec le tramadol. L'abandon de l'allaitementma­ternel n'est généralement pas nécessaire après une seule dose detramadol.

Les études après-commercialisation n’ont pas indiqués d’effet dutramadol sur la fertilité. Les études chez l’animal n’ont pas montréd’effet du tramadol sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Même pris en respectant les recommandations, TRAMADOL ZYDUS peut entraînerdes effets à type de somnolence, vertige, et peut, par conséquent, diminuerles réactions des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines.Cette considération s'applique en particulier en cas d'association avecl'alcool ou d'autres psychotropes.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des nauséeset des vertiges qui sont observés chez plus de 10 % des patients.

Les fréquences sont définies comme suit :

Très fréquent : ≥ 1/10 ;

Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10 ;

Peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100 ;

Rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000 ;

Très rare : < 1/10 000 ;

Fréquence indéterminée : ne peut pas être estimée à partir des donnéesdisponibles.

Troubles cardiaques

Peu fréquents : effets sur la régulation cardiovasculaire (palpitations,tachy­cardie Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier après uneadministration intraveineuse et chez les patients soumis à un stressphysique.

Rares : bradycardie.

Investigations

Rare : augmentation de la pression artérielle.

Troubles vasculaires

Peu fréquents : la régulation cardiovasculaire (hypotension posturale oueffondrement cardiovasculaire). Ces effets indésirables peuvent survenir enparticulier sur l'administration intraveineuse et chez les patients qui sontphysiquement stressés.

Métabolisme et troubles de la nutrition

Rare : changements dans l’appétit

Fréquence indéterminée : hypoglycémie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare : dépression respiratoire, dyspnée.

Une dépression respiratoire peut survenir, si les doses administréesdé­passent largement les doses recommandées et si d'autres médicamentsdé­presseurs centraux sont administrés de façon concomitante (voirrubrique 4.5).

L'aggravation d'un asthme a été également signalée, bien qu'une relationde causalité n'ait pas été établie.

Troubles du système nerveux

Très fréquents : vertiges.

Fréquents : céphalées, somnolence.

Rares : paresthésie, tremblements, convulsions, contractions musculairesin­volontaires, anomalie de la coordination, syncope, trouble del’élocution..

Des convulsions sont survenues principalement après administration de dosesélevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicamentsqui peuvent abaisser le seuil convulsivant (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Troubles psychiatriques :

Rares : hallucinations, confusion, troubles du sommeil, délire, anxiété etcauchemars.

On peut également observer après l'administration de tramadol différentseffets secondaires psychiques dont l'intensité et la nature varient d'unpatient à l'autre (en fonction de la réactivité individuelle et de la duréedu traitement). Cela inclut des troubles de l'humeur (habituellement uneexaltation, occasionnellement une dysphorie), des modifications de l'activité(ha­bituellement diminution de l'activité, occasionnellement un accroissement)et des modifications des capacités cognitive et sensorielle (par exemple, lacapacité décisionnelle, des troubles de la perception).

Une dépendance au médicament peut apparaître.

Des symptômes de syndrome de sevrage médicamenteux, analogues à ceuxnotés lors d'un sevrage aux opiacés, peuvent survenir tels que : agitation,anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômesgastro-intestinaux. D'autres symptômes de sevrage ont été très rarementrapportés lors de l’arrêt du tramadol, incluant : attaque de panique,anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes, autres troublesdu SNC (comme par exemple confusion, délire, dépersonnalisa­tion,déréalisa­tion, paranoïa).

Troubles visuels

Rares : myosis, mydriase, flou visuel.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents : nausées.

Fréquents : constipation, sécheresse de la bouche, vomissements.

Peu fréquents : haut-le-cœur, irritation gastro-intestinale (sensation depesanteur gastrique, flatulences), diarrhées.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquents : hyperhidrose.

Peu fréquents : réactions cutanées (par exemple, prurit, éruptioncutanée, urticaire).

Troubles musculo-squelettiques

Rares : faiblesse musculaire.

Troubles hépato-biliaires

Dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques a étérapportée lors de l'utilisation thérapeutique du tramadol.

Troubles urinaires et rénaux

Rares : troubles mictionnels (dysurie et rétention urinaire).

Troubles du système immunitaire

Rare : réactions allergiques (par exemple, dyspnée, bronchospasme,sif­flement, œdème de Quincke) et anaphylaxie.

Troubles généraux

Fréquents : fatigue.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

En principe, lors d’une intoxication par le tramadol, des symptômesanalogues à ceux provoqués par d’autres analgésiques à action centrale(opioïdes) sont attendus. Il s’agit en particulier d’un myosis, devomissements, d’un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscienceallant jusqu’au coma, de convulsions et d’une dépression respiratoireallant jusqu’à l’arrêt respiratoire.

Prendre les mesures d’urgences générales habituelles. Assurer la libertédes voies respiratoires (aspiration), maintenir la ventilation et la circulationen fonction des symptômes. L’antidote en cas de dépression respiratoire estla naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n’a exercé aucun effetsur les convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré parvoie intraveineuse.

En cas d’intoxication par des formes orales, l’éliminationgastro-intestinale au charbon actif ou par lavage gastrique est recommandéeuni­quement dans les 2 heures après la prise de tramadol. Passé ce délai, unedécontamination gastro-intestinale peut-être utile en cas d’intoxication pardes quantités exceptionnellement importantes de tramadol ou par des formes àlibération prolongée.

Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou parhémofiltration. C’est pourquoi le traitement d’une intoxication aiguë auTRAMADOL ZYDUS à l’aide d’une hémodialyse ou d’une hémofiltration seulen’est pas approprié à une désintoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

ANALGESIQUE OPIOIDE

Code ATC : N02AX02 (N : système nerveux central).

Le tramadol est un analgésique synthétique à action centrale. C'est unagoniste pur non-sélectif des récepteurs opioïdes mu, delta et kappa, dotéd'une plus grande affinité pour le récepteur mu. Les autres mécanismes quipeuvent contribuer à son effet analgésique sont l'inhibition du recaptageneuronal de la noradrénaline et une augmentation de la libération de lasérotonine. L'activité opioïde du tramadol provient de la faible affinité dela substance mère aux récepteurs opioïdes mu et d'une plus forte affinité dumétabolite actif, l’O-desméthyltramadol. Comparé à la morphine,l'activité du tramadol est équivalente à 1/10 à 1/6 de celui de la morphine; le tramadol n'a pas d'effet dépresseur respiratoire quand il est administréà doses analgésiques. La motricité gastro-intestinale n'est pas affectée.L'effet sur le système cardiovasculaire est minime. Chez l'homme, lacontribution du métabolite actif à l'effet analgésique du tramadol estinconnue. Le tramadol a un effet antitussif. Les études réalisées chezl'animal ont montré un potentiel de dépendance réduit par rapport à celui dela morphine, et un potentiel de tolérance très faible.

Les effets d’une administration orale ou parentérale de tramadol ont étéétudiés dans des essais cliniques ayant inclus plus de 2 000 enfants dunouveau-né à l’âge de 17 ans. Les indications étudiées au cours de cesessais comprenaient le traitement des douleurs post‑opératoi­res(principale­ment chirurgie abdominale), des douleurs post chirurgie dentaire, ousuite à des fractures, des brûlures ou des traumatismes ainsi que d'autressituations douloureuses pouvant nécessiter un traitement antalgique pendant aumoins 7 jours.

A des posologies allant jusqu'à 2 mg/kg en dose unique ou 8 mg/kg parjour en doses multiples (sans dépasser la dose maximale de 400 mg par jour),l'efficacité du tramadol a été supérieure à celle du placebo, etsupérieure ou égale à celle du paracétamol, de la nalbuphine, de lapéthidine ou de la morphine à faible dose. Ces essais ont confirmél'effi­cacité du tramadol. Le profil de tolérance du tramadol était similairechez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de plus de 1 an(voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Plus de 90 % du tramadol est absorbé après administration o­rale.

La biodisponibilité absolue moyenne est approximativement de 70 %,indépendamment de la prise concomitante d'aliments. La différence entre letramadol absorbé et le tramadol disponible non métabolisé est probablementdue au faible effet de premier passage. L'effet de premier passage aprèsadministration orale est au maximum de 30 %.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd.β = 203 ±40 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.

Après administration orale unique d’une dose de 100 mg de tramadol, sousforme de gélules ou de comprimés à de jeunes volontaires sains, lesconcentrations plasmatiques étaient détectables entre 15 et 45 minutesenviron avec une Cmax de 280 à 208 mcg/L et un Tmax de 1,6 à 2h.

Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta. Detrès faibles quantités du principe actif et de son dérivé O-desméthylésont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1 % et 0,02 % de ladose administrée).

La demi-vie d'élimination t1/2β est de l'ordre de 6 heures,indé­pendamment des modalités d'administration. Elle peut être prolongée d'unfacteur d'environ 1,4 chez les patients âgés de plus de 75 ans.

Chez l'homme, le tramadol est métabolisé principalement par une N- et uneO-déméthylation et une conjugaison des produits de l'O-déméthylation avecl'acide glucuronique. Seul l'O-desméthyltramadol est actif sur le planpharmacolo­gique. Il existe des différences quantitatives interindividu­ellesconsidéra­bles entre les autres métabolites. Onze métabolites ont étéretrouvés à ce jour dans les urines. Les expérimentations animales ontmontré que l'O-desméthyltramadol est plus puissant que la molécule-mère d'unfacteur de 2 à 4. Sa demi-vie t1/2β (6 volontaires sains) est de7,9 heures (extrêmes de 5,4 à 9,6 heures) et approximativement identique àcelle du tramadol.

L'inhibition de l'un des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 participant à labiotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatique dutramadol ou de l'un de ses métabolites actifs. Le tramadol et ses métabolitessont excrétés pratiquement complètement par voie rénale. L'excrétionurinaire cumulée est de 90 % de la radioactivité totale de la doseadministrée. En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, la demi-vie peutêtre légèrement prolongée. Chez des patients présentant une cirrhose dufoie, des demi-vies d'élimination de 13,3 ± 4,9 heures (tramadol) et de18,5 ± 9,4 heures (O-desméthyltramadol) ont été observées, avec dans uncas extrême des demi-vies d'élimination respectives de 22,3 heures et de36 heures. Chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine <5 ml/min), la demi-vie d'élimination étant respectivement de 11 ±3,2 heures et de 16,9 ± 3 heures, avec dans un cas extrême des chiffrescorres­pondants de 19,5 heures et de 43,2 heures.

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire à l'intérieurde l'intervalle posologique thérapeutique.

La relation entre les concentrations sériques et les effets analgésiquesest dose-dépendante, mais varie considérablement dans des cas particuliers.Une concentration sérique de 100 ng/ml à 300 ng/ml est habituellemen­tefficace.

Les profils pharmacocinétiques du tramadol et del’O‑desméthyl­tramadol après administration par voie orale d’une doseunique et de doses multiples à des patients âgés de 1 à 16 ans sontgénéralement similaires à ceux observés chez l’adulte après ajustement dela dose au poids corporel, mais avec une variabilité interindividuelle plusélevée chez les patients âgés de moins de 8 ans.

Les profils pharmacocinétiques du tramadol et del’O‑desméthyl­tramadol ont été étudiés chez les enfants âgés demoins de 1 an, mais n'ont pas été entièrement caractérisés. Les donnéespour ce groupe d'âge issues des études cliniques indiquent que le taux deformation de l’O‑desméthyl­tramadol via le cytochrome CYP2D6 augmente demanière continue chez le nouveau-né pour atteindre les niveaux d'activité duCYP2D6 de l’adulte à l’âge de 1 an environ. En outre, l’immaturité dessystèmes de glucuronidation et de la fonction rénale peuvent entraîner uneélimination lente et l'accumulation de l’O‑desméthyl­tramadol chez lesenfants de moins de 1 an.

5.3. Données de sécurité préclinique

Après administration orale et parentérale répétée de tramadol pendant6 à 26 semaines chez le rat et chez le chien et après administration oralependant 12 mois chez le chien, les études hématologiques, biochimiques ethistologiques n'ont montré aucun signe en faveur de modifications liées auprincipe actif. Des manifestations neurologiques centrales sont survenuesuniquement après des doses élevées, considérablement supérieures aux dosesthérapeutiques : agitation, salivation, convulsions et réduction de la prisede poids. Les rats et les chiens ont respectivement toléré des doses orales de20 mg/kg et 10 mg/kg, et les chiens des doses rectales de 20 mg/kg, sansprésenter de réactions anormales.

Chez le rat, des posologies de tramadol supérieures ou égales à50 mg/kg/jour ont provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et unaccroissement de la mortalité néonatale. On a observé dans la descendance desretards de croissance sous forme d'anomalies de l'ossification et des retards àl'ouverture vaginale et oculaire. La fertilité des animaux mâles n'a pas étéaltérée. Après des doses plus élevées (≥ 50 mg/kg/jour), les femellesont présenté une réduction du taux de gestation. Chez le lapin, on a mis enévidence des effets toxiques chez les mères à partir de doses de 125 mg/kget des anomalies squelettiques dans la descendance.

On a retrouvé dans certains tests in vitro des signes en faveur d'un effetmutagène. Les études in vivo n'ont pas montré de tels effets. Selonl'expérience acquise à ce jour, le tramadol peut être considéré comme nonmutagène.

Des études ont été effectuées chez le rat et la souris sur le potentielcarci­nogène du chlorhydrate de tramadol. L'étude chez le rat n'a montré aucunsigne en faveur d'un accroissement de la fréquence des tumeurs, lié auprincipe actif. Dans l'étude chez la souris, on a noté un accroissement de lafréquence des adénomes hépatocellulaires chez les animaux mâles(accroissement dose-dépendant non significatif à partir de 15 mg/kg) et unaccroissement des tumeurs pulmonaires chez les femelles pour tous les groupesposologiques (accroissement significatif, mais non dose-dépendant).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, stéarate demagnésium.

Enveloppe de la gélule : gélatine, oxyde de fer jaune (E172), dioxyde detitane (E171), indigotine (E132).

Encre d'impression noire : gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylèneglycol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver à une température ne dépassant pas + 30 ° C.

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.

A conserver dans l'emballage extérieur (plaquettes thermoformées), àl'abri de l'humidité

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 20, 28, 30, 50, 100, 112 gélules sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC)

7, 10, 20, 28, 30, 50, 100, 112 gélules en flacon „securitainer“(po­lypropylène) avec bouchon avec sécurité enfants (polyéthylène).

200 gélules en flacon (polyéthylène) avec bouchon avec sécurité enfants(polypro­pylène).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC Les Hautes Pâtures

Parc d’Activité des Peupliers

25, rue des Peupliers

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 357 126 9 1 : 7 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 357 127 5 2 : 10 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 357 128 1 3 : 20 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 357 129 8 1 : 28 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 357 130 6 3 : 30 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 357 131 2 4 : 50 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 563 492 7 2 : 100 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 563 493 3 3 : 112 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 357 132 9 2 : 7 gélules en flacon securitainer® enpolypropylène

· 34009357 133 5 3 : 10 gélules en flacon securitainer® enpolypropylène

· 34009 357 134 1 4 : 20 gélules en flacon securitainer® enpolypropylène

· 34009 357 135 8 2 : 28 gélules en flacon securitainer® enpolypropylène

· 34009 357 136 4 3 : 30 gélules en flacon securitainer® enpolypropylène

· 34009 357 137 0 4 : 50 gélules en flacon securitainer® enpolypropylène

· 34009 563 495 6 2 : 100 gélules en flacon securitainer® enpolypropylène

· 34009 563 496 2 3 : 112 gélules en flacon securitainer® enpolypropylène.

· 34009 576 208 0 6 : 200 gélules en flacon (polyéthylène) avecbouchon (polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription limitée à 12 semaines

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